Η παρούσα διπλωματική εργασία έχει ως σκοπό να μελετήσει αν η διαφήμιση των OTC παυσίπονων φαρμάκων επηρεάζει τη συμπεριφορά των καταναλωτών-ασθενών. Πιο συγκεκριμένα, μελετούνται διάφοροι παράγοντες που βρέθηκαν από τη βιβλιογραφική ανασκόπηση ότι επηρεάζουν τις επιλογές των καταναλωτών. Επίσης, διερευνήσαμε τη γνώμη των καταναλωτών για τα OTC παυσίπονα φάρμακα και πόσο σημαντικός είναι ο ρόλος του φαρμακοποιού για τις αποφάσεις που λαμβάνουν οι καταναλωτές. / The aim of this thesis is the impact of advertising OTC painkilling drugs on consumer behavior.

Η συμμόρφωση περιγράφεται ως o βαθμός στον οποίο η συμπεριφορά ενός ατόμου, όσον αφορά στη λήψη φαρμάκων συνοδευόμενη από δίαιτες ή αλλαγές του τρόπου ζωής, συμπίπτει με τις ιατρικές συμβουλές. Η εμφάνιση χαμηλών επιπέδων συμμόρφωσης στη συνιστώμενη φαρμακευτική αγωγή, αποτελεί σοβαρό πρόβλημα στην κλινική πράξη και φέρει σημαντικό οικονομικό αντίκτυπο. Η επιτυχής προσπάθεια για την βελτίωση συμμόρφωσης ασθενών εξαρτάται από ένα σύνολο παραγόντων, με πολύπλοκη και ασαφή επίδραση, τις περισσότερες φορές. Ωστόσο, παράγοντες σχετιζόμενοι με τους ασθενείς, τη θεραπεία, την ασθένεια, σε εκείνους που εξαρτώνται από κοινωνικοοικονομικά κριτήρια, τις πεποιθήσεις των ασθενών σχετικά με τη θεραπεία, καθώς και την σχέση-επικοινωνία μεταξύ ασθενούς-ιατρού, διαφαίνεται να έχουν σταθερό αντίκτυπο στη συμμόρφωση. Λαμβάνοντας υπόψη πως η κατανόηση της προγνωστικής αξίας των παραγόντων σχετικά με την έλλειψη συμμόρφωσης θα συμβάλει θετικά στο συνολικό σχεδιασμό αντιμετώπισης παθήσεων, στην έρευνα που πραγματοποιήσαμε, προσπαθήσαμε αφενός να αποτυπώσουμε το ρόλο διαφόρων παραγόντων που δυνητικά επηρεάζουν τη συμμόρφωση ασθενών σε θεραπεία παθήσεων με μικρή ή χρόνια διάρκεια θεραπείας και αφετέρου, να διερευνήσουμε πιθανούς συσχετισμούς των ευρύτερων παραγόντων που μελετήθηκαν. Τα στοιχεία που συλλέχθηκαν αναλύθηκαν με το στατιστικό πακέτο SPSS και η ανάλυση είναι περιγραφική και αιτιολογική. Όπως προκύπτει από την ανάλυση των δεδομένων, η σχέση εμπιστοσύνης μεταξύ ασθενούς-ιατρού σχετίζεται θετικά με την έκβαση της συμμόρφωσης στην φαρμακοθεραπεία και συνοδεύεται από άνοδο της ποιότητας ζωής των ασθενών, γεγονός που έρχεται σε συμφωνία με αποτελέσματα πολλών άλλων μελετών. Παράλληλα όμως, διαφαίνεται μία τάση ασυνέπειας σε σχέση με την πιστή εφαρμογή των οδηγιών του ιατρού, για αλλαγή του τρόπου ζωής, στάση που πιθανώς πηγάζει από τις λαθεμένες προσωπικές πεποιθήσεις των ασθενών για την ασθένεια, τη θεραπεία ή/ και το χαμηλό επίπεδο συμφωνίας με το θεράποντα ιατρό αναφορικά με τη διάγνωση και τη θεραπεία. Αναφορικά με τον συσχετισμό των παραγόντων με Pearson Correlation, συνολικά προέκυψαν θετικοί συσχετισμοί μεταξύ παραγόντων που σχετίζονταν με την σχέση εμπιστοσύνης μεταξύ ασθενούς-ιατρού, την άνοδο στην ποιότητα ζωής των ασθενών και την προσκόλληση στην φαρμακοθεραπεία. Εν αντιθέσει, σε περιπτώσεις έξαρσης της ασθένειας ή αισθήματος ανασφάλειας από πλευράς των ασθενών, αναδεικνύεται αυξημένη ανάγκη άμεσης επικοινωνίας των ασθενών με τον ιατρό τους, γεγονός που εν μέρει αντικατοπτρίζει την ελλιπή εμπιστοσύνη που νιώθουν οι ασθενείς ως προς τις προτροπές του ιατρού, τις πεποιθήσεις των ασθενών για την παθολογική τους κατάσταση καθώς και την αποτελεσματικότητα της ακολουθούμενης θεραπείας. Ακόμα, οι υπό μελέτη δημογραφικοί παράγοντες, δεν φάνηκε να εμπλέκονται στη συμμόρφωση των ασθενών στη φαρμακοθεραπεία. Η παρούσα μελέτη περιλαμβάνει μία συλλογή παραγόντων που συμβάλλουν στον καθορισμό της συμμόρφωσης των ασθενών σε θεραπεία παθήσεων με μικρή ή χρόνια διάρκεια θεραπείας, καθώς και αιτιολογική συσχέτιση αυτών. Ωστόσο, απαιτείται μια πολύπλευρη προσέγγιση για να αποδοθεί μια σαφής και ακριβής εικόνα για το εάν και πώς οι ιατρικές συστάσεις