Einleitung/ Zielstellung Zusätzlich zur Gammastrahlung emittiert 99mTc ca. 5 niederenergetische Auger-Elektronen mit Reichweiten von wenigen Nanometern im Gewebe. Diese haben für die nuklear-medizinische Diagnostik keine Bedeutung. Es wird jedoch über eine therapeutische Nutzung diskutiert, wofür eine Anreicherung der Auger-Elektronen-Emitter in einem strahlensensitiven Zellkompartiment erforderlich ist. Ziel der Arbeit war es, verschiedene [99mTc]Tc-Radiopharmaka hinsichtlich ihres Uptakeverhaltens, der subzellulärer Verteilung und des Retentionsverhaltens in vitro zu untersuchen, sowie die mutmaßlich durch den Auger-Effekt hervorgerufene Radiotoxizität der [99mTc]Tc-markierten Radiopharmaka zu vergleichen und die gewonnenen Ergebnisse in Hinblick auf potentielle extranukleäre strahlensensitive Targets zu interpretieren. Material und Methode Durchgeführt wurden die Versuche im ersten Abschnitt der Arbeit an Natrium-Iodid-Symporter (NIS)-positiven FRTL-5-Schilddrüsenzellen. Von [99mTc] Pertechnetat ([99mTc]TcO4-), [99mTc]TcO4- nach Vorinkubation von Perchlorat ([99mTc]TcO4-/ ClO4-), [99mTc]Tc-Hexakis-2-Methoxyisobutylisonitril ([99mTc]Tc-MIBI), [99mTc]Tc-Hexamethyl-Propylenaminoxim ([99mTc]Tc-HMPAO) und [99mTc]TcO4- nach Vorinkubation von Zinn-Pyrophosphat (Sn- PYP/ [99mTc]TcO4-) wurden die intrazelluläre Radio¬nuklid¬aufnahme und die subzelluläre Verteilung untersucht. Basierend auf den Ergebnissen dieser Versuche wurde die mittlere absorbierte Zellkerndosis kalkuliert. Zur Beurteilung der strahlenbiologischen Wirkung wurde das klonogene Zellüberleben mit der Anzahl residualer gH2AX-Foci (DNA-Schaden) verglichen und die Wirkung der [99mTc]Tc Tracer auf den Zellzyklus von FRTL-5-Zellen untersucht. Im zweiten Abschnitt der Arbeit wurde an EGFR-positiven A431-Zellen die radiotoxische Wirkung in Abhängigkeit von der intra¬zellulären Lokalisation von [99mTc]Alexa(488)-C225-Cyclooctin-Dpa-Tc(CO)3 ([99mTc]Tc-C225), [99mTc]Tc-HMPAO und [99mTc]TcO4- auf das klonogene Zellüberleben untersucht. Ergebnisse und Diskussion Aufgrund verschiedener Uptakemechanismen zeigte jedes der untersuchten [99mTc]Tc-Radiopharmaka Unterschiede im zeitlichen Verlauf der Uptakekinetik. Durch Blockierung des NIS durch ClO4- konnte eine intrazelluläre Aufnahme von [99mTc]TcO4- verhindert werden, wogegen durch Vorinkubation mit Sn-PYP die zelluläre Aufnahme von [99mTc]TcO4- um das 22-fache gesteigert wurde. [99mTc]Tc-MIBI und [99mTc]Tc-HMPAO wurden aufgrund ihrer lipophilen Eigenschaften unabhängig vom NIS passiv in die Zelle transportiert. Die Untersuchung der intrazellulären Verteilung ergab für [99mTc]Tc-HMPAO und Sn-PYP/ [99mTc]TcO4- eine vergleichbar hohe Anreicherung in der Membran/Organellen-Fraktion sowie in der Zellkernfraktion. Von [99mTc]TcO4- und [99mTc]Tc-MIBI wurde die Hauptaktivität in der Zytosol-Fraktion und nur geringe Anteile in der Membran/Organellen-Fraktion sowie in der Zellkernfraktion nachgewiesen. In guter Übereinstimmung zur subzellulären Verteilung zeigten Sn-PYP/ [99mTc]TcO4- und [99mTc]Tc-HMPAO eine fast vollständige, hingegen [99mTc]Tc-MIBI und [99mTc]TcO4- nur eine geringe Retention. Aufgrund der genannten Unterschiede wurde bei gleicher inkubierter Aktivitätskonzentration folgende Reihenfolge der resultierenden Zellkerndosis ermittelt: [99mTc]TcO4- < [99mTc]Tc-MIBI < [99mTc]Tc-HMPAO < Sn-PYP/ [99mTc]TcO4-. [99mTc]TcO4- und [99mTc]Tc-HMPAO zeigten eine ähnliche Wirkung auf das klonogene Zellüberleben und auf den Zellzyklus. Jedoch bewirken sie eine wesentlich stärkere Reduzierung des Überlebens und einen stärkeren G2-Arrest als [99mTc]Tc-MIBI und Sn-PYP/ [99mTc]TcO4-, wobei [99mTc]Tc-MIBI bei allen drei untersuchten biologischen Endpunkten die geringste Wirkung zeigte. Bei einer vergleichbaren Reduktion des Zellüberlebens von [99mTc]TcO4- und [99mTc]Tc-HMPAO induzierte [99mTc]Tc-HMPAO lediglich die Hälfte der gH2AX-Foci im Vergleich zu [99mTc]TcO4-. Die trotz geringerem DNA-Schaden vergleichbare radiotoxische Wirkung zeigte, dass das klonogene Zellüberleben nicht allein vom DNA-Schaden abhängt. Daraus folgt, dass es außer der Kern-DNA noch weitere strahlensensitive Kompartimente gibt, die durch [99mTc]Tc-HMPAO stärker geschädigt wurden als von den anderen untersuchten [99mTc]Tc Tracern. Ein mögliches extranukleäres strahlensensitives Target ist die Zellmembran, so dass im zweiten Teil der Arbeit zur Überprüfung der Radiosensitivität der Zellmembran die radiotoxische Wirkung von [99mTc]Tc-C225 an EGFR-positiven A431-Zellen untersucht wurde. [99mTc]Tc-C225 wurde über den EGFR und [99mTc]Tc-HMPAO aufgrund seiner Lipophilie durch Diffusion intrazellulär aufgenommen. [99mTc]TcO4- dagegen zeigte keine intrazelluläre Aufnahme in die NIS-negativen Zellen und wurde als Referenz für eine extrazelluläre Bestrahlung verwendet. [99mTc]Tc-C225 wies nach einstündiger Inkubation eine Membranbindung von lediglich 10 % auf, die im Laufe von 24 h auf 1,9 % absank. Dies zeigte, dass [99mTc]Tc-C225 