Resistenzen von Tumoren gegenüber der Behandlung mit Chemotherapeutika stellen ein wesentliches Hindernis für eine erfolgreiche Therapie in der onkologischen Klinik dar. Ein Verständnis der biologischen Mechanismen auf molekularer Ebene, die zu diesen Resistenzphänomenen führen, ist daher von entscheidender Bedeutung, um Strategien zu entwickeln, die darauf zielen, eine Therapieresistenz zu überwinden. Um diesem Ziel näher zu kommen, wurden im Verlaufe dieser Arbeit verschiedene Modelle aus unterschiedlichen Tumoren entwickelt und analysiert, die im Zellkultursystem Chemoresistenzen von neoplastischen Geweben simulieren. In einem ersten Schritt wurden diese in vitro Systeme zellbiologisch hinsichtlich dem Vorhandensein von verschiedenen, aus der wissenschaftlichen Literatur bekannten Resistenzmechanismen, charakterisiert. Hierbei konnte neben der verstärkten Expression von ABC-Transportern, wie P-Glykoprotein (P-Gp), "Breast Cancer Resistance Protein" (BCRP) sowie "canalicular Multispecific Organic Anion Transporter" (cMOAT), eine intrazelluläre Kompartimentierung von Zytostatika, Modulation der Aktivität von DNA-Topoisomerasen II (Topo II) sowie Veränderungen in der Aktivität von DNA-Reparatursystemen, wie z.B. dem DNA-Mismatch Repair System (DMM) oder der O6-Methyguanin-Methytransferase (MGMT) in resistenten Zellen wiedergefunden werden. Die Aktivierung dieser Mechanismen reichte jedoch nicht aus, das komplexe Geschehen von unterschiedlichen Kreuzresistenzen in den Zellen zu erklären. Es wurde daher gezielt nach neuen Resistenzmechanismen gesucht. Dafür wurden zwei unterschiedliche Strategien verfolgt: 1. Suche nach neuen Resistenz-assoziierten Faktoren auf Ebene der zellulären mRNA Expressionsprofile ("Transcriptomics"), sowie 2. Suche nach neuen Resistenz-assoziierten Faktoren auf Ebene der zellulären Proteinexpression ("Proteomics"). Mittels beider experimentellen Ansätze konnten mehrere Faktoren identifiziert werden, die potentiell neue Resistenzmechanismen in Tumorzellen vermitteln können. Für die Faktoren Glypican-3 (GPC3), DFNA5 und "Transporter associated with Antigen Presentation" (TAP) konnten funktionelle Analysen nachweisen, daß diese am Resistenzgeschehen beteiligt sind. Zur Überwindung von Chemoresistenzen, wurde neben dem Einsatz konventioneller chemischer Substanzen, eine gentherapeutische Strategie, die Ribozymtechnologie, gewählt. In dieser Arbeit wurden Ribozyme gegen GPC3 sowie die ABC-Transporter BCRP und cMOAT entwickelt. / Resistance to antitumor chemotherapy is a common problem in patients with cancer and a major obstacle to effective treatment of disseminated neoplasms. An understanding of the molecular mechanisms leading to these resistance phenomena is of vital interest to develop strategies to overcome therapy resistance in clinics. In order to gain further insides into the biological mechanisms mediating drug resistance, in this study various cell culture models derived from different origins were established and analyzed in detail. At first, these in vitro models were investigated concerning the activity of drug resistance mechanisms that were described in the scientific literature previously. By this approach the enhanced expression of the ABC-transporters P-glycoprotein (P-gp), "breast cancer resistance protein" (BCRP) and "canalicular multispecific organic anion transporter" (cMOAT) could be observed. In addition, an intracellular compartmentalization of the antineoplastic agents, a modulation of the activities of DNA-topoisomerases II (Topo II), and altered activities of DNA-repair systems, such as the DNA-mismatch repair system (DMM) or O6-methyguanine methyltransferase (MGMT) were detected. However, since the activation of these mechanisms do not explain all of the cross resistance pattern observed in these cell systems, other additional mechanisms must be operating in the drug-resistant cells. In order to identify potential new molecular mechanisms involved in drug resistance, in this study two different experimental strategies were performed: 1. Search of new resistance-associated factors on the level of the cellular mRNA expression profiles ("transcriptomics"), and 2. Search of new resistance-associated factors on the level of cellular protein expression ("proteomics"). By applying both experimental strategies, several cellular factors could be identified that potential play a role in drug resistance of tumor cells. Functional evidence was provided for glypican-3 (GPC3), DFNA5 and "transporter associated with antigen presentation" (TAP) to be involved in drug-resistant phenotypes. To overcome drug resistance, a gene therapeutic approach, a hammerhead ribozyme-based technology, was developed. In this study various ribozymes directed against GPC3 and the ABC-transporters BCRP and cMOAT were constructed.