ακολουθούνται, ώστε να μπορέσουμε να καταλήξουμε σε ποσοτικά συμπεράσματα. / Compliance is described as the extent to which a person's behavior with regard to medication, accompanied by diet or lifestyle changes, coincides with medical advice. The appearance of low levels of compliance to the recommended medication is a serious problem in clinical practice and has significant economic impact. Successful efforts to improve patient compliance depend on a combination of factors, with complex and ambiguous effects, in most cases. However, factors associated with patients, treatment, illness, those who depend on socioeconomic criteria, patients' beliefs about treatment, and relationship-communication between patient-physician seems to have a stable impact on compliance. Given that the understanding of the prognostic value of factors related to the lack of compliance will contribute positively to the overall design disease treatment, in the research we conducted, we tried to identify both the role of various factors potentially affecting the compliance of patients to treat acute or chronic diseases and also to investigate possible correlations of the broader factors studied. The collected data were analyzed with the SPSS statistical package and the analysis is descriptive and explanatory. Based on data analysis, the relationship of trust between patient-physician is positively correlated with the outcome of compliance with medication and is accompanied by increased quality of life, which is in agreement with results of many other studies. At the same time, a trend of inconsistency was observed in relation to compliance with the directives of the physician to lifestyle changes, an attitude that probably stems from the false personal beliefs of patients about the disease, treatment and/or the low level of agreement with the physician, regarding diagnosis and treatment. As far as it concerns the correlation of factors with Pearson Correlation, overall there are positive correlations between factors related to the relationship of trust between patient-physician, raising the quality of life and adherence to medication. In contrast, in cases of exacerbation of illness or sense of insecurity on the part of patients, emerging need of patients to communicate directly with their physician can be observed, which partly reflects the lack of confidence felt by patients to the directives of the physician, the beliefs of patients for their pathological condition and the effectiveness of the followed treatment. In addition, the demographic factors under study, did not appear to be involved in adherence to medication. This study includes a collection of factors that contribute to the determination of patient’s compliance with treatment of acute or chronic diseases, as well as their causal relationship. However, it requires a multifaceted approach to give a clear and accurate picture of whether and how medical recommendations are followed, so that we can arrive at quantitative conclusions. Finally, there are even a very large number of factors to be evaluated qualitatively and quantitatively, in order to understand the patients’ compliance with medication.

Η εργασία εστιάζει στην παρασκευή και μελέτη πολυλειτουργικών μαγνητικών νανοσωματιδίων Ιξαμπεπιλόνης, με σκοπό την χορήγησή τους για την αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού. Πραγματοποιήθηκαν φυσικοχημικές μελέτες, μελέτες αποδέσμευσης και κυτταρικές μελέτες. / The aim of the current study is the preparation and the characterization of multifunctional magnetic Ixabepilone nanoparticles, in order to determine their use for the treatment of advanced breast cancer. Physicochemical studies, release studies and cell studies were performed.