rasch in den A431-Zellen internalisiert wurde und dass nur bei sehr kurzen Inkubationszeiten von einer spezifischen Zellmembranmarkierung gesprochen werden kann. [99mTc]Tc-HMPAO ging keine Bindung an die Zellmembran ein. Weiterhin wurde bei der Inkubation steigender Aktivitäts- und Antikörperkonzentrationen von [99mTc]Tc C225 eine Sättigung des EGFR beobachtet, woraus eine wesentlich geringere Zellkerndosis als bei Inkubation von [99mTc]Tc-HMPAO resultierte. Im Vergleich des klonogenen Zellüberlebens zeigten [99mTc]Tc-C225 und [99mTc]Tc-HMPAO bei gleicher Zellkerndosis keine Unterschiede in der radiobiologischen Wirkung. Somit konnte lediglich eine Verstärkung der radiotoxischen Effekte von [99mTc]Tc-C225 an A431-Zellen im Vergleich zur ausschließlich extrazellulären Verteilung von [99mTc]TcO4- gezeigt werden. Schlussfolgerung Die Untersuchung der radiotoxischen Wirkung von [99mTc]Tc-C225 ermöglichte bei den angewendeten Versuchsbedingungen keine Rückschlüsse auf die Strahlensensitivität der Zellmembran. Weiterführende Arbeiten zur Entwicklung eines 99mTc-markierbaren spezifischen Membranmarkers wären notwendig, um klären zu können, ob die Zellmembran ein ähnlich strahlensensitives Target wie die nukleäre DNA ist. Dosimetrische Betrachtungen an den als Modellsystemen dienenden FRTL-5- und A431-Zellen deuten darauf hin, dass aufgrund ungenügender Anreicherung eine therapeutische Wirkung der Auger-Elektronen im Tumorgewebe eher unrealistisch ist. Damit sollte aus gegenwärtiger Sicht die klinische Anwendung von 99mTc auf den diagnostischen Einsatz beschränkt bleiben. Jedoch könnte 99mTc als Auger-Elektronen-Emitter bei spezifischer Anreicherung in definierten Zellkompartimenten als Nano-Tool zur Erforschung der Strahlensensitivität einzelner Zellbestandteile eingesetzt werden. / Introduction In addition to gamma radiation, 99mTc emits approximately 5 low energy Auger and internal conversion electrons per decay, resulting in high ionization density proximal to the radionuclide’s decay position. Low-energy Auger electrons with path lengths of only nanometers cannot be utilized for diagnostic procedures; however, they have frequently been discussed for therapeutic applications. To achieve a radiobiological effect, an intracellular accumulation and distribution in relevant cell compartments of the Auger electron emitter is required. Aim The aim of the thesis was the comparison of different [99mTc]Tc-labeled compounds concerning their intracellular uptake, subcellular distribution and retention in vitro. Furthermore the radiotoxicity caused by the Auger effect has to be investigated. Material and Methods The intracellular radionuclide uptake, subcellular distribution (ProteoExtract®-Kit) and retention of [99mTc] pertechnetate ([99mTc]TcO4-), [99mTc]TcO4- after pre-incubation of perchlorate ([99mTc]TcO4-/ClO4-), [99mTc]TcO4- after pre-incubation of stannous pyrophosphate ([99mTc]TcO4-/Sn-PYP), [99mTc]Tc-hexamethyl-propylene-aminoxime ([99mTc]Tc-HMPAO) and [99mTc]Tc-hexakis-2-methoxyisobutylisonitrile ([99mTc]Tc-MIBI) were quantified in sodium-iodide symporter (NIS)-positive rat thyroid FRTL-5 cells. Basing on these results the mean absorbed nucleus dose was calculated. Radiotoxicity was investigated using phosphorylated histone H2AX (gH2AX foci), clonogenic cell survival and cell cycle analyzes. Additionally the radiotoxicity of [99mTc]Alexa(488)-C225-Cyclooctin-Dpa-Tc(CO)3 ([99mTc]Tc-C225) was compared with the one of [99mTc]TcO4- and [99mTc]Tc -HMPAO depending on the subcellular distribution in EGFR-positive A431 cells. Results and Discussion For the analyzed [99mTc]Tc-labeled compounds we detected differences in the time courses of the uptake kinetics caused by different uptake mechanisms into the FRTL-5 cells. The radionuclide uptake of [99mTc]TcO4- was blocked in the presence of perchlorate and increased by a factor of approximately 22 after pre-incubation of Sn-PYP. The lipophilic complexes [99mTc]Tc-MIBI and [99mTc]Tc-HMPAO crossed the cell membrane through passive transport via diffusion. The compartmental analysis indicated that [99mTc]Tc-HMPAO and [99mTc]TcO4-/Sn-PYP revealed a comparable high uptake in the nucleus and in the membrane/organelle fraction. [99mTc]TcO4- and [99mTc]Tc-MIBI were preferentially distributed in the cytosol, with lower amounts of the accumulated activity in both the membranes/organelles and the nucleus compared with the other compounds. In good agreement with the subcellular distribution [99mTc]Tc-HMPAO, [99mTc]TcO4-/Sn-PYP showed a nearly complete retention and [99mTc]TcO4-, [99mTc]Tc-MIBI a low retention. Due to the differences mentioned above the following sequence of the calculated mean nucleus dose for identical activity concentrations was determined: [99mTc]TcO4- < [99mTc]Tc-MIBI < [99mTc]Tc-HMPAO < Sn PYP/ [99mTc]TcO4-. [99mTc]TcO4- and [99mTc]Tc-HMPAO caused a similar reduction of the cell survival and a dose dependent G2-arrest. [99mTc]Tc-MIBI