No description available.

The main electrophilic source used in radiolabelling is [18F]F2, which is highly reactive, toxic and requires specialist equipment for safe handling. The Gouverneur group has initiated a research programme focused on the preparation of new stable and easy-to-handle N-18F reagents. In the development of [18F]radiolabelling reactions it would be extremely valuable to develop a library of selective N-18F reagents possessing reactivity tailored to the desired chemical transformation. The aim of this thesis is to further assess the scope of electrophilic N- 18F reagents in new transformations for the construction of C-18F bonds.

Tesis para optar al grado de Magíster en Historia mención Etnohistoria / No autorizada su publicación a texto completo, según petición de su autor. / Pese a los avances realizados en los últimos años resulta evidente la necesidad de avanzar en una historia andina del siglo XIX de las regiones del actual extremo norte de Chile, como Arica y Tarapacá que antes de la guerra del Pacifico (1879-1883) formaron parte del Estado peruano. Es decir, avanzar en una perspectiva etnohistórica de la etapa republicana que estudie a los actores integrantes de aquella “otra sociedad”, la indígena, situada en los márgenes de la nación criolla y liberal como lúcidamente problematizara Tristán Platt en 1982. Pero para ello es fundamental proporcionar las bases y referentes en que se fundó el proyecto republicano criollo y las dinámicas que atravesaban las sociedades indígenas a partir de un estudio que considere los impactos de la modernización borbónica. Por esta razón, la presente tesis es un estudio histórico de carácter panorámico sobre la última etapa del colonialismo español en el sur Andes peruano, particularmente en Arica y Tarapacá.

<p>Теза је у ускостручном смислу везана за научну област османистике. Смедеревски санџак 1739-1788. као појам до сада није био у употреби у назначеном хронолошком периоду, што представља иновативно решење. Пошавши од проблема имена и територије задатак тезе је био преиспитивање постојећих научних метанаратива и дефинисање административних оквира. Са становишта теоријско-методолошког приступа дефинисане су структуре, које су касније подвргнуте процесу деконструкције, односно праћене су промене, настале у географско-хронолошком контексту. Османска администрација, како упућује архивска грађа, формирала је мрежу формалних и неформалних односа са периферијом у циљу њене ефикасније контроле. Тиме је постојећем класичном систему, који је постајао све нефункционалнији парирао читав систем нових, формалних и неформалних институција комуникације, што је отежавало истраживања, нарочито са становишта кредибилитета историјских извора.<br />Дефтеролошким проучавањима, непобитно су утврђени коначни административни оквири и дефинисан правни систем Смедеревског санџака у посматраном хронолошком периоду. Посебно су испитани проблеми територијалне распрострањености каза и нахија и сугерисана њихова подударност. Испитан је значај и улога читавог низа институција, од којих се издваја положај београдског мухафиза. Побијена је<br />теза о посебној улози Смедеревског санџака у реформском процесу унутар Османског царства, чиме је провинција посмарана у складу са основним токовима османског транзиционог доба. За разлику од самог Санџака, дефинисана је територијална надлежност београдског мухафиза, која надилази структуру османске провинције и која је у складу са принципима функционисања Дунавском одбрамбеног бедема. Одбијена је теза старије историографије о положају серхата, који је посматран као конструкт преузет из раног класичног периода.<br />Војно уређење је посматрано као ефективно, организовано око јерлијских формација под контролом мухафиза и нефункционално, у виду формација спахија и јаничара. Све структуре присутне у изворима адекватно су заступљене и у самој тези, без обзира на степен кредибилности. Због тога је у оквиру сегмента о политичким иницијативама анализирана реална улога различитих политичких актера, пре свега на основу њихових формализованих улога, за које је утврђено да нису имале значајну улогу. Институција апелације централној власти служила је као вид репрезентације протополитичких групација са локала, незадовољних тренутним статусом у владајућем поретку. Запажени су значајно већи модалитети неформалних односа на локалу, концентрисани око власти самог мухафиза или око његових противника. Делокруг власти мухафиза-везира је повећаван, што је у складу са поретком децентрализације Царства али је његов реалан утицај на локалу слабио због паралелизма институција. На нивоу нахија и паланки, представници мухафиза &ndash; муселими/мутеселими, нису могли ефикасно да контролишу новчане токове, везане за порески систем.