Η εργασία που ακολoυθεί εκπονήθηκε στα πλαίσια του μεταπτυχιακού προγράμματος σπουδών "Φαρμακευτικό Μάρκετινγκ", του τμήματος Φαρμακευτικής του Πανεπιστήμιου Πατρών, κατά την ακαδημαϊκή περίοδο σπουδών 2009-2011. Σκοπός της έρευνας ήταν να γίνει μια εκτίμηση της κατάστασης στο χώρο της αγοράς των μη υποχρεωτικώς συνταγογραφούμενων φαρμάκων, έχοντας υπόψη τις διαφημιστικές στρατηγικές που εφαρμόζονται από τις φαρμακευτικές εταιρίες, καθώς επίσης και άλλων προϊόντων που διατίθενται από τα φαρμακεία. Στα προϊόντα αυτά περιλαμβάνονται συμπληρώματα διατροφής, υποκατάστατα νικοτίνης για τη ρύθμιση της διάθεσης για κάπνισμα, προϊόντα για το αδυνάτισμα, προϊόντα στοματικής υγιεινής, κρέμες για αντηλιακή προστασία, για αντιγήρανση και ενυδάτωση κ.ά. Για την πραγματοποίηση της παρούσας μελέτης συλλέχτηκαν οι τηλεοπτικές διαφημίσεις των προϊόντων αυτών είτε από τις διαφημιστικές εταιρείες είτε από το διαδίκτυο προκειμένου να αναλυθούν. Τα διαφημιστικά που αναλύσαμε ήταν 78 και τα δεδομένα που προέκυψαν αναλύθηκαν με τη βοήθεια του στατιστικού προγράμματος SPSS. Πραγματοποιήσαμε ανάλυση παραγόντων (factor analysis) από την οποία προέκυψαν 14 διαφορετικά προφίλ διαφημίσεων. Τα ερευνητικά συμπεράσματα υποδεικνύουν πως στις διαφημίσεις χρησιμοποιούνται σε υψηλό ποσοστό πληροφοριακά στοιχεία (ποιότητα, απόδοση και συστατικά μέρη/στοιχεία) καθώς επίσης και πληθώρα διαφημιστικών εκτελεστικών στυλ με κυρίαρχα: το κομμάτι της καθημερινότητας, φαντασία/όνειρο και διάθεση/εικόνα. / The following research was acomplished for the Master Program "Pharmaceutical Marketing" during the academic year 2009-2011. The purpose of this study is to conduct a content analysis of the advertisements of OTC products. The advertisements contain food supplements, NRT, diet products as well as dental hygiene products. In order to perform the content analysis, 78 television ads were collected and then analysed using SPSS. From the factor analysis that we performed we came up with 14 different kinds (profiles)of advertisments. The main conclusions dictate that in OTC advertisments are extensively used informational clues regarding the quality, the performance and the parts of its product. Moreover, a variety of advertising executive styles are also used, such as slice of life and fantasy dream.