and Sn-PYP/ [99mTc]TcO4- are both less radiotoxic in terms of the estimated nucleus dose compared with [99mTc]TcO4- and [99mTc]Tc-HMPAO. Despite the similar effect on the cell survival [99mTc]Tc-HMPAO induced only half of the residual gH2AX foci than [99mTc]TcO4-. These findings reveal that clonogenic cellular survival is not solely determined by the DNA-DSB response, which may suggest the involvement of extra-nuclear radiosensitive targets in cell inactivation. A possible extra-nuclear radiosensitive target is the cell membrane. That’s why the aim of the second part of the thesis is the investigation of the radiosensitivity of the cell membrane. Therefore the radiotoxic influence of [99mTc]Tc-C225 was analyzed at EGFR-positive A431 cells. [99mTc]Tc-C225 was taken up over the EGFR and the lipophilic [99mTc]Tc-HMPAO was transported via diffusion over the cell membrane. In contrast, [99mTc]TcO4- did not show any intracellular uptake into the NIS-negative cells and therefore was used as extracellular reference. An incubation of [99mTc]Tc-C225 for one hour resulted to a membrane binding of only 10 %, which was reduced to 1.9 % after 24 hours. This demonstrated a fast internalization into A431-cell. Therefore only in the case of a very short incubation time [99mTc]Tc-C225 leads to a specific targeting of the cell membrane. [99mTc]Tc-HMPAO did not bind to the cell membrane. Furthermore the incubation of increasing concentrations of activity and antibody resulted in a saturation of the EGFR, leading to a significant lower nucleus dose in comparison to the incubation of [99mTc]Tc-HMPAO. Concerning the clonogenic cell survival no differences in the radiotoxicity of [99mTc]Tc-C225 and [99mTc]Tc-HMPAO were observed for equal nucleus dose. Thus only an amplification of the radiotoxic effects of [99mTc]Tc-C225 in comparison to the extracellular distribution in A431 cells of 99mTc-pertechnetate was observed. Conclusion The investigation of the radiotoxic effect of [99mTc]Tc-C225 did not allow any conclusions about the radiosensitivity of the cell membrane under the given experimental conditions. For clarifying if the radiosensitivity of the cell membrane is comparable to the one of the nucleus DNA further experiments for the development of a [99mTc]Tc-labeled specific target for the cell membrane are necessary. On the basis of the dosimetric considerations of the FRTL-5 cells and A431 cells used as model systems it can be concluded that because of an insufficient accumulation a therapeutic radiotoxic effect of the Auger electrons is not realistic. Therefore the clinical use of 99mTc should be limited to the diagnostics. Nevertheless specific accumulated Auger electrons of 99mTc could be applied in the field of investigation as nano-tools for the subcellular analysis of radiotoxicity.

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Purpose: To enhance prognostic information of protein biomarkers for clear cell renal cell carcinomas (ccRCCs), we analyzed them within prognostic groups of ccRCC harboring different tumor characteristics of this clinically and molecularly heterogeneous tumor entity. Methods: Tissue microarrays from 145 patients with primary ccRCC were immunohistochemically analyzed for VHL (von Hippel-Lindau tumor suppressor), Ki67 (marker of proliferation 1), p53 (tumor protein p53), p21 (cyclin-dependent kinase inhibitor 1A), survivin (baculoviral IAP repeat containing 5), and UEA-1 (ulex europaeus agglutinin I) to assess microvessel-density. Results: When analyzing all patients, nuclear staining of Ki67 (hazard ratio [HR] 1.08, 95% confidence interval [CI] 1.04–1.12) and nuclear survivin (nS; HR 1.04, 95% CI 1.01–1.08) were significantly associated with disease-specific survival (DSS). In the cohort of patients with advanced localized or metastasized ccRCC, high staining of Ki67, p53 and nS predicted shorter DSS (Ki67: HR 1.07, 95% CI 1.02–1.11; p53: HR 1.05, 95% CI 1.01–1.09; nS: HR 1.08, 95% CI 1.02–1.14). In organ-confined ccRCC, patients with high p21-staining had a longer DSS (HR 0.96, 95% CI 0.92–0.99). In a multivariate model with stepwise backward elimination, tumor size and p21-staining showed a significant association with DSS in patients with 'organ-confined' ccRCCs. The p21-staining increased the concordance index of tumor size from 0.75 to 0.78. In patients with 'organ-confined' ccRCC, no disease-related deaths occurred in the group with p21-expression below the threshold of 32.5% p21-positive cells (log rank test: P=0.002). Conclusion: The prognostic information of the studied protein biomarkers depended on anatomic tumor stages, which displayed different acquired biological tumor characteristics. Analysis of prognostic factors within different clinical ccRCC groups could help to enhance their prognostic power. The p21-staining was an independent prognostic factor and increased prognostic accuracy in a predictive model in 'organ-confined' ccRCC.