<br />Смедеревски санџак, као османска провинција показује све главне тенденције процеса који су присутни у остатку Османског царства, са додуше нешто јачим присуством војног фактора, због спољне границе Царства.</p> / <p>Teza je u uskostručnom smislu vezana za naučnu oblast osmanistike. Smederevski sandžak 1739-1788. kao pojam do sada nije bio u upotrebi u naznačenom hronološkom periodu, što predstavlja inovativno rešenje. Pošavši od problema imena i teritorije zadatak teze je bio preispitivanje postojećih naučnih metanarativa i definisanje administrativnih okvira. Sa stanovišta teorijsko-metodološkog pristupa definisane su strukture, koje su kasnije podvrgnute procesu dekonstrukcije, odnosno praćene su promene, nastale u geografsko-hronološkom kontekstu. Osmanska administracija, kako upućuje arhivska građa, formirala je mrežu formalnih i neformalnih odnosa sa periferijom u cilju njene efikasnije kontrole. Time je postojećem klasičnom sistemu, koji je postajao sve nefunkcionalniji parirao čitav sistem novih, formalnih i neformalnih institucija komunikacije, što je otežavalo istraživanja, naročito sa stanovišta kredibiliteta istorijskih izvora.<br />Defterološkim proučavanjima, nepobitno su utvrđeni konačni administrativni okviri i definisan pravni sistem Smederevskog sandžaka u posmatranom hronološkom periodu. Posebno su ispitani problemi teritorijalne rasprostranjenosti kaza i nahija i sugerisana njihova podudarnost. Ispitan je značaj i uloga čitavog niza institucija, od kojih se izdvaja položaj beogradskog muhafiza. Pobijena je<br />teza o posebnoj ulozi Smederevskog sandžaka u reformskom procesu unutar Osmanskog carstva, čime je provincija posmarana u skladu sa osnovnim tokovima osmanskog tranzicionog doba. Za razliku od samog Sandžaka, definisana je teritorijalna nadležnost beogradskog muhafiza, koja nadilazi strukturu osmanske provincije i koja je u skladu sa principima funkcionisanja Dunavskom odbrambenog bedema. Odbijena je teza starije istoriografije o položaju serhata, koji je posmatran kao konstrukt preuzet iz ranog klasičnog perioda.<br />Vojno uređenje je posmatrano kao efektivno, organizovano oko jerlijskih formacija pod kontrolom muhafiza i nefunkcionalno, u vidu formacija spahija i janičara. Sve strukture prisutne u izvorima adekvatno su zastupljene i u samoj tezi, bez obzira na stepen kredibilnosti. Zbog toga je u okviru segmenta o političkim inicijativama analizirana realna uloga različitih političkih aktera, pre svega na osnovu njihovih formalizovanih uloga, za koje je utvrđeno da nisu imale značajnu ulogu. Institucija apelacije centralnoj vlasti služila je kao vid reprezentacije protopolitičkih grupacija sa lokala, nezadovoljnih trenutnim statusom u vladajućem poretku. Zapaženi su značajno veći modaliteti neformalnih odnosa na lokalu, koncentrisani oko vlasti samog muhafiza ili oko njegovih protivnika. Delokrug vlasti muhafiza-vezira je povećavan, što je u skladu sa poretkom decentralizacije Carstva ali je njegov realan uticaj na lokalu slabio zbog paralelizma institucija. Na nivou nahija i palanki, predstavnici muhafiza &ndash; muselimi/muteselimi, nisu mogli efikasno da kontrolišu novčane tokove, vezane za poreski sistem.<br />Smederevski sandžak, kao osmanska provincija pokazuje sve glavne tendencije procesa koji su prisutni u ostatku Osmanskog carstva, sa doduše nešto jačim prisustvom vojnog faktora, zbog spoljne granice Carstva.</p>

Denna självständiga studie behandlar en musikalisk djupdykning i den första satsen av Oskar Böhmes trumpetkonsert op.18 i f-moll. Genom en musikteoretisk, grafisk och praktisk analys av satsen fördjupar jag mig i musiken på ett annat sätt än att som musiker bara spela den och kan därigenom förhoppningsvis ta till mig musiken på ett djupare plan. / <p>Bilaga: 1 CD</p><p>Oskar Böhmes trumpetkonsert op.18</p><p>Filip Svensson- trumpetsolist</p><p>Ejmunds Sinfonietta</p>

Auch in Polen ist die zweite Hälfte des 18. Jahrhunderts eine Zeit, in der man – wie am Beispiel der Warschauer Bühne gezeigt werden soll - auf eine fast experimentelle Weise den Prozeß grundlegender Wandlungen verfolgen kann, die in der Organisation, in der Funktionsweise und im künstlerischen Profil des Operntheaters vor sich gehen.