Η εργασία που ακολουθεί εκπονήθηκε στα πλαίσια του μεταπτυχιακού προγράμματος σπουδών “Φαρμακευτικό Μάρκετινγκ”, του τμήματος Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών, κατά την ακαδημαϊκή περίοδο σπουδών 2008-2010. Σκοπός της έρευνας ήταν να γίνει μια εκτίμηση της κατάστασης στο χώρο της αγοράς των μη συνταγογραφούμενων (over-the-counter/OTC) φαρμάκων, όπως οι φαρμακοποιοί το αντιλαμβάνονται, έχοντας υπόψη τις στρατηγικές που εφαρμόζονται στο χώρο τους από τις φαρμακευτικές εταιρίες. Τα μη συνταγογραφούμενα φάρμακα ή αλλιώς ΜΗ.ΣΥ.ΦΑ είναι φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία ο ασθενής μπορεί να προμηθευτεί από τον χώρο του φαρμακείου χωρίς να κρίνεται απαραίτητη η προσκόμιση ιατρικής συνταγής. Επιπλέον, τα φαρμακευτικά αυτά προϊόντα δεν αποζημιώνονται από τα ασφαλιστικά ταμεία, ενώ επιτρέπεται ή διαφήμιση τους στο καταναλωτικό κοινό, τηρουμένων ορισμένων προϋποθέσεων. Οι διάφορες παράμετροι που περικλείονται σε αυτές τις ιδιαιτερότητες της αγοράς των ΜΗ.ΣΥ.ΦΑ μελετούνται και αξιολογούνται από τις φαρμακευτικές επιχειρήσεις, ώστε με βάση αυτές να καταστρωθούν οι κατάλληλες στρατηγικές που θα έχουν ως αποτέλεσμα μια επιτυχημένη πορεία του προϊόντος στην αγορά των OTC φαρμάκων. Για την πραγματοποίηση της παρούσας μελέτης συντάχθηκε ένα ερωτηματολόγιο αποτελούμενο από 8 ερωτήσεις κλειστού τύπου και αντίστοιχα υπο-ερωτήματα, το οποίο στη συνέχεια συμπληρώθηκε από φαρμακοποιούς οι οποίοι λειτουργούν φαρμακείο στην πόλη της Πάτρας και Ρόδου, υπό τη μορφή προσωπικής συνέντευξης. Τα δεδομένα που συλλέχθηκαν από τα ερωτηματολόγια αναλύθηκαν με τη βοήθεια του στατιστικού προγράμματος SPSS . / This work is the result of my thesis project carried out during the academic period 2008-2010 within the frames of ‘Pharmaceutical Marketing’, a postgraduate programme offered by Patras’s Pharmacy department. Primary objective of the study was to extract the beliefs of pharmacists concerning the (OTC) drug market, while having in mind familiar promotional strategies performed by pharmaceutical companies. The term ‘over the counter drugs’, specifies a category of drugs able to be purchased by the patient without doctor’s prescription necessary. Furthermore, OTC drugs are excluded from the government’s insurance cover drug list and their public advertisement (under certain conditions) is permitted. Numerous factors encircled in these specificities of OTC drug market are studied and evaluated by the pharmaceutical companies in order to develop the appropriate strategies that will ensure the success for an OTC product within this market. For the attainment of the study was conducted a questionnaire composed of 8 ‘closed type’ questions and correlative sub-questions. Afterwards, this questionnaire was filled in by pharmacists, through personal interview, operating a pharmacy in the city of Patras and Rhodes. Data collected, were analyzed using the statistical programme SPSS.

Κύριος στόχος της εργασίας ήταν η συγκριτική μελέτη της παλίνδρομης αναστολής μεταξύ του ραχιαίου και του κοιλιακού πόλου του ιππόκαμπου αρουραίου. Χρησιμοποιήθηκε η μεθοδολογία της in vitro διατήρησης τομών ιππόκαμπου και εξωκυττάριων καταγραφών προκλητών δυναμικών πεδίου. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η GABAA εξαρτώμενη παλίνδρομη αναστολή είναι ασθενέστερη, έχει μικρότερη διάρκεια και φθίνει πιο γρήγορα στον κοιλιακό σε σχέση με το ραχιαίο ιππόκαμπο. Χρησιμοποιώντας διάφορα φάρμακα που δρουν ενισχυτικά στον GABAA υποδοχέα δείξαμε ότι υπάρχει λειτουργική διαφοροποίηση του GABAA εξαρτώμενου ανασταλτικού μηχανισμού μεταξύ των δύο πόλων του ιππόκαμπου, ενισχύοντας την υπόθεση της λειτουργικής διαφοροποίησης στο επίπεδο του υποδοχέα μεταξύ των δύο πόλων. Στην in vivo μελέτη, χρησιμοποιώντας το μοντέλο επαγωγής επιληπτικών κρίσεων με χορήγηση πεντυλενοτετραζόλης, δείξαμε ότι η ενίσχυση της GABAA εξαρτώμενης αναστολής απο τα κατασταλτικά φάρμακα συσχετίζεται με το μέγεθος της αντιεπιληπτικής τους δράσης. Επιπλέον, η βιταμίνη D δεν παρουσίασε αντιεπιληπτική δράση στους C57BL/6J μύες, ούτε ενίσχυσε την αναστολή, κάτι που δείχνει ότι δεν έχει επίδραση στον GABAA υποδοχέα ή, τουλάχιστον, στους υπότυπούς του στον ιππόκαμπο. / The major aim of this work was the comparative study of recurrent inhibition between the dorsal and ventral pole of the rat hippocampus. We used the methodology of in vitro maintenance of hippocampal slices and recording of evoked field potentials. We showed that the GABAA mediated recurrent inhibition is weaker, lasts less and decays faster in ventral than in dorsal hippocampus. Using various drugs that act as positive allosteric modulators of the GABAA receptor, we showed that there is a functional differentiation of the GABAA inhibitory mechanism between the two hippocampal poles, strengthening the hypothesis of the functional differentiation at the level of the receptor between the two poles. In the in vivo study, using the pentylenetetrazole model for inducing epileptic seizures, we showed that the enhancement of the GABAA mediated recurrent inhibition correlates with the strength of antiepileptic action of the sedative drugs used. In addition vitamin D did not show antiepileptic action in C57BL/6J mice. Moreover it didn’t enhance recurrent inhibition, showing that it doesn’t have any action on the GABAA receptor or, at least, on its subtypes in hippocampus.