Background: Even though specific agents for the treatment of patients with pulmonary hypertension (PH) are available, in PH patients, physical capacity and quality of life (QoL) are often restricted and survival is reduced. Objectives: This study prospectively investigated the long-term effects of respiratory and exercise training in patients with severe chronic PH regarding safety, time to clinical worsening and survival. Methods: Fifty-eight consecutive patients with severe PH on stable disease-targeted medication received exercise and respiratory training in hospital for 3 weeks and continued at home. They were prospectively followed for 24 ± 12 months. Primary endpoints were time to clinical worsening and survival. Adverse events and changes in the 6-min walking test, QoL, WHO functional class and gas exchange were secondary endpoints and were evaluated at baseline and at weeks 3 and 15. Results: All patients tolerated the exercise training well without severe adverse events. In week 15, 6-min walking test results were significantly improved compared to baseline (by 84 ± 49 m, p < 0.001), as well as QoL scores, WHO functional class (from 2.9 ± 0.5 to 2.6 ± 0.6, p < 0.01), peak oxygen consumption (from 12.5 ± 3.0 to 14.6 ± 3.9 ml/min/kg, p < 0.001), heart rate at rest (from 75 ± 12 to 61 ± 18 beats/min, p < 0.001) and maximal workload (from 65 ± 21 to 80 ± 25 W, p < 0.001). Survival at 1 and 2 years was 100 and 95%, respectively. Fifteen events occurred during the follow-up. Conclusion: This study indicates that exercise and respiratory training as add-on to medical treatment may improve exercise capacity and QoL, and that they have a good long-term safety in the described setting. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Einleitung: Die Diagnosestellung und Differenzierung der klinischen Symptome einer Vergiftung von anderen Erkrankungsbildern ist oft herausfordernd. Die Häufigkeit des tatsächlichen Auftretens von Vergiftungen ist schwierig zu bestimmen, da sie nur selten sicher nachgewiesen werden; hierzu wäre eine verlässliche toxikologische Untersuchung unabdingbar. Daher werden eine gründliche Anamneseerhebung sowie das Zusammenführen der Befunde aus der klinischen Untersuchung und dem Auffinden von Fremdmaterial durch Dekontaminationsmaßnahmen sowie ein kritisches Überdenken des möglichen Zusammenhanges mit durch andere Erkrankungen hervorgerufenen Symptomen von dem Kliniker gefordert. Die Anwendung einer intravenösen Lipidemulsion (ILE) als alternative Eliminationstherapie ist ebenso diskutabel, jedoch möglichst ausschließlich nach vorangegangener erfolgreicher Dekontamination durchzuführen. Die symptomatische Therapie steht je nach klinischem Befund weiterhin im Vordergrund der Vergiftungstherapie bei Hunden und Katzen. Ziele der Untersuchungen: Das Ziel dieser Arbeit war die Darstellung der häufigsten Vergiftungsursachen und -symptome sowie ein Ausblick auf die klinische Entwicklung unter symptomatischer Therapie und optionaler Anwendung einer ILE. Die in dieser Studie untersuchte Hypothese bestand darin, dass eine speziesspezifische Häufung zugrundeliegender Giftstoffe, wie Speisereste und Kumarinderivate bei Hunden bzw. Lilien und Permethrine bei Katzen, besteht. Es wurde dabei von einer vorwiegend neurologischen Vergiftungssymptomatik ausgegangen. Weiterhin wurde die Hypothese aufgestellt, dass die ILE in den aktuell empfohlenen (vorbehaltlichen) Dosierungen eine nebenwirkungsarme optionale Eliminationstherapie für eine Vielfalt toxischer Substanzen darstellt. Material and Methoden: Die ersten beiden Teile der Studie waren retrospektive Auswertungen von Fallserien bei 634 Hunden bzw. 166 Katzen über einen Zeitraum von fünf Jahren hinsichtlich der Kausalitätsbewertung der Vergiftungswahrscheinlichkeit, des Auftretens verantwortlicher Giftstoffe und Giftstoffgruppen, des zeitlichen Auftretens der Giftstoffaufnahme, der Laborwertveränderungen, der Symptomatik und des klinischen Verlaufes, der therapeutischen Maßnahmen, einschließlich der ILE-Gabe, aufgetretener giftstoff- bzw. behandlungsassoziierter Komplikationen und der Überlebens- bzw. Mortalitätsraten. Der dritte Teil der Studie befasste sich eingehender mit 313 Hunden und 100 Katzen, bei denen eine ILE angewandt wurde. Dabei wurden die verantwortlichen Giftstoffe, die Dosierungen und Dosisintervalle für die ILE sowie der klinische Verlauf bzw. der Therapieerfolg und das Auftreten von Nebenwirkungen untersucht. Ergebnisse: Neben zumeist nicht zu eruierenden toxischen Substanzen treten Vergiftungserscheinungen bei Hunden vor allem nach der Aufnahme von Speiseresten, Rodentiziden, aber auch tremorgenen Mykotoxinen, Cannabinoiden und Nikotin sowie Chemikalien, Metaldehyd und Antiparasitika auf. Bei Katzen dominieren Vergiftungen mit Rodentiziden, Pflanzen, Antiparasitika, insbesondere Permethrin-haltiger Spot-On-Präparate, und Chemikalien. Ein überwiegendes Auftreten neurologischer Symptome ist bei beiden Tierarten (Hunde: 56 %, Katzen: 69 %) zu konstatieren. Weiterhin traten vorrangig Beeinträchtigungen des Allgemeinbefindens sowie kardiovaskuläre Komplikationen oder eine Dehydratation, gefolgt von Problemen der Thermoregulation, gastrointestinalen oder respiratorischen Beschwerden und spontanen Hämorrhagien auf. Klinisch unauffällig wurden im präklinischen Stadium eher Hunde (19 %) als Katzen (5 %) vorgestellt oder bei Ersteren selten allergische Reaktionen festgestellt. Die Überlebensrate war bei Hunden (97 %) insgesamt höher als bei Katzen (89 %). Nebenwirkungen der ILE-Gabe traten selten (<6 %) auf und äußerten sich hauptsächlich mit neurologischen Ausfällen hinsichtlich einer Bewusstseinstrübung oder auch Ataxie, gastrointestinalen, thermoregulatorischen, kardiovaskulären oder respiratorischen Beschwerden oder Auswirkungen auf den Allgemeinzustand, seltener als allergische Reaktion oder Zeichen einer lokalen Kontamination. Schlussfolgerungen: Die Datenlage einer für die Veterinärmedizin großen Patientenzahl