L'interleukine IL-18 (IL-18), un membre de la famille de l’IL-1, est une cytokine pro-inflammatoire multifonctionnelle. Elle est produite par les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, les cellules épithéliales, les kératinocytes et le cortex surrénal dans le corps humain. Cette cytokine est d'abord produite comme une protéine précurseure inactive, qui est par la suite clivée en une forme mature par la caspase-1 activée. La caspase, en elle-même, existe comme précurseur inactif dans les cellules humaines et requiert l'assemblage d'inflammasomes pour son activation. L'IL-18 pour joue un rôle clé dans la médiation des conditions inflammatoires. Notre laboratoire et d'autres ont montré que l'infection par le VIH est accompagnée d'une augmentation des taux circulants d'IL-18 avec une diminution des niveaux de son antagoniste, l'interleukine-18 binding protein (IL-18BP). Dans cette thèse, nous démontrons pour que l'IL-18 est également produite et sécrétée par les plaquettes humaines lors de leur activation. Les plaquettes contiennent des composants de l'inflammasome. Ils assemblent et activent la caspase-1, qui ensuite traite le précurseur de l'IL-18 dans sa forme mature au cours du processus d'activation des plaquettes. La cytokine est synthétisée de novo lors de l'activation des plaquettes. Contrairement à l'IL-18, les plaquettes expriment constitutivement l’IL-18BP, et la libèrent de manière constitutive, ainsi que lors de l'activation. L'IL-18 et l'IL-18BP sont colocalisés avec CD63, un marqueur pour les granules α des plaquettes. L'IL-18 libéré des plaquettes constitue la source principale de cette cytokine dans la circulation humaine chez les individus sains. Nous avons identifié des concentrations faibles de cette cytokine dans les lysats de plaquettes chez les individus infectés par le VIH par rapport à ceux en santé. D'autre part, les concentrations ont été augmentées dans le sérum et le plasma pauvre en plaquettes chez les individus infectés. Des résultats similaires ont été obtenus avec l'IL-18BP dans les lysats de plaquettes d'individus sains et infectés par le VIH. Cependant, des quantités plus faibles de cet antagoniste ont été trouvées dans le sérum et le plasma pauvre en plaquettes d'individus infectés par le VIH par rapport à ceux en santé. Nos résultats ont des implications importantes pour les maladies inflammatoires chroniques dans laquelle une activité accrue de l'IL-18 joue un rôle pathogène. Le VIH est également accompagné par une inflammation intestinale et une diminution de l'intégrité intestinale, mesurée par la réparation de la muqueuse, la régénération et la perméabilité. Cependant, on en sait peu sur la relation entre le niveau élevé de l'IL-18 associé à l'infection au VIH et la perméabilité intestinale: ceci n'a jamais été étudié. Dans cette thèse, nous démontrons le rôle du virus et sa protéine Tat à augmenter la production d'IL-18 chez deux lignées de cellules épithéliales intestinales (HT29 et Caco2) ainsi qu'une diminution de l'IL-18BP. L'IL-18 induit une hyperperméabilité de la barrière épithéliale en perturbant à la fois les jonctions serrées et adhérentes, et ce, en modulant l'expression et la distribution de l'occludine, de claudine-2 et de la bêta-caténine. Une désorganisation de l'actine F a également été observée dans les cellules lors de l'incubation avec l'IL-18. Les mêmes observations ont été faites avec la protéine Tat du VIH-1. Après une incubation prolongée, l'IL-18 a causé la mort des cellules intestinales et induit l'apoptose par l'activation de la caspase-1 et la caspase-3. Fait intéressant, les taux plasmatiques de lipopolysaccharides chez trois catégories différentes de patients au VIH (ART-naïf, ART-traitée et contrôleurs élite) sont en corrélation avec les niveaux plasmatiques de l'IL-18. Enfin, nous avons étudié la voie de signalisation à travers laquelle l'IL-18 induit une perméabilité intestinale accrue. En bref, nos études identifient les plaquettes comme une source importante d'IL-18, et leur activation lors d'une infection à VIH contribue à des concentrations accrues de cette cytokine. Le virus entraine également l'augmentation de la production de cytokines par les