Οι εμποτισμένες με φάρμακα μεταλλικές ενδοπροθέσεις (DES) έχει αποδειχθεί ότι ελαχιστοποιούν την υπερπλασία του ενδοθηλίου των στεφανιαίων αγγείων. Η υπερπλαστική αντίδραση του ουροθηλίου είναι το πιο συχνή επιπλοκή της χρήσης των μεταλλικών ενδοπροθέσεων στον ουρητήρα. Στην παρούσα μελέτη αξιολογήσαμε τις εμποτισμένες με zotarolimus μεταλλικές ενδοπροθέσεις (ZES- Endeavor Resolute, Medtronics Inc, USA) στον ουρητήρα χοίρων και κουνελιών. Μέθοδος: Μία ZES and μία συνήθης μεταλλική ενδοπρόθεση (BMS) τοποθετήθηκαν στον κάθε ουρητήρα 10 χοίρων και 6 κουνελιών. Η τοποθετήση έγινε κυστεοσκοπικά. Αξονική τομογραφία (CT) έγινε για την αξιολόγηση των ουρητήρων του χοίρου και ενδοφλέβιος πυελογραφία (IVP) έγινε για τον ίδιο σκοπό στα κουνέλια. Το πρόγραμμα παρακολούθησης περιλάμβανε CT ή IVP κάθε εβδομάδα για τις επόμενες 4 εβδομάδες για τους χοίρους και 8 εβδομάδες για τα κουνέλια. Σπινθηρογραφήματα νεφρών πριν την τοποθέτηση των ενδοπροθέσεων και κατά την 3 εβδομάδα παρακολούθησης έλαβε χώρα σε όλα τα ζώα. Οπτική τομογραφία συνοχής (OCT) χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της κατάστασης του αυλού και τοιχώματος των ουρητήρων που έφεραν τις ενδοπροθέσεις. Ιστοπαθολογική εξέταση των ουρητήρων με τις ενδοπρόθεσεις έγινε με τα παρασκευάσματα να έχουν στερεοποιηθεί σε glycol-methacrylate ρητίνη. Αποτελέσματα: Υπερπλαστική αντίδραση διαπιστώθηκε και στους δύο τύπους ενδοπροθέσεων. Οι BMS ενδοπροθέσεις αποφράχτηκαν πλήρως σε 7 ουρητήρες χοίρων ενώ οι ουρητήρες των ιδίων ζώων που έφεραν ZES ενδοπρόθεση έφεραν υπερπλαστική αντίδραση αλλά δεν κατέληγαν σε απόφραξη. Δύο ουρητήρες κουνελιών με BMS ενδοπροθέσεις αποφράχτηκαν τελείως ενώ όλες οι ZES ενδοπροθέσεις δε συσχετίστηκαν με απόφραξη του ουρητήρα. Διαπιστώθηκε έκπτωση της λειτουργίας 7 νεφρών χοίρων και 2 κουνελιών που είχαν ουρητήρες με αποφραγμένες ενδοπροθέσεις. Η OCT έδειξε αυξημένη υπερπλαστική αντίδραση σε ουρητήρες που έφεραν BMS ενδοπρόθεση σε σχέση με ZES. Παρόλα αυτά, η ιστοπαθολογική εξέταση έδειξε υπερπλαστική αντίδραση παρούσα σε όλες τις ενδοπροθέσεις αλλά σημαντικά περισσότερη υπερπλαστική αντίδραση στις BMS ενδοπροθέσεις. Συμπέρασμα: Οι ZES ενδοπροθέσεις στους ουρητήρες χοίρων και κουνελιών δε συσχετίστηκαν με υπερπλαστική αντίδραση που οδηγούσε σε απόφραξη της ενδοπρόθεσης. Αυτές οι ενδοπροθέσεις συσχετίστηκαν με σημαντικά μικρότερη υπερπλαστική αντίδραση συγκριτικά με τις BMS ενδοπροθέσεις ενώ η φλεγμονώδης αντίδραση ήταν παρόμοια και στους δύο τύπους ενδοπροθέσεων. / Drug eluting stents (DES) proved to minimize neointimal hyperplasia in coronary vessels. Hyperplastic reaction is the most common unwelcome event related to the use of metal mesh stents in the ureter. We evaluated the effect of zotarolimus eluting stent (ZES- Endeavor Resolute, Medtronics Inc, USA) in porcine and rabbit ureter. Methods: A ZES and a bare metal stent (BMS) were inserted in each ureter of 10 pigs and 6 rabbits. The insertion was performed by retrograde approach. Computerized tomography (CT) was used for the evaluation of porcine