unterstreicht den hohen Stellenwert von Vergiftungen in der Kleintiermedizin mit einer Variabilität der auslösenden Noxen, notwendigen therapeutischen Maßnahmen und klinischen Präsentationen mit milden bis schwerwiegenden Verläufen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei frühzeitigem Behandlungsbeginn eine generelle hohe Überlebenschance mit und auch ohne ILE-Anwendung besteht. Die ILE stellt eine insgesamt nebenwirkungsarme Therapieoption im Rahmen der Eliminationstherapie von Vergiftungen dar. Unter Berücksichtigung potenziell schwerwiegender, dennoch transienter Nebenwirkungen, ist der Einsatz nur unter strenger Indikationsstellung solchen Vergiftungen vorbehalten, deren auslösende Substanz einen log P >1,0 aufweist oder bei denen der Patient schwerwiegende lebensbedrohliche Symptome bei strikter Indikation zeigt. Es bedarf prospektiver randomisierter Wirksamkeitsstudien, um Dosierungsvorschläge und -intervalle einheitlich zu spezifizieren und klare Behandlungsempfehlungen für die ILE unter bestimmen Umständen für Hunde und Katzen auszusprechen.:1 Einleitung 2 Literaturübersicht 2.1. Begriffsdefinitionen 2.2. Giftstoffe und deren Häufung, Toxizität und toxisches Prinzip 2.2.1. Nahrungsmittel 2.2.2. Medikamente 2.2.3. Partydrogen 2.2.4. Schwermetalle 2.2.5. Insektizide 2.2.6. Rodentizide 2.2.7. Molluskizide 2.2.8. Organische Substanzen und pflanzliche Toxine 2.2.9. Tierische Toxine 2.2.10. Umwelttoxine 2.2.11. Chemisch-technische Substanzen 2.3. Diagnostische Aufarbeitung von Vergiftungen 2.3.1. Anamnese 2.3.2. Klinische Untersuchung 2.3.3. Laboruntersuchungen 2.3.4. Toxikologische Untersuchung 2.3.5. Bildgebende Diagnostik 2.4. Behandlungsmöglichkeiten von Vergiftungen 2.4.1. Symptomatische Therapie 2.4.2. Dekontaminationsmöglichkeiten und deren Indikationen 2.4.2.1. Emesisinduktion 2.4.2.2. Gastrale und enterale Lavage 2.4.2.3. Haut- und Schleimhautdekontamination 2.4.2.4. Adsorbens- und Laxanzgabe 2.4.3. Eliminationsmöglichkeiten und deren Indikationen 2.4.3.1. Diurese 2.4.3.2. Intravenöse Lipidtherapie 2.4.3.3. Extrakorporale Elimination toxischer Substanzen 2.4.3.4. Antidottherapie 2.5. Die Intravenöse Lipidtherapie als Therapieoption von Vergiftungen 2.5.1. Historische Übersicht der Lipidtherapie 2.5.2. Wirkmechanismen von intravenöser Lipidtherapie 2.5.3. Lipidformulierungen 2.5.4. Dosierung der Lipidtherapie 2.5.5. Beschriebene Komplikationen von Lipidtherapien 2.5.5.1. Fettüberladungssyndrom/Hyperlipidämie 2.5.5.2. Allergische Reaktion/Anaphylaxie 2.5.5.3. Hämatologische und blutchemische Abweichungen 2.5.5.4. Metabolische Komplikationen 2.5.5.5. Kardiovaskuläre Komplikationen 2.5.5.6. Respiratorische Komplikationen 2.6. Ziele und Hypothesen 3 Eigene Publikationen 4 Diskussion 4.1. Zielsetzung der Studie 4.2. Diskussion der Ergebnisse 4.3. Limitationen der Studie 4.4. Schlussfolgerungen 5 Zusammenfassung 6 Summary 7 Literaturverzeichnis 8 Appendix 9 Danksagung / Background: Diagnosing and differentiating the clinical signs of poisoning from other diseases is often challenging. The frequency of the actual occurrence of poisoning is difficult to determine, as it is rarely reliably detected; this would require an accurate toxicological examination. Therefore, the clinician is obligated to focus on taking a thorough patient history and integrate it with the findings from the physical examination, possibly also the detection of foreign material obtained via decontamination measures, and carefully consider the potential relationship to clinical signs caused by other diseases. The use of intravenous lipid emulsion (ILE) might present an alternative elimination therapy but should only be carried out after successful prior decontamination. Depending on the clinical findings, symptomatic treatment remains the main pillar of treating poisonings in dogs and cats. Objectives: This study aimed to describe the most common causes and clinical signs of poisonings in dogs and cats, and to provide an overview of the clinical course with symptomatic therapy and optional use of ILE. The hypothesis investigated in this study was that there is a species-specific overrepresentation of certain underlying toxicants, such as food residues and coumarin derivatives in dogs or lilies and permethrins in cats. A predominance of neurological signs of poisoning was assumed for both dogs and cats. Furthermore, it was hypothesized that ILE, administered at currently – but conditionally – recommended doses, represents an option for additional elimination therapy for a variety of toxic substances and carries a low risk of adverse effects. Material and methods: The first two parts of the study included the retrospective evaluations of a case series including 634 dogs and 166 cats over five years presenting to a large tertiary veterinary care facility. These cases were reviewed with regard to the probability of poisoning (assessment of causality), the frequency of the corresponding toxicants and toxicant groups, the temporal relationship with the toxicant ingestion, clinicopathological abnormalities, clinical signs and the clinical course of the condition, therapeutic measures, including ILE administration, complications associated with the toxicants and/or treatment, and outcomes (survival and mortality rates). The third part of the study included those patients who had undergone ILE (313 dogs and 100 cats). The responsible toxicants, doses and dose intervals of ILE treatment, clinical course, treatment success, and the occurrence of adverse treatment effects were investigated. Results: Beyond the most frequent scenario that the exact toxic substances remain to be determined, clinical signs of poisoning in dogs are predominantly seen after the ingestion of food residues, rodenticides, but also tremorgenic mycotoxins, cannabinoids and nicotine as well as chemicals, metaldehyde, and antiparasitics. In cats, poisoning with rodenticides, plants, antiparasitics, especially permethrin-containing spot-on