cellules épithéliales intestinales. L'activité biologique accrue de ces cytokines contribue à la pathogenèse du sida en augmentant la perméabilité intestinale et en causant la mort des cellules intestinales. L'IL-18 pourrait servir de cible moléculaire pour retarder la progression du sida et réduire l'inflammation chronique dans un stade précoce d'une infection à VIH. / Interleukin IL-18 (IL-18), a member of the IL-1 family, is a multifunctional pro-inflammatory cytokine. It is known to be produced by monocytes, macrophages, dendritic cells, keratinocytes and the adrenal cortex in the human body. This cytokine is produced as an inactive precursor protein, which is cleaved into mature form by activated caspase-1. The caspase itself exists as an inactive precursor in human cells and requires inflammasomes assembly for its activation. IL-18 has been shown to play a key role in mediating different inflammatory conditions. Our laboratory and others have shown that HIV infection is accompanied with increased circulating levels of IL-18 along with decreased levels of its antagonist IL-18 Binding Protein (IL-18BP). In this thesis, we show that IL-18 is also produced and secreted by human platelets upon activation. The platelets also contain components of the inflammasome. They assemble and activate caspase-1 and process the precursor IL-18 into its mature form during the platelet activation process. The cytokine is synthesized in platelets de novo upon activation. Contrary to IL-18, the platelets constitutively express pre-formed IL-18BP, and release it constitutively as well as upon activation. Both IL-18 and IL-18BP colocalized with CD63, a marker for the platelet α granules. Platelet-released IL-18 constitutes the main source of this cytokine in the human circulation in healthy individuals. We found decreased amounts of this cytokine in the platelet lysates in HIV-infected individuals as compared to the healthy ones. On the other hand, its concentrations were increased in the serum and platelet-poor plasma in infected individuals. Similar findings were obtained with IL-18BP in platelet lysates from healthy and HIV-infected individuals. However, lower amounts of this IL-18 antagonist were found in the serum and platelet-poor plasma from HIV-infected individuals compared with the healthy ones. Our findings have important implications for chronic inflammatory disease conditions in which increased IL-18 activities play a pathogenic role. HIV is also accompanied by intestinal inflammation and decreased intestinal integrity as measured by mucosal repair, regeneration and permeability. However, little is known concerning the relation between high level of IL-18 associated to HIV infection and intestinal permeability. In this thesis, we demonstrate the role of HIV and its protein Tat in increasing IL-18 production in two intestinal epithelial cell lines (HT29 and Caco2) and decreasing IL-18BP. IL-18 induces epithelial barrier hyperpermeability by disrupting both tight and adherens Junctions by modulating expression and distribution of occludin, claudin-2 and beta-catenin. Disorganization of F-actin was also observed within the cells upon incubation with treated by IL-18. Upon prolonged incubation, IL-18 caused intestinal cells death and induced apoptosis by activating caspase-1 and caspase-3. Interestingly, the plasma levels of lipopolysaccharide in three different categories of HIV-infected patients (ART-naïve, ART-treated and Elite controllers) correlated with their IL-18 plasma levels. Finally we investigated the signaling pathway through which IL-18 induces increased intestinal permeability. Briefly, our studies identified platelets as an important source of IL-18, and their activation in HIV infection contributes to enhanced concentrations of the cytokine. The virus also induces increased production of the cytokine from intestinal epithelial cells. Increased biological activities of the cytokine contribute towards AIDS pathogenesis by increasing intestinal permeability and causing death of intestinal cells. The cytokine may serve as a molecular target for delaying AIDS progression and reducing low-grade chronic inflammation in HIV infection.