ureters while intraoperative intravenous pyelography (IVP) for rabbit ureters. The follow-up included CT or IVP every week for the following 4 weeks for pigs and 8 weeks for rabbits. Renal scintigraphies were performed prior to stent insertion and during the 3rd week in all animals. Optical coherence tomography (OCT) has been used for the evaluation of the luminal and intraluminal condition of the stented ureters. Histopathologic examination of the stented ureters embedded in glycol-methacrylate was performed. Results: Hyperplastic reaction was present in both stent types. BMSs in 7 porcine ureters were completely obstructed while porcine ureters stented with ZES had hyperplastic tissue which did not result in obstruction. Two rabbit ureters stented by BMS were occluded while no ZES was associated with ureteral obstruction. The function of the 7 porcine renal units and the two rabbit units with obstructed stented ureter was compromised. The OCT revealed increased hyperplastic reaction in the ureters stented by BMSs in comparison to ZESs. Although, hyperplastic reaction was present in all cases, pathology examination revealed significantly more hyperplastic reaction in BMSs. Conclusion: ZESs in the pig and rabbit ureter were not related to hyperplastic reaction resulting in stent occlusion. These stents were related to significantly lower hyperplastic reaction in comparison to BMSs while inflammation rates were similar for both stent types.

Η συγκεκριμένη διπλωματική εργασία στηρίχθηκε στις αρχές του Φαρμακευτικού Μάρκετινγκ για την σκιαγράφηση του τομέα της καινοτομίας στην Φαρμακευτική Αγορά. Ακολουθείται μία σταδιακή, ορθολογική, οργανωμένη και ακριβή διαδικασία αναγνώρισης των χαρακτηριστικών που απαρτίζουν τη φαρμακευτική αγορά, σατον Ελληνικό χώρο με συνεχή αναφορά στα διεθνή δεδομένα που ούτως ή άλλως επηρεάζουν τον τομέα του φαρμάκου. Ειδικότερα αναλύεται η φαρμακευτική αγορά τόσο από την πλευρά των φαρμακευτικών επιχειρήσεων που αποτελούν την π[λευρά της προσφοράς, όσο και απο την πλευρά των ασθενών - καταναλωτών που αποτελούν την πλευρά της ζήτησης. Αναλύοντας τις τάσεις και τις προοπτικές καθώς και την αξία της καινοτομίας στην φαρμακευτική αγορά, μελετώντας συγκεκριμένα εργαλεία- στρατηγικές. / This diploma thesis wiil be based on the principles of Pharmaceutical Marketing for the delineation of innovation in the Pharmaceutical market. It follows a gradual, rational, organized and accurate indentification process of the characteristics that make up the Pharmaceutical market in the Greek area, with constant reference to international data anyway affecting the field of medicine. In particular, the Pharmaceutical market in analyzed both by the Pharmaceutical companies that form the sypply side and from the perspective of patients - who are consumers demand. In thiw contex, specific tools - stratefies are studied, aimed at addressing the immediate cause of the detetioration in the value of innovation in the pharmaceutical market through these its trends and prospects are analyzed.