formulations, and chemicals predominate. Neurological signs were most frequently detected in both species (dogs: 56%, cats: 69%). Furthermore, a reduced demeanor, cardiovascular complications or dehydration, followed by thermoregulatory, gastrointestinal or respiratory issues and spontaneous hemorrhage were the main clinical signs. As for the clinical stage, rather dogs (19 %) were presented in a clinically unremarkable (preclinical) condition than cats (5 %) and allergic reactions were rarely observed in the former. The survival rate was generally higher in dogs (97%) than in cats (89%). Adverse effects of ILE administration were infrequently noted (<6%) and mainly comprised of neurological (reduced consciousness or ataxia), gastrointestinal, thermoregulatory, cardiovascular, or respiratory signs or affecting the overall patient condition, less frequently signs of an allergic reaction or localized contamination. Conclusions: This data, derived from a large number of small animal patients, underscores the clinical significance of acute poisoning cases in small animal veterinary practice, not limited to specialty care medicine. This study documents the variability of possible causative noxious agents, necessary therapeutic measures, and clinical presentations with mild to severe courses and corresponding outcomes. The results prove that the chance of survival with and without ILE is generally high if treatment is initiated early in the course of the condition. ILE is a therapeutic option with few adverse effects and might be considered in the context of elimination efforts for dogs and cats with poisoning. Considering its potential for serious, albeit transient adverse effects, ILE administration should be reserved for poisonings with toxicants that have a log p > 1.0 or where the patient is determined to be in a serious, life-threatening condition with a strict indication for ILE administration. Prospective, randomized efficacy studies are needed to reevaluate the current (preliminary) dosage recommendations for ILE and be able to offer specific recommendations for (or against) ILE treatment under certain circumstances.:1 Einleitung 2 Literaturübersicht 2.1. Begriffsdefinitionen 2.2. Giftstoffe und deren Häufung, Toxizität und toxisches Prinzip 2.2.1. Nahrungsmittel 2.2.2. Medikamente 2.2.3. Partydrogen 2.2.4. Schwermetalle 2.2.5. Insektizide 2.2.6. Rodentizide 2.2.7. Molluskizide 2.2.8. Organische Substanzen und pflanzliche Toxine 2.2.9. Tierische Toxine 2.2.10. Umwelttoxine 2.2.11. Chemisch-technische Substanzen 2.3. Diagnostische Aufarbeitung von Vergiftungen 2.3.1. Anamnese 2.3.2. Klinische Untersuchung 2.3.3. Laboruntersuchungen 2.3.4. Toxikologische Untersuchung 2.3.5. Bildgebende Diagnostik 2.4. Behandlungsmöglichkeiten von Vergiftungen 2.4.1. Symptomatische Therapie 2.4.2. Dekontaminationsmöglichkeiten und deren Indikationen 2.4.2.1. Emesisinduktion 2.4.2.2. Gastrale und enterale Lavage 2.4.2.3. Haut- und Schleimhautdekontamination 2.4.2.4. Adsorbens- und Laxanzgabe 2.4.3. Eliminationsmöglichkeiten und deren Indikationen 2.4.3.1. Diurese 2.4.3.2. Intravenöse Lipidtherapie 2.4.3.3. Extrakorporale Elimination toxischer Substanzen 2.4.3.4. Antidottherapie 2.5. Die Intravenöse Lipidtherapie als Therapieoption von Vergiftungen 2.5.1. Historische Übersicht der Lipidtherapie 2.5.2. Wirkmechanismen von intravenöser Lipidtherapie 2.5.3. Lipidformulierungen 2.5.4. Dosierung der Lipidtherapie 2.5.5. Beschriebene Komplikationen von Lipidtherapien 2.5.5.1. Fettüberladungssyndrom/Hyperlipidämie 2.5.5.2. Allergische Reaktion/Anaphylaxie 2.5.5.3. Hämatologische und blutchemische Abweichungen 2.5.5.4. Metabolische Komplikationen 2.5.5.5. Kardiovaskuläre Komplikationen 2.5.5.6. Respiratorische Komplikationen 2.6. Ziele und Hypothesen 3 Eigene Publikationen 4 Diskussion 4.1. Zielsetzung der Studie 4.2. Diskussion der Ergebnisse 4.3. Limitationen der Studie 4.4. Schlussfolgerungen 5 Zusammenfassung 6 Summary 7 Literaturverzeichnis 8 Appendix 9 Danksagung

Background Treatment of cancer patients in certified cancer centers, that meet specific quality standards in term of structures and procedures of medical care, is a national treatment goal in Germany. However, convincing evidence that treatment in certified cancer centers is associated with better outcomes in patients with pancreatic cancer is still missing. Methods We used patient-specific information (demographic characteristics, diagnoses, treatments) from German statutory health insurance data covering the period 2009–2017 and hospital characteristics from the German Standardized Quality Reports. We investigated differences in survival between patients treated in hospitals with and without pancreatic cancer center certification by the German Cancer Society (GCS) using the Kaplan–Meier estimator and Cox regression with shared frailty. Results The final sample included 45,318 patients with pancreatic cancer treated in 1,051 hospitals (96 GCS-certified, 955 not GCS-certified). 5,426 (12.0%) of the patients were treated in GCS-certified pancreatic cancer centers. Patients treated in certified and non-certified hospitals had similar distributions of age, sex, and comorbidities. Median survival was 8.0 months in GCS-certified pancreatic cancer centers and 4.4 months in non-certified hospitals. Cox regression adjusting for multiple patient and hospital characteristics yielded a significantly lower hazard of long-term, all-cause mortality in patients treated in GCS-certified pancreatic centers (Hazard ratio = 0.89; 95%-CI = 0.85–0.93). This result remained robust in multiple sensitivity analyses, including stratified estimations for subgroups of patients and hospitals. Conclusion This robust observational evidence suggests that patients with pancreatic cancer benefit from treatment in a certified cancer center in terms of survival. Therefore, the certification of hospitals appears to be a powerful strategy to improve patient outcomes in pancreatic cancer care.