L’utilisation de peptides ou de protéines radiomarquées au fluor-18, comme radiotraceurs pour l’imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) est en plein essor. C’est ainsi que l’objectif de notre travail a été de concevoir et de synthétiser de nouveaux groupements prosthétiques de nature glucidique, analogues du 2-Fluoro-2-[18F]désoxy-D-glucose ([18F]FDG). La particularité de ces derniers, est qu’ils sont porteurs de motifs azides afin de les lier de façon simple et efficace à des biomolécules fonctionnalisées par des groupements alcynes via la réaction de Huisgen ou réaction de « click chemistry ». Le premier objectif de ce travail a été d’étudier la position idéale d’introduction du motif azide sur le FDG, soit sur la position C-1, soit sur la position C-6. Deux stratégies de synthèse différentes ont été développées pour aboutir à deux générations de précurseurs de marquage et à leurs références froides, permettant ainsi d’évaluer l’étape d’incorporation du fluor-18. Le second objectif a été d’introduire un groupement propargyle sur la phénylalanine, la cystéine et le glutathion afin de réaliser le couplage par click chemistry avec le meilleur groupement prosthétique obtenu. / The use of peptides or proteins labeled with fluorine-18, as agents for Positron Emission Tomography (PET) is a rapidly growing field. Thus, the objective of our work was to create and to synthesize new glycosyl prosthetic groups, which are analogs of 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose ([18F]FDG). The particularity of these compounds is their azide moiety which enables a simple and efficient ligation with alkynylated amino acids via a Huisgen type reaction or “click Chemistry”. The first goal was to study the ideal position for the introduction of the azide moiety on the sugar, either at the C-1 or C-6 position. In order to evaluate the incorporation of fluorine-18, two different strategies were developed to obtain two generations of labeled precursors and cold references. The second objective was to synthesize alkynylated phenylalanine, cysteine and gluthation derivatives to test the “click Chemistry” ligation method with the best prosthetic group.

Matthew 18:18-20 is an important section of the discourse of Matthew 18 and one of the most important passages for Matthew's theology. The near identical wording of Mt. 18:18 to Mt. 16:19b-c gives this section even further importance. Mt. 16:17-19 has long been a source of disagreement about the place of Peter or the structure of the church in early Christianity, so the connection of Mt. 18:18 to Mt. 16:19b-c closely ties one important passage of Matthew to another. This thesis proposes a new interpretation for Mt. 18:18-20 and also for Mt. 16:19b-c, though the primary aim of the thesis is directed to the new interpretation of Mt. 18:18-20. The entire section of Mt. 18:18-20 is an expression of a central and repeated emphasis of Matthew's theology, his emphasis on divine causation in human behavior. The heaven-first order of binding and loosing in Mt. 18:18 expresses the conviction that God causes a person to repent (which does not deny there also being human causation). When the sinner of Mt. 18:15 looses his sin from himself through repentance, and when disciples respond by treating him as if his sin were loosed, such loosing has already occurred in heaven because God caused the person to repent. When the sinner holds fast to his sin and thus is treated by disciples in kind as if his sin were indeed bound to him, this is so because of the absence of such divine influence to repentance or because of the withdrawal of such influence in cases where the sinner has resisted it. It is thus appropriate to say that what has been loosed or bound on earth has already been loosed or bound in heaven. This explains the periphrastic future perfect verbal forms of Mt. 16:19b-c and 18:18. Matthew moves from the focus primarily on sin in Mt. 18:18 to a focus on conflict in Mt. 18:19. When two persons reconcile and thus resolve conflict, such reconciliation will have been divinely caused. The apodosis of Mt. 18:19 gives information about the cause of the event of the protasis. Something similar happens in Mt. 18:20, where the presence of the exalted Jesus mediates the presence of God, who works together with the exalted Jesus to bring reconciliation for the name of Jesus. Such an interpretation is the basis for renaming the discourse. It is a repentance discourse. This proposal for Mt. 18:18-20 avoids problems that have plagued previous interpretations of these verses. It does justice to the periphrastic future verbal forms and respects the linguistic evidence of Mt. 18:18-20. It also allows the interpreter to find a triad of triads structure that aligns the repentance discourse with the structure of the preceding discourses and with Matthew's use of triads in non-discourse material. Further, though this proposal is defensible on its own, it is also in continuity with Matthew's emphases on reconciliation and divine causation prior to Mt. 18. The results of this study are significant for source and redaction critical assessment of Mt. 18, for understanding Matthew's theology, and for understanding his conception of righteousness.