Τα ινδολοκαρβαζόλια είναι αλκαλοειδή και παρουσιάζουν ενα ευρύ φάσμα βιολογικών ιδιοτήτων, όπως αντιβακτηριακές, αντιμυκησιακές, αντιικές, υποτασικές, νευροπροστατευτικές ιδιότητες. Όμως η σημαντικότερη δράση τους είναι η αντικαρκινική. Η εργασία αυτή είναι ένα review των συνθετικών μεθόδων και των βιολογικών ιδιοτήτων των ινδολοκαρβαζολίων. Επίσης σχολιάζονται η βιοσύνθεσή τους, παράγωγες ενώσεις των ινδολοκαρβαζολίων αλλά και υποψήφια φάρμακα με δομή ινδοκαρβαζολίου. / Indolocarbazoles are alkaloids which display a wide range of biological properties including antibacterial, antifungal, hypotensive and neuroprotective properties. Their greatest interest is their antitumour properties. This is a review of the synthetic methods and biological properties of indolocarbazoles. Τheir biosynthesis, their derivatives and possible drugs are also included.

Στην παρούσα διδακτορική διατριβή δείχθηκε ότι το γονίδιο της ανθρώπινης καλλικρεΐνης 6 μπορεί να ενεργοποιηθεί φαρμακολογικά σε καρκινικές κυτταρικές σειρές μαστού και μελετήθηκε ο μοριακός μηχανισμός της ενεργοποίησης. Το cDNA της ανθρώπινης καλλικρεΐνης 6 αρχικά κλωνοποιήθηκε με την τεχνική της διαφορικής παράθεσης των mRNAs βάσει της υπερέκφρασης σε πρωτοπαθή όγκο μαστού σε σχέση με την πλήρη αποσιώπηση στην μετάστασή του στον πνεύμονα, καθώς και στις περισσότερες μεταστατικές καρκινικές σειρές μαστού και δείγματα ιστών. Λόγω της καταστολής της έκφρασής της σε μεταστατικούς όγκους του μαστού, θεωρήθηκε ότι η κωδικοποιούμενη πρωτεΐνη (hK6)-μια νέα σερινοπρωτεάση- θα μπορούσε να έχει ογκοκατασταλτική δράση. Πρόσφατα δεδομένα δείχθουν ότι η hK6 αντιπροσωπεύει έναν νέο μοριακό δείκτη του καρκίνου, αφού αυξημένες συγκεντρώσεις της στον ορό είναι διαγνωστικές για τον καρκίνο των ωοθηκών και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της θεραπευτικής αγωγής. Οι φυσιολογικές λειτουργίες της hK6 δεν έχουν βρεθεί. Πρόσφατα, αλλαγές στην έκφραση του γονιδίου KLK6 έχουν συσχετιστεί με την παθογένεση των πιο κοινών νευροεκφυλιστικών νόσων, όπως Alzheimer’s και Parkinson’s. Σημαντικό, είναι το γεγονός της αποικοδόμησης της μυελίνης από την hK6, που πιστοποιεί την συμμετοχή της στην σκλήρυνση κατά πλάκας. Για τους παραπάνω λόγους η hK6, καθώς και το γονίδιο KLK6 αποτελούν ένα σημαντικό θεραπευτικό στόχο. Στην παρούσα εργασία, δείχθηκε ότι οι μηχανισμοί που ρυθμίζουν την μεταγραφή καθώς και την ιστο-εξειδικευμένη έκφραση του γονιδίου KLK6 περιλαμβάνουν την δραστικότητα δύο υποκινητών. Επίσης κλωνοποιήθηκαν νέες ισομορφές του γονιδίου που προκύπτουν από εναλλακτικό μάτισμα και αντιστοιχούν στο 10-20% των KLK6 mRNAs. Προηγούμενη έρευνα δεν είχε παρατηρήσει εκτεταμένες γονιδιωματικές αλλαγές σε καρκινικούς όγκους στην γενετικό τόπο 19q13.4 που εδρεύει το γονίδιο KLK6, και σε συνδυασμό με την πιθανή ογκοκατασταλτική δράση της hK6, διερευνήθηκε η συμμετοχή επιγενετικών μηχανισμών στην αποσιώπηση της έκφρασης του γονιδίου KLK6. Κατεργασία των καρκινικών κυτταρικών σειρών μαστού T47D και MDA-MB-231 με το απομεθυλιωτικό αντιδραστήριο 5-αζα-2΄-δεοξυκυτιδίνη επανενεργοποίησε την έκφραση του γονιδίου KLK6. Η τριχοστατίνη Α, αναστολέας των αποακετυλασών των ιστονών, επανενεργοποίησε την έκφραση KLK6 μόνο στα MDA-MB-231 κύτταρα. Επίσης, βρήκαμε ότι