Le gène Egfl7 codant une protéine majoritairement sécrétée par les cellules endothéliales a été découvert au sein du laboratoire. Ce gène a la particularité d’héberger dans sa séquence intronique deux microARNs complémentaires nommés miR126-3p et miR-126-5p. Les microARNs sont de petites séquences de 20 à 25 nucléotides régulant l’expression de leurs cibles en se fixant sur leurs ARNm pour induire leur dégradation ou l’inhibition de leur traduction. L’expression endothéliale et les fonctions du microARN miR126-3p (microARN principal du duplex miR126-3p/126-5p) ont déjà été très largement abordées alors que celles de miR126-5p (microARN secondaire du duplex) restent inconnues. Les objectifs de notre étude ont donc été d’établir le patron d’expression de miR-126-5p lors du développement vasculaire et de caractériser ses fonctions dans les cellules endothéliales. Par hybridation in situ, miR-126-5p a été détecté dans les vaisseaux sanguins embryonnaires de souris principalement dans les cellules endothéliales. Cette spécificité endothéliale a été retrouvée dans différents organes tels que le cœur et les poumons et est maintenue in vitro. L’inhibition et la surexpression de miR-126-5p dans des cellules endothéliales veineuses (HUVEC) in vitro n’affectent pas les capacités de prolifération, de migration ou d’organisation en pseudocapillaires de ces cellules. En revanche, l’inhibition de miR-126-5p dans les HUVECs entraine une répression de l’adhérence des leucocytes à la surface d’un tapis de cellules endothéliales ainsi qu’une augmentation de la transmigration de monocytes à travers une monocouche endothéliale. A l’inverse, sa surexpression génère des phénotypes opposés. Des analyses in silico de recherche de cibles pour miR-126-5p en lien avec le recrutement leucocytaire ont permis d’identifier une protéine participant à la transmigration des leucocytes in vitro et in vivo nommée ALCAM. A l’aide de test de transactivation, nous avons pu démontrer que miR-126-5p était capable de se fixer au 3’UTR de l’ARNm d’ALCAM afin de réprimer l’expression de la protéine. De plus, l’augmentation de la transmigration induite par la chute d’expression de miR-126-5p dans les cellules endothéliales est inhibée suite au blocage direct de la protéine ALCAM montrant ainsi que l’effet répresseur de miR-126-5p sur ce mécanisme est établi via ALCAM. Une étude par microarray, réalisée sur des HUVECs où miR-126-5p a été inhibé, a permis d’identifier une seconde cible pour miR-126-5p nommée SetD5 pour laquelle aucune fonction n’est connue à ce jour. Des tests de transactivation ont permis de confirmer que SetD5 était une cible de miR-126-5p. De plus, l’effet de miR-126-5p sur l’adhérence des leucocytes aux cellules endothéliales est directement lié à la modulation d’expression de ce gène. Enfin, l’analyse de l’inhibition de miR-126-5p in vivo a permis de montrer que notre microARN d’intérêt contrôle effectivement les expressions d’ALCAM et de SetD5. Cependant, alors que miR-126-5p régule uniquement l’expression d’ALCAM dans les poumons, celle de SetD5 est sous le contrôle de miR-126-5p dans la rétine.Nos travaux ont donc permis de mettre en évidence l’expression endothéliale de miR-126-5p et d’identifier deux de ses cibles lui permettant de jouer un rôle dans le recrutement des leucocytes au niveau de l’endothélium. / The Egfl7 gene which was identified within the laboratory codes for a protein mainly secreted by endothelial cells. This gene harbors in its intronic sequence two complementary microRNAs named miR-126-3p and miR-126-5p. MicroRNAs are 20-25 nucleotides-long non coding RNAs which repress protein expression through binding to a complementary sequence of their target mRNAs, leading to mRNA degradation or translation inhibition. Endothelial expression and functions of miR-126-3p (The main miRNAs of the miR-126-3p/miR-126-5p duplex) was widely described while those of miR-126-5p remain unknown. The goal of our study was to establish the expression of miR-126-5p during the vascular development and to characterize its functions in endothelial cells. By in situ hybridization, miR-126-5p was detected in mouse embryonic vessels mainly in endothelial cells. This miR-126-5p endothelial specific expression was also found in different organs such as in the heart or lungs and is maintained in vitro. The inhibition and overexpression of miR-126-5p in vein endothelial cells (HUVECs) did not affect HUVECs proliferation, neither their migration nor their ability to form pseudocapillaries in vitro. On the other hand, miR-126-5p inhibition in HUVEC led to a repression of leukocyte adhesion onto endothelial cells as well as an increase of leukocyte transmigration across an endothelial cell monolayer. Interestingly, opposite phenotypes were observed after miR-126-5p overexpression. In silico analyses of miR-126-5p targets led to identify ALCAM as a potential mRNA transcript that could be regulated by miR-126-5p and which was already involved in leukocyte transmigration in vitro and in vivo. By transactivation assays, we showed that miR-126-5p was able to bind the 3’UTR of ALCAM mRNA and to repress ALCAM protein expression. Furthermore, endothelial cell treatment with an ALCAM blocking antibody abolished the effect of miR-126-5p inhibition on leukocyte transmigration indicating that miR-126-5p controls this process via ALCAM. A microarray analysis performed on HUVEC after miR-126-5p inhibition allowed the identification of another target for miR-126-5p named SetD5, a gene with unknown function. Transactivation assays confirmed that SetD5 is a target for miR126-5p. Furthermore, we showed that miR-126-5p controls leukocyte adhesion onto endothelial cells by regulating SetD5 expression. Finally, the inhibition of miR-126-5p in vivo demonstrated that miR-126-5p controls ALCAM and SetD5 expression in mouse. However, while miR-126-5p exclusively regulates ALCAM expression in lungs, SetD5 expression is controlled by miR-126-5p in the retina.In this study, we demonstrated that miR-126-5p is a functional microRNA expressed in endothelial cells. We identified two targets for this microRNA indicating that miR-126-5p participates in the control of leukocyte trafficking onto endothelial cells.