Les travaux présentés dans ce manuscrit ont pour objectifs la synthèse chimique de nouveaux ligands de la protéine de translocation 18 kDa (TSPO), leur évaluation in vitro et le radiomarquage isotopique des candidats les plus prometteurs par l’émetteur de positons à vie brève fluor-18 (t1/2 : 109,8 minutes). Ce travail a pour finalité le développement de nouvelles sondes moléculaires ou biomarqueurs pour l’imagerie non-invasive et atraumatique par Tomographie par Emission de Positons (TEP) de la neuroinflammation, processus reconnu dans les maladies neurodégénératives telles la maladie d’Alzheimer, de Parkinson, la sclérose en plaque et certaines maladies psychiatriques.Le radioligand de choix pour l’imagerie de la TSPO est actuellement le [18F]DPA-714, une pyrazolo[1,5-a]pyrimidine marquée au fluor-18 récemment développée au laboratoire. Cependant, cette molécule subit in vivo la perte rapide de l’atome de fluor radioactif par rupture du motif fluoroalkoxy comme démontrée lors de l’étude de son métabolisme. Mon projet de thèse a donc visé à concevoir et développer de nouveaux dérivés structurellement proches de DPA-714 (analogues) pour lesquelles la liaison entre le squelette principal et le fluor-18 serait renforcée. C’est dans ce cadre que dix-neuf composés ont été préparés et évalués pour leur affinité pour la TSPO, et que deux candidats prometteurs, DPA-C5yne et CfO-DPA-714, ont été radiomarqués au fluor-18 avec de bons rendements radiochimiques (20-30 %) et de hautes radioactivités spécifiques (50-90 GBq/µmol). Ces radioligands ont également été évalués in vivo par imagerie TEP et présentent, chez l’animal, des performances équivalentes voire légèrement supérieures à [18F]DPA-714. / The work presented in this manuscript aims to describe the synthesis of new ligands of the translocation protein 18 kDa (TSPO), their in vitro evaluation and, for the most promising candidates, their isotopic radiolabelling with the short-lived positron emitter fluorine-18 (t1/2 : 109.8 minutes). The ultimate goal of this work consists in developing new molecular probes, or biomarkers, for imaging neuroinflammation in a non-invasive and atraumatic manor using Positron Emission Tomography (PET). Neuroinflammatory processes have been identified in Alzheimer and Parkinson diseases, MS and various psychiatric pathologies.The radioligand of choice for imaging TSPO is currently [18F]DPA-714, a pyrazolo[1,5-a]pyrimidine radiolabelled with fluorine-18 which has been recently prepared in our laboratories. However, [18F]DPA-714 undergoes a rapid in vivo loss of the radioactive fluorine by cleavage of the fluoroalkoxy chain as demonstrated in metabolic studies. Therefore, my PhD project aimed to design and develop new structurally related analogues of DPA-714 where the linkage between the main backbone and the fluorine-18 would be reinforced. To this extent, nineteen compounds were prepared and their affinity towards the TSPO was evaluated. Two promising candidates, coded DPA-C5yne and CfO-DPA-714, were radiolabelled with fluorine-18 with good radiochemical yields (20-30 %) and high specific radioactivities (50-90 GBq/µmol). These radioligands were also evaluated by PET imaging at the preclinical stage and displayed equivalent or slightly improved results when compared to [18F]DPA-714.