η καταστολή της έκφρασης KLK6 στις καρκινικές κυτταρικές σειρές μαστού συνδέεται με την μεθυλίωση συγκεκριμένων δινουκλεοτιδικών αλληλουχιών CpGs που βρίσκονται στον εγγύς υποκινητή του γονιδίου και σε θέσεις πρόσδεσης του μεταγραφικού παράγοντα Sp1. Η αποσιώπηση της έκφρασης λαμβάνει χώρα με την πρόσδεση του εξαρτώμενου από μεθυλίωση μεταγραφικού καταστολέα MeCP2 και την δημιουργία ετεροχρωματινικής δομής λόγω αποακετυλίωσης των ιστονών. Επειδή η επιγενετική αποσιώπηση του γονιδίου KLK6 υποδηλώνει ογκοκατασταλτικό ρόλο στον καρκίνο του μαστού, διαμολύνθηκε σταθερά το KLK6 cDNA στην μεταστική σειρά MDA-MB-231 με σκοπό τη διαπίστωση του πιθανού αυτού ρόλου. Τα σταθερά διαμολυσμένα κύτταρα που προέκυψαν, είχαν μικρότερο ρυθμό πολλαπλασιασμού, ενώ δεν μπορούσαν να σχηματίσουν αποικίες σε μαλακό άγαρ. Συμπερασματικά στην παρούσα διατριβή δείχθηκε ότι το γονίδιο KLK6 αποτελεί πιθανό ογκοκατασταλτικό γονίδιο, που αποσιωπάται σε καρκινικές σειρές μαστού μέσω μεθυλίωσης του γονιδιωματικού DNA, καθώς και δημιουργίας ετεροχρωματινικής δομής στον εγγύς υποκινητή του. Η φαρμακολογική ενεργοποίηση της έκφρασης του γονιδίου KLK6 μέσω επιγενετικών φαρμάκων, είναι πιθανό να ανοίξει νέους δρόμους για την αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού. / In the present thesis it was shown that the human kallikrein 6 gene is pharmacologically modulated in breast cancer cell lines and the molecular mechanism accounting for the modulation was analyzed. The cDNA encoding human kallikrein 6 (protease M) was originally cloned by mRNA differential display as being over expressed in a primary breast tumor but completely inactivated in its lung metastasis, and in the majority of metastatic breast cancer cell lines and tissue specimens. Based on this expression pattern, it was suggested that the encoded protein (hK6)-a novel serine protease-could play a suppressor role in cancer progression. Recent evidence suggests that hK6 represents a novel cancer biomarker, since elevated serum concentrations of hK6 are diagnostic of ovarian cancer and can be exploited for monitoring therapeutic response to treatment. The physiological function(s) of hK6 have not been elucidated. Recently, aberrant expression of the KLK6 gene has been implicated in the pathogenesis of most common neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s and Parkinson’s disease. In addition, hK6 is involved in enhanced proteolysis of myelin basic protein associated with multiple sclerosis. Therefore, hK6 and KLK6 gene, represent potential therapeutic targets for pharmacological intervention. In the present study, we have shown that the mechanisms regulating KLK6 transcription and tissue-specific expression involve the action of two different promoters. Also, new KLK6 splice variants were cloned, and shown to account for 10-20% of all KLK6 mRNA species. Previous study had shown no gross genomic alterations in tumor speciments in the KLK6 genomic locus 19q13.4, and in accordance with putative tumor suppressor activity the involvement of epigenetic mechanisms in KLK6 gene silencing in breast cancer was studied. Treatment of KLK6-negative T47D and MDA-MB-231 human breast cancer cell lines with the demethylating agent 5-aza-2\\\\\\\\