Eine angemessene, regelmäßige sportliche Aktivität wirkt protektiv auf die Erhaltung und Wiederherstellung körperlicher und geistiger Gesundheit. Die Herzinsuffizienz ist nicht zuletzt durch ihre hohe Prävalenz ein internistisches Krankheitsbild von enormer Relevanz im klinischen Alltag. Im Rahmen einer bestehenden Herzinsuffizienz kann es zur pathophysiologischen Ausprägung einer gestörten Endothelfunktion kommen, welche sich in einer verringerten endothelialen Dilatationsfähigkeit ausdrücken kann. Das Ziel dieser Dissertation bestand in der Untersuchung der Auswirkungen eines körperlichen Trainings auf die Funktionsleistung der Endothelzellen von herzinsuffizienten Mäusen. Hierzu wurde in einem operativen Eingriff durch die Ligatur des Ramus interventricularis anterior bei jungen Mäusen ein herzinsuffizientes Tiermodell geschaffen und der sekundärpräventive Effekt eines anschließenden zehnwöchigen Laufbandtrainings eruiert. Als Funktionsmaß der Endothelzellen diente dabei ihre endothelabhängige Dilatationsfähigkeit, welche im Organbad erhoben wurde. Weiterhin lag der Fokus auf der Untersuchung des Einflusses der im Endothel exprimierten microRNA-21 und microRNA-126 im trainierten und untrainierten herzinsuffizienten Aortenendothel. Ihre Expression wurde in den verschiedenen Versuchsgruppen quantitativ mittels Real-Time PCR erfasst. In einem weiteren Ansatz bestand das Ziel, den Einfluss einer Angiotensin II- beziehungsweise Zytokinstimulation - als Modell eines mit der Herzinsuffizienz vergesellschafteten Inflammationsgeschehens - auf diese beiden endothelexprimierten microRNAs zu erforschen.

Eine angemessene, regelmäßige sportliche Aktivität wirkt protektiv auf die Erhaltung und Wiederherstellung körperlicher und geistiger Gesundheit. Die Herzinsuffizienz ist nicht zuletzt durch ihre hohe Prävalenz ein internistisches Krankheitsbild von enormer Relevanz im klinischen Alltag. Im Rahmen einer bestehenden Herzinsuffizienz kann es zur pathophysiologischen Ausprägung einer gestörten Endothelfunktion kommen, welche sich in einer verringerten endothelialen Dilatationsfähigkeit ausdrücken kann. Das Ziel dieser Dissertation bestand in der Untersuchung der Auswirkungen eines körperlichen Trainings auf die Funktionsleistung der Endothelzellen von herzinsuffizienten Mäusen. Hierzu wurde in einem operativen Eingriff durch die Ligatur des Ramus interventricularis anterior bei jungen Mäusen ein herzinsuffizientes Tiermodell geschaffen und der sekundärpräventive Effekt eines anschließenden zehnwöchigen Laufbandtrainings eruiert. Als Funktionsmaß der Endothelzellen diente dabei ihre endothelabhängige Dilatationsfähigkeit, welche im Organbad erhoben wurde. Weiterhin lag der Fokus auf der Untersuchung des Einflusses der im Endothel exprimierten microRNA-21 und microRNA-126 im trainierten und untrainierten herzinsuffizienten Aortenendothel. Ihre Expression wurde in den verschiedenen Versuchsgruppen quantitativ mittels Real-Time PCR erfasst. In einem weiteren Ansatz bestand das Ziel, den Einfluss einer Angiotensin II- beziehungsweise Zytokinstimulation - als Modell eines mit der Herzinsuffizienz vergesellschafteten Inflammationsgeschehens - auf diese beiden endothelexprimierten microRNAs zu erforschen.