Ziel: Den Einfluss der Radikalität der Resektion eines Glioblastoma multiforme in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie auf das Survival heraus zu arbeiten. Methoden: Zwischen 1997 und 2000 wurden 55 Patienten, die an einem primären Glioblastoma multiforme erkrankten, einer Tumorresektion unterzogen. Von den 55 Patienten waren 36 männlich und 19 weiblich. Im Mittel erkrankten die Patienten mit 56 Jahren. Tumorresektion und Radiatio wurden bei allen Patienten durchgeführt. 20 Patienten wurden darüber hinaus noch mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt. Ergebnisse: Die Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, zeigten ein signifikant längeres Überleben (85 versus 44 weeks). Und die Patienten mit einem postoperativen Resttumor profitierten am meisten von der adjuvanten Chemotherapie (75 versus 39 weeks). Zusammenfassung: Patienten, die mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt wurden zeigten ein signifikant längeres Überleben als die Patienten ohne diese Therapie. / Objective: To evaluate the influence of resection of a glioblastoma multiforme in combination with adjuvant chemotherapy regarding survival. Methods: From 1997 to 2000, 55 patients with primary glioblastoma multiforme underwent a tumor resection. Of the 55 patients 36 were male, 19 female, with an average age of 56 years. Tumor resection and radiatio were performed in all patients. 20 patients were treated additionally with chemotherapy. Results: Patients treated with chemotherapy displayed a significant longer survival (85 versus 44 weeks). And the patients with a residual postoperative tumor mass did benefit from adjuvant chemotherapy (75 versus 39 weeks). Conclusion: Patients treated with adjuvant chemotherapy had a significant longer survival then those without this therapy.

Der Einfluß von Ovulationshemmern auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms Die Frage eines potentiellen Einflusses von Ovulationshemmern (OH) auf die Tumorbiologie und die Prognose des Mammakarzinoms stellt noch immer ein ungeklärtes Problem dar. Zur Untersuchung dieser Frage wurde eine Fall-Kontroll-Studie aufgelegt, die den Effekt der OH-Einnahme vor der Diagnose des Mammakarzinoms auf dessen Prognosefaktoren und den Verlauf der Erkrankung untersucht. Das mediane Follow-up belief sich auf 10 Jahre. Bei 471 Patientinnen wurde der Einfluß von OH auf konventionelle (Tumortyp, Grading, Tumorgröße, LK-Status, ER, PR) und molekularbiologische (PCNA, EGF-R, c-erbB-2, p53) Prognosefaktoren dargestellt. In Abhängigkeit von der Zeit seit der letzten Einnahme von OH konnten 2 Tumorentitäten charakterisiert werden. Bei OH-Einnahme bis zum Zeitpunkt der Diagnose fanden sich signifikant häufiger LK-positive (OR 2.14), schlecht differenzierte (OR 2.01) und stark proliferierende Tumoren (OR 2.13). Patientinnen mit langer Latenzperiode seit letzter OH-Einnahme zeigten signifikant häufiger ER-positive (OR 21.6-3.69) allerdings auch EGF-R-positive Tumoren (OR 1.73-2.0) mit moderater Proliferationsaktivität (OR 1.64-1.93). In multivaraiaten Überlebensanalysen hatten Patientinnen mit Langzeiteinnahme (mehr als 5 Jahre) und solche mit OH-Einnahme lange vor der Diagnose der Erkrankung (mehr als 96 Monate) ein signifikant besseres Überleben (HR 0.55, 95%CI 0.34-0.90; HR 0.49, 95%CI 0.26-0.92 respektive)als Patientinnen ohne OH-Einnahme. Dagegen hatte Patientinnen bei OH-Einnahme bis zur Diagnose oder Einnahme in den letzten beiden Jahren vor Diagnose ein signifikant schlechteres Überleben als solche ohne OH-Einnahme (HR 2.29, 95%CI 1.02-5.17; HR 3.80, 95%CI 1.45-9.97 respektive). Offenbar ist die OH-Einnahme während eines biologisch sensiblen Zeitraumes der Entwicklung des Mammakarzinomes von größerer Bedeutung als die Dauer der OH-Einnahme. Eine biologische Hypothese wird dargestellt. / Oral contraceptive use and breast cancer: Effect on tumorbiolgy and prognosis The question of whether oral contraceptive(OC) use before diagnosis has an effect on tumorbiology and prognosis of breast cancer remains a subject of discussion. Thus, a case-control study was conducted to investigate the effect of OC use on prognostic factors and the outcome of breast cancer patients. The median follow-up amounted to 10 years. In 471 breast cancer patients histomorphological (tumortype, grading, tumorsize, nodal status, ER, PR) and molecularbiological prognostic factors (PCNA, EGF-R, c-erbB-2, p53) and their association to OC use were studied. 297 (63%) patients were OC users, 113 were short-term users (less than 5 years) and 184 were long-term users. Dependend on the time since last OC use, two different biological tumor entities were characterised. In current users a significant increase in node-positive (OR 2.14) and poorly differentiated tumors (OR 2.01) and of tumors with a high proliferative fraction (OR 2.13) was observed. Past users with a long latency period had significantly more ER-positive (OR 2.16-3.69) but also EGF-R positive tumors (OR 1.73-2.0) with a moderate increase in proliferative activity (OR 1.64-1.93) compared to never users. In multivariate survival analyses long-term OC use (HR 0.55, 95%CI 0.34-0.90) and first OC use more than 96 months before diagnosis (HR 0.49, 95%CI 0.26-0.92) were associated with a significant improvement in survival, whereas current OC use ( HR 2.29, 95%CI 1.02-5.17) or last OC use during the last 2 years before diagnosis (HR 3.80, 95%CI 1.45-9.97) were related to a significant decrease in survival rates. OC use during a biologically sensitive time period seems to be more important than duration of use. A biological hypothesis is beeing suggested.