Diese Untersuchung beschäftigt sich mit der Frage, welche Krankheitskonzepte depressiven Patienten (ICD-10) und ihre Partnern haben und welche Behandlungs-erfahrungen gemacht wurden. Das Ziel der Untersuchung besteht darin, auf der Grundlage einer ressourcenorientierten explorativen Sichtweise die rehabilitativen Möglichkeiten für depressive Patienten und ihre Partner zu erweitern und geschlechtsspezifische Unterschiede einzubeziehen. Die Forschung zur Compliance macht deutlich, dass die Übereinstimmung der Krankheitskonzepte die Behandlungsergebnisse entscheidend verbessern kann. Es wurde den Fragen nachgegangen, worin sich die Attributionen auf Krankheitsursachen bei Patienten und ihren Partnern unterscheiden und welche Auswirkungen sich für das partnerschaftliche Unterstützungsverhalten ergeben. Zudem wurden die motiva-tionalen Schemata auf der Grundlage der Konsistenztheorie (Grawe, 1998; 2004) erhoben, Geschlechtsunterschiede und die Partnerschaftsqualität beachtet. Als Theorien wurden zum Beispiel die Theorie der wahrgenommenen Verantwortlichkeit (Weiner, 1986) und der gelernten Hilflosigkeit (Seligman, 1975; Abramson, Seligman & Teasdale, 1978) und daraus Fragestellungen entwickelt. Diese Arbeit hat sich die Aufgabe gestellt, die persönlichen Besonderheiten der depressiven Patienten und ihrer Partner zu beachten. Die Methodik besteht aus einem semistrukturierten qualitativen Interview sowie standardisierten Fragebögen. Es wurden 46 depressive Patienten und 46 Partner einer Psychiatrie- und Psychotherapiestation untersucht. Es konnten verschiedene Zusammenhänge zwischen der Partnerschaftsqualität, der partnerschaftlichen Unterstützung, den Einstellungen und motivationalen Schemata gefunden werden. Die Ergebnisse zeigen, dass geschlechtsspezifische Unter-schiede bei Patienten und Partnern viel stärker in der Therapie beachtet werden sollten. Es konnte gezeigt werden, dass sich innerhalb der diagnostischen Zuord-nung einer Depression sehr verschiedene individuelle Krankheitskonzepte bei Patienten und bei den Partnern ergeben. Es lassen sich jedoch auch Probleme aufzeigen, die mit einem leitlinienorientierten Vorgehen in der Psychotherapie verbunden sind. Die qualitative Befragung konnte innere Prozesse und Entwicklungen gut sichtbar machen, die quantitative Methodik der Fragebögen bildete Status und überdauernde Motive gut ab. Mögliche Anwendungen und Impli-kationen für die klinische Praxis sowie die Einbeziehung der Partner werden diskutiert. / This study is employed with the questions what kind of illness representations and experiences of examination are generated by depressive patients (ICD-10) and their partners. The goal is existed in finding more possibilities in rehabilitation and therapy for the couples are based on resources and sex differences. The research of compliance comes to the resolution that the agreement in illness representations is able to improve the outcomes of therapy. Therefore, the questions are, which differences in illness representations by patients and partners, expectations, solutions of support by the couples, males and females can be found and what are the consequences for compliance and their relationship. Then, the motivational schemata based on the consistence-theory (Grawe, 1998; 2004) were considered. On basic were included the theories of perceived responsibility (Weiner, 1986) and learned helplessness (Seligman, 1975; Abramson, Seligman & Teasdale, 1978) and then developed individual questions. The method is a mixed design in qualitative (semi-structured interview) and quantitative instruments (tests). Data are used from 92 persons, 46 patients they are in clinical treatment and their partners. There are found that quality of partnership is associated with support, the expectations, attitudes and individual motivational schemata of the persons. Sex differences should be stronger observed in treatment. Turns out, into the notation “depression”, there are different individual illness representations of patients and their partners. The application of guideline-oriented procedures in psychotherapy has been criticized. Qualitative interviews were appropriate to describe processes and developments, quantitative tests were appropriate to expose the status and outlasting motives. Results are presented in terms of their implications for supporting treatment and involving partners into this process.