This dissertation focuses on the concept of authenticity and its implications for our projects of self-creation, particularly those involving the use of "enhancement technologies" (such as stimulant drugs, "mood brighteners", or brain stimulation). After an introduction to the concept of authenticity and the enhancement debate in the first part of the thesis, part 2 considers the main analyses of authenticity in the contemporary philosophical literature. It begins with those emphasizing self-creation, and shows that, despite their merits, such views cannot adequately deal with certain types of cases, which require a third option, “true self” accounts, emphasizing self-discovery. However, it is argued that in their existing versions, accounts of this third sort are also unsatisfactory. Part 3 of the thesis proposes a new account of the "true self" sort, intended to improve upon existing ones. Common problematic assumptions about the concept of the true self are critiqued, after which a new analysis of that concept is presented, based on seven different conditions. Two specific definitions of authenticity, respectively emphasizing self-expression and the preservation of one's true self, are provided, and its relation to various associated notions, such as integrity or sincerity, are examined. Finally, part 4 looks at the implications of the previous parts for the enhancement debate. In particular, it discusses the prospect of technologically enhancing our personality and mood dispositions. Do such interventions always threaten our authenticity, as some worry? A negative answer is provided to that question. Various potential pitfalls hinted at by the inauthenticity worry are discussed and acknowledged. It is, however, argued that such enhancements could still in principle be used in a fully authentic manner, and that they have the potential to bring about genuine improvements in our mood but also to our moral capacities and our affective rationality more generally.

The thesis attempts to provide an analysis of the role of trade union membership in the formations of trade union consciousness and worker identity and the assumption that the trade union membership is influential in the formation of worker identity is tested in this study. It is mainly based upon a field study conducted in Railcar Factory of T&Uuml / VASAS in Sakarya, makes a comparison between union member workers and non-union member subcontractors in terms of the formation of trade union consciousness and worker identity. It will also be possible to point out concretely that the formations of trade consciousness and worker identity are analysed through perceptions, consciousness and attitudes by taking the social, economic and political dimensions into consideration. It is analysed that the trade union membership has not a significant influence on the formation of worker identity and there are no big differences among the union member workers and subcontractors in terms of the aproaches towards trade unionism, working class consciousness and worker identity.

Ce travail développe une analyse critique des « éthiques de l’authenticité », c'est-à-dire des éthiques nous invitant à nous affranchir du conformisme pour renouer le contact avec un mystérieux « moi véritable ». Cette analyse est motivée par le statut paradoxal que ces éthiques ont aujourd’hui : sur le plan intellectuel, elles sont l’objet d’un scepticisme ou d’un rejet ; mais sur le plan pratique, chacun de nous continue d’accorder de l’importance aux notions d’« épanouissement personnel », de « développement personnel » ou de « naturel » qui en sont issues. Une tentative de mise au clair semblait donc s’imposer.Plutôt que de repartir des analyses classiques de Heidegger ou de Sartre, j’ai choisi d’étudier la manière dont deux philosophes plus récents, Charles Taylor et Charles Larmore, tentent de réhabiliter la notion d’authenticité dans un contexte plus difficile : depuis les années 1970 cet idéal a simultanément été accusé d’être philosophiquement naïf et socialement néfaste.Je propose dans les deux premières parties de mon étude une présentation systématique de ces tentatives de réhabilitation : Taylor dénonce la superficialité de la plupart des critiques, en faisant ressortir la profondeur historique de cet idéal ; puis il étudie ses implications pratiques. Larmore développe une analyse plus conceptuelle, remettant d’abord en cause la cohérence même de cette notion, pour ensuite en proposer deux nouvelles définitions. Je confronte dans une troisième partie ces deux approches, pour finalement défendre une conception expressive de l’identité personnelle – conception se distinguant à la fois de la psychologie réflexive classique, et de ce que Larmore appelle la « réflexion pratique ». / This work develops a critical analysis of the “ethics of authenticity”, that is, the ethics that commits us to free ourselves from conformism in order to restore contact with a mysterious “true self”. This analysis is motivated by the paradoxical status these ethics have today: on an intellectual level they have become an object of scepticism, or have even been completely rejected; however on a practical level, everyone of us continues to be concerned with notions like “self-fulfilment”, “self-development”, or “naturalness” which arise from these ethics. This situation invites clarification.Instead of returning to the classical analyses of Heidegger or Sartre, this work will rather study the way in which two more recent philosophers, Charles Taylor and Charles Larmore, try to rehabilitate the ideal of authenticity in a more difficult context: since the 1970s this ideal was both accused of being philosophically naive and socially harmful.I first propound a systematic presentation of these attempts at retrieval: Taylor denounces the superficiality of most of the critics by showing the historical depth of the ideal of authenticity; he then studies its practical implications. Larmore develops a more conceptual analysis, by first questioning the very coherence of the ideal, and then by propounding two new definitions of it. This work finally confronts these two approaches with each other, and develops an expressive conception of personal identity – distinct from both classical reflexive psychology and from what Larmore calls “practical reflexion”.

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Mitochondrial isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) catalyzes reductive carboxylation (RC, reverse Krebs cycle pathway) and 2HG synthesis (2HG) - metabolite of which many scientists are interested. 2HG may be concurrently synthetized in cytosol by IDH1. RC is involved in anabolic reactions necessary for cell proliferation - produces citrate, fatty acid precursor - especially in hypoxia. IDH2 and IDH1 are not the only enzymes that are involved in 2HG synthesis. Recently, several enzymes, which participate in 2HG production, have been discovered. 2HG is useful in cancer diagnostics due to its overproduction by transformed cells. Moreover, 2HG may cause epigenetic changes via inhibition of 2-oxoglutarate dependent dioxygenase. In this work, the importance of RC and 2HG synthesis in cancer and healthy cells was investigated by gas chromatography with mass spectrometry detection as well as IDH2 influence. We found that IDH2 significantly participates in reverse RC and 2HG synthesis in breast cancer cell lines and uses glutaminolysis as a supplementary anaplerotic pathway. RC is increased by hypoxia, inhibition of respiration, and decreased by activation of respiration or hypocapnia. We confirmed 2HG synthesis and RC in healthy cells (fibroblasts, breast epithelial cells etc.) as well as in cancer cells....

L'objet de cette thèse est de penser la légitimité philosophique du concept d'authenticité et les moyens de parvenir au « moi » véritable. Les questions qui sous-tendent notre approche sont les suivantes : pourquoi l'authenticité est-elle devenue la valeur contemporaine majeure ? Quelles réponses sont actuellement proposées dans la quête de soi ? L'authenticité a-t-elle une quelconque valeur philosophique ? Le « moi » véritable existe-t-il ? Comment ne pas faire de la question de l'authenticité (qui suis-je vraiment ?) une question d'identité personnelle (que suis-je ?) ? Enfin, comment parvenir au « moi » véritable ? L'enjeu s'avère triple : 1/ élaborer un questionnement sur la possibilité même d'un « moi » véritable ; 2/ replacer cette question dans le champ des théories de l'identité personnelle ; 3/ traiter l'authenticité comme étant à la fois représentative et mimétique, et envisager ainsi de manière renouvelée la question du rapport à soi-même. En concevant l'authenticité comme une représentation mimétique, nous verrons qu'elle parvient à résister aux menaces dissolvantes du « moi » tout en échappant aux apories substantialistes. Pour traiter ces questions, ce travail philosophique mobilise les points de vue à la fois philosophiques et littéraires. / This thesis aims to ponder over the philosophical concept of authenticity and the means to reach the true self. The queries underpinning this approach are as follows: why has authenticity become the mainstream contemporary value? What answers are currently suggested concerning the quest for the self? Has authenticity any philosophical value? Does the true self exist? How can we manage not to turn the query about authenticity (who am I really?) into a query about personal identity (what am I?). Finally, how can we reach the true self? The issue is threefold: 1. Work out a questioning about the actual possibility of a true self. 2. Put this question back in the sphere of the theories about personal identity. 3. Regard authenticity as being both representative and mimetic and thus, consider the question of the relation to oneself in a new way. By viewing authenticity as a mimetic representation, we will find out that it can stand up to the dissolving threats of the self and overcome substantialist aporia. To deal with these questions, this philosophical work uses literary as well as philosophical viewpoints.