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Aufgrund ihres sehr hohen Metastasierungsrisikos weisen Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (kzNZK) eine sehr hohe Sterblichkeit auf. Mit den zurzeit zur Verfügung stehenden klinischen Parametern kann der Krankheitsverlauf der Patienten nach der operativen Entfernung des Primärtumors nur unzureichend vorhergesagt werden. Um das Nachsorge- und Therapieregime der Patienten zu optimieren, muss die Vorhersagegenauigkeit der bestehenden Prognosemodelle durch molekulare Marker erhöht werden. Um geeignete Gene für eine Abschätzung von Metastasierungsrisiko und krankheitsfreiem Überleben (DFS) zu identifizieren, wurden genomweite Expressionsanalysen sowohl an Lungenmetastasen (n = 24) als auch an Primärtumoren (n = 24) des kzNZK vorgenommen. Durch Vergleich von Metastasensubgruppen, die sich nach unterschiedlich langen DFS entwickelt hatten bzw. Primärtumoren, die nach unterschiedlich langen DFS Metastasen bedingten, wurden tumorintrinsische DFS-assoziierte Expressionsmuster identifiziert. Weiterhin wurden Gene identifiziert, deren Expression sich zwischen Primärtumoren unterschied, die im Krankheitsverlauf manifeste Metastasen bedingten und solchen, die dies nicht taten. Die differenzielle Expression funktionell interessanter, teilweise auch in anderen publizierten Microarraystudien an kzNZK bestätigter Gene wurde im Folgenden mittels quantitativer Polymerasekettenreaktion (qPCR) validiert. Anschließend wurde die Assoziation ausgewählter Gene mit klinischen Parametern und dem Überleben der Patienten untersucht. Ein von klinischen Parametern unabhängiger Einfluss auf den Krankheitsverlauf der Patienten wurde dabei für EDNRB und PECAM1 auf Expressionsebene (qPCR; n = 86) sowie für TSPAN7 auf Proteinebene (Immunhistochemie an „Tissue Microarrays“; n = 106) belegt. EDNRB und PECAM1 waren signifikant höher exprimiert in Primärtumoren mit günstigen klinischen Parametern (TNMI/II, G1/2, V0, N0/M0). TSPAN7 war vorwiegend in den Gefäßen der primären kzNZK nachweisbar; eine signifikant höhere Zahl TSPAN7-positiver Gefäße war ebenfalls in Tumoren mit günstigen klinischen Parametern zu verzeichnen (pT1/2, TNMI/II, N0). Überlebensanalysen zeigten ein signifikant längeres DFS für Patienten mit einer hohen im Vergleich zu solchen mit einer geringen EDNRB-Expression und für Patienten, die in beiden untersuchten Gewebestanzen der „Tissue Microarrays“ TSPAN7-positive Gefäße aufwiesen im Vergleich zu Patienten mit nur einer oder keiner TSPAN7-gefäßpositiven Stanze. Für Patienten mit einer hohen im Vergleich zu solchen mit einer geringen EDNRB- bzw. PECAM1-Expression oder mit zwei im Vergleich zu keiner oder einer TSPAN7-gefäßpositiven Gewebestanze war zudem ein signifikant längeres tumorspezifisches Überleben (TSS) zu verzeichnen. Mit Hilfe multivariater Cox-Regressionsanalysen wurde eine unabhängige günstige prognostische Relevanz für EDNRB auf das DFS sowie für EDNRB, PECAM1 und TSPAN7 auf das TSS nachgewiesen. Somit sind diese molekularen Faktoren geeignet, um die Genauigkeit der bestehenden und ausschließlich auf klinischen Parametern basierenden Prognosemodelle zu erhöhen. Für eine Abschätzung von DFS und Metastasierungsrisiko erscheint dabei insbesondere EDNRB geeignet. / Patients with clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) have an extremely poor prognosis due to their high risk of metastases. Currently used clinico-patological parameters are insufficient for reliable prediction of metastatic risk and disease free survival (DFS) after surgical resection of the primary tumor. Molecular markers are strongly needed to improve outcome prediction, and thus to optimize the follow up and treatment schedule for patients with ccRCC. To identify genes which are suitable for the prediction of metastatic risk and DFS, genome-wide expression analyses were performed on pulmonary metastases (n = 24) and primary tumors (n = 24) obtained from patients with ccRCC. Tumor-intrinsic DFS-associated expression patterns were observed by comparing subgroups of metastases, which had developed within different DFS as well as primary tumors, which had caused metastases after different DFS. Furthermore, genes differentially expressed in primary tumors, which caused macroscopic metastases and tumors, which did not were identified. The differential expression of genes with a potential function in metastatic spread, which has in part been identified in independent published microarray studies as well, were validated by quantitative polymerase chain reaction (qPCR). Moreover, an independent prognostic impact on the survival of ccRCC patients was observed for the EDNRB und the PECAM1 gene expression (qPCR; n = 86) as well as for the TSPAN7 protein level (immunohistochemistry on tissue microarrays; n = 106). Primary tumors of patients with favourable clinico-pathological parameters (TNMI/II, G1/2, V0, N0/M0) showed a significantly higher EDNRB und PECAM1 gene expression than those with unfavorable parameters. TSPAN7 was predominantly detected in blood vessels of ccRCC tissues. In patients with favourable clinico-pathological parameters (pT1/2, TNMI/II, N0) a significantly higher number of TSPAN7-positive vessels was observed. Using survival analyses, a significantly longer DFS was observed for patients with a high compared to those with a low EDNRB expression as well as for patients with TSPAN7-positive vessels in both cores compared to no or one of the both cores investigated on tissue microarrays. A significantly longer TSS was observed for patients with a high EDNRB or PECAM1 expression as well as for patients with TSPAN7-positive vessles in both tissue cores investigated. Furthermore, EDNRB was an independent prognostic factor for the DFS of the patients; EDNRB, PECAM and TSPAN7 had an independent prognostic impact on the TSS. Therefore, these molecular markers are suitable to improve the accuracy of outcome prediction based on clinico-pathological parameters in ccRCC. For the prediction of DFS and metastatic risk EDNRB is particularly interesting.