Ein in der chirurgischen Implantologie nicht gelöstes Problem ist die mangelhafte Versiegelung von Implantaten, die Haut und Weichgewebe penetrieren, sogenannte Hautdurchleitungen. Infolgedessen kommt es hier zu rezidivierenden oder chronischen periimplantären Entzündungen. Ziel der Studie war es, ein in-vitro Modell zu entwickeln, mit dem es möglich ist, die Adhäsion und Proliferation von Fibroblasten an unterschiedlich oberflächen- veränderten Titanwerkstoffen zu untersuchen. Verwendet wurden polierte, sand- und glaskugelgestrahlte, Kollagen-A- und Silikon- beschichtete Titanplättchen. Die Hälfte dieser Plättchen wurde noch zusätzlich mit dem Radio-Frequency-Glow-Discharge-Verfahren (RFGDT) physikalisch vorbe- handelt. Somit ergaben sich insgesamt 10 Oberflächenmodifikationen. Die ober- flächenveränderten Titanplättchen wurden in Wells einer 96er Mikrotiterplatte ein- gebracht. Anschließend wurden die Wells mit Nährstofflösung aufgefüllt und mit 1 x 104 Fibroblasten (humane Fibroblasten) beschickt. Der Kultivierungszeitraum zur Austestung der Zelladhäsion betrug 12 Stunden, für die Proliferation 72 Stunden. Nach Ablösen der Fibroblasten von den Titanträgern erfolgte die Zellzählung in der Neubauer-Zählkammer. Die quantitativ gewonnenen Ergebnisse wurden mathematisch-statistisch aufgearbeitet. Parallel zu jedem Versuchsdurchgang wurde der Zellbewuchs auf jeweils zwei Titanplättchen pro Oberflächenart rasterelektronenmikroskopisch qualitativ analysiert und deskriptiv-statistisch anhand eines eigens entwickelten Scores (Werte 1 - 7) ausgewertet. Das RFGD-Verfahren erwies sich bezüglich der Adhäsion bei sand- und kugelgestrahlten sowie bei Kollagen-A-bschichteten Trägern den physikalisch unbehandelten überlegen. Für polierte Titanträger ließ sich keine Aussage treffen, bei Silikon-beschichteten Trägern war das RFGDT von Nachteil. Fibroblasten adhärierten am besten an polierten, physikalisch unbehandelten Titanwerkstoffen. An Silikon-beschichteten Trägern kam es zur geringsten Fibroblastenanhaftung. Bezüglich des Gesamteffektes von Adhäsion und Proliferation, also nach 72-stündiger Zellkultivierung, ergab sich eine deutliche Überlegenheit der polierten und Kollagen-A-beschichteten Oberflächen, die physikalisch mit dem RFGD-Verfahren vorbehandelt waren. Auch hier wiesen die Silikon-beschichteten Träger den geringsten Fibroblastenbewuchs auf. Überdies erwies sich, dass eine schlechtere Adhäsion durch verbesserte Proliferation der Fibroblasten wett gemacht werden kann und vice versa. In der REM ließ sich an den polierten Titanplättchen eine nahezu perfekte Anpassung der Fibroblasten an die Werkstoffoberflächen nachweisen. Mit Hilfe der qualitativen rasterelektronenmikroskopischen Befunde lässt sich jedoch nur das zu erwartende Ausmaß der Zelladhäsion prognostizieren. Hinsichtlich der Fibroblastenproliferation kommt es zwischen qualitativ und quantitativ ermittelten Resultaten zu teilweise deutlichen Unterschieden. Der Vergleich der gewonnenen Resultate mit den Ergebnissen einer Studie der Keratinozytenadhäsion und -proliferation an identischen Werkstoffoberflächen zeigt, dass beide Zellspezies, Fibroblasten und Keratinozyten, gleichermaßen den besten Bewuchs an Kollagen-A-dotierten und physikalisch vorbehandelten Oberflächen aufweisen. Während jedoch Fibroblasten an polierten Titanwerkstoffen das beste Adhäsions- und Proliferationsverhalten zeigen, kommt es an diesen Oberflächen zum geringsten Keratinozytenbewuchs. Andererseits zeigen Fibroblasten an Silikon- beschichteten Werkstoffen das signifikant schlechteste Wachstum, wohingegen Silikon-beschichtete gegenüber sandgestrahlten Titanoberflächen für Keratinozyten von Vorteil sind. Zwecks Überprüfung der in vitro gewonnenen Resultate ist eine Versuchsreihe mit Kollagen-A-beschichteten Titanwerkstoffen am lebenden Organismus erforderlich. Es ist nicht auszuschließen, dass es in vivo aufgrund der Komplexität und Variabilität an Einflussgrößen noch zu deutlichen Abweichungen von den in vitro ermittelten Ergebnissen kommen kann. Zudem fallen die hier gewählten Kultivierungszeiträume beim lebenden Organismus in die Periode der Entzündungsphase, welche der Implantation eines Biomaterials folgt. Auch die hier vorgestellte Studie belegt, dass das Design eines idealen Implantats für jede Zellpopulation, mit welcher der Werkstoff in Berührung kommt, eine spezifische Oberflächentextur erfordert. / An unsolved problem in surgical implantology is the inadequately sealed junction between transcutaneous implants and surrounding skin or soft tissue. This results in reoccurring or chronic peri-implantary inflammation. The purpose of this study was to develop an in-vitro model enabling the examination of adhesion and proliferation of fibroblasts on surface variations of titanium materials. The surfaces employed in this study were polished, sandblasted, glassblasted, collagen-A and silicon coated titanium platelets. Additionally, half of these platelets had been preprocessed with radio frequency glow discharge treatment (RFGDT). Thus, in total ten surface modifications have been involved. Platelets were deposited in wells of a 96 micro-titre plate. Then these wells were filled with nutritive solution and loaded with 1 x 104 fibroblasts (human fibroblasts). Cultivation period was 12 hours for testing cell adhesion and 72 hours for testing proliferation. After being detached from the titanium carrier cells were counted in a Neubauer counting chamber. The quantitative results were subjected to mathematical-statistical appraisal. In parallel to each test procedure cell growth on two titanium platelets per surface modification was subjected to quantitative analysis on an electron microscopic grid and to descriptive-statistical evaluation with a custom-developed scoring system (values 1-7). The RFGD process gave improved adhesion results on sandblasted and glassblasted as well as on collagen-A coated surfaces. For silicon coated carriers RFGDT showed a negative influence were as no significant results could be achieved for polished titanium carriers. Best fibroblast adhesion was observed on polished, physically untreated titanium materials, poorest adhesion was determined on silicon-coated material. The combined effect of adhesion and proliferation observed after 72 hour cell cultivation was obviously superior in the polished and collagen A coated surfaces which had been pretreated with RFGD. Silicon coated surfaces exhibited the lowest fibroblast growth. Poorer adhesion can be compensated by improved fibroblast proliferation and vice versa. Almost perfect adaptation of fibroblasts to material surface was exhibited by REM on polished titanium platelets. The findings established in the electron microscopic grid can predict only the expected extent of cell adhesion. In some cases there is a significant difference between results of fibroblast proliferation determined qualitatively on one hand and quantitatively on the other. A comparison of the results gained in this work with those of a study of adhesion and proliferation of keratinocytes on identical surfaces shows that both cell species, fibroblasts as well as keratinocytes, demonstrate the best growth on collagen-A loaded, physically pre-treated surfaces. Whereas fibroblasts show the best adhesive and proliferative behaviour on polished titanium materials, keratinocytes feature the lowest growth. Conversely, fibroblasts grow poorest on silicon coated surfaces, whereas keratinocytes favour silicon coated materials over sandblasted titanium surfaces. In order to monitor the results gained in vitro, an in vivo test series with collagen-A- loaded titanium materials would be appropriate. It cannot be excluded that an in vivo study might generate significant deviations from results established in vitro because of the complex and variable nature of parameters. In addition, cultivation periods chosen in this study, transpire in the living organism during the inflammation phase following implantation of a biomaterial. Further studies are required to comprehend the epithelial and connective tissue organisation process in the implant environment. The study presented here verifies that the design for ideal implant requires a specific surface for each cell population with which the material comes into contact.

Background: Reported rates of bipolar syndromes are highly variable between studies because of age differences, differences in diagnostic criteria, or restriction of sampling to clinical contacts. Method: In 1395 adolescents aged 14–17 years, DSM-IV (hypo)manic episodes (manic and hypomanic episodes combined), use of mental health care, and five ordinal subcategories representing the underlying continuous score of (hypo)manic symptoms (‘mania symptom scale’) were measured at baseline and approximately 1.5, 4 and 10 years later using the Munich-Composite International Diagnostic Interview (DIA-X/M-CIDI). Results: Incidence rates (IRs) of both (hypo)manic episodes and (hypo)manic symptoms (at least one DSM-IV core symptom) were far higher (714/105 person-years and 1720/105 person-years respectively) than traditional estimates. In addition, the risk of developing (hypo)manic episodes was very low after the age of 21 years [hazard ratio (HR) 0.031, 95% confidence interval (CI) 0.0050–0.19], independent of childhood disorders such as attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Most individuals with hypomanic and manic episodes were never in care (87% and 62% respectively) and not presenting co-morbid depressive episodes (69% and 60% respectively). The probability of mental health care increased linearly with the number of symptoms on the mania symptom scale. The incidence of the bipolar categories, in particular at the level of clinical morbidity, was strongly associated with previous childhood disorders and male sex. Conclusions: This study showed, for the first time, that experiencing (hypo)manic symptoms is a common adolescent phenomenon that infrequently predicts mental health care use. The findings suggest that the onset of bipolar disorder can be elucidated by studying the pathway from non-pathological behavioural expression to dysfunction and need for care.

A literature search, supplemented by an expert survey and selected reanalyses of existing data from epidemiological studies was performed to determine the prevalence and associated burden of bipolar I and II disorder in EU countries. Only studies using established diagnostic instruments based on DSM-III-R or DSM-IV, or ICD-10 criteria were considered. Fourteen studies from a total of 10 countries were identified. The majority of studies reported 12-month estimates of approximately 1% (range 0.5–1.1%), with little evidence of a gender difference. The cumulative lifetime incidence (two prospective-longitudinal studies) is slightly higher (1.5–2%); and when the wider range of bipolar spectrum disorders is considered estimates increased to approximately 6%. Few studies have reported separate estimates for bipolar I and II disorders. Age of first onset of bipolar disorder is most frequently reported in late adolescence and early adulthood. A high degree of concurrent and sequential comorbidity with other mental disorders and physical illnesses is common. Most studies suggest equally high or even higher levels of impairments and disabilities of bipolar disorders as compared to major depression and schizophrenia. Few data are available on treatment and health care utilization.

The familial aggregation of Major Depressive Disorder (MDD) has been repeatedly demonstrated. Several studies have investigated associations between various clinical characteristics of MDD in probands and overall rates of MDD in relatives. Few studies, however, have considered the familial aggregation of clinical characteristics of MDD. The aim of the present report is to examine mother–offspring associations of a variety of clinical characteristics of MDD in a general population sample. Data were derived from baseline and 4-year-follow-up data of 933 adolescents and their biological mothers of the Early Developmental Stages of Psychopathology (EDSP) study, a prospective-longitudinal community study. MDD and its characteristics were assessed with the Munich-Composite International Diagnostic Interview. We found that children of mothers who had a lifetime history of severe MDD and high number of symptoms, high impairment and/or melancholia, revealed elevated odds of MDD regarding the same characteristics as their mothers (ORs between 5.2 and 13.9). The observed associations did not differ by the children’s sex. DSM-IV melancholia and severity as well as impairment were found to aggregate within families. This finding can be interpreted as a validation of the DSM-IV MDD severity subtypes as well as of the melancholic specifier. Severe and melancholic MDD reveal a considerable high degree of familiar aggregation making the search for mechanisms involved in the familiar transmission of these forms of MDD particularly promising.

In einer Reihe neuerer epidemiologischer Studien wurde ein Zuwachs in der Prävalenz der Major Depression in jüngeren Geburtskohorten und ein sinkendes Ersterkrankungsalter dieser Störung beobachtet (Cross-National Collaborative Group, 1992; Klerman & Weissman, 1989). Gleichzeitig wurden bei älteren Personen auffallend niedriege Depressionsraten gefunden. Der vorliegende Beitrag gibt einen Überblick über die diesen Beobachtungen zugrundeliegenden Studien. Die Validität der Befunde und ihre Bedeutsamkeit für die Ätiologie der Major Depression sowie mögliche Alternativerklärungen der zeitlichen Effekte werden diskutiert. Während der Befund eines Zuwachses depressiver Störungen in jüngeren Geburtskohorten empirisch gut belegt ist, sind die niedrigen Depressionsraten bei älteren Personen zumindest teilweise auf einen Artefakt der Forschungsmethodologie zurückzuführen. / The findings of a number of recent major epidemiological studies in different countries document an increase in the cumulative lifetime prevalence estimates of major depression with each successively younger birth cohort and a decrease in the age of onset of this disorder (Cross-National Collaborative Group, 1992; Klerman & Weissman, 1989). At the same time comparably low depression estimates are found for the elderly. The paper presents an overview of the major studies conducted in this area in recent years. The validity of the findings, their significance for the aetiology of Major Depression and possible alternative explanations for the temporal trends are discussed. While much valid empirical evidence confirms the increase of Major Depression in recent birth cohorts, the low prevalence estimates in the elderly seen to represent at least in part an artifact of the research methodology.

Auf der Grundlage der DETECT-Studie wird die querschnittliche Assoziation depressiver Störungen mit einem weiten Spektrum körperlicher Erkrankungen in einer bundesweit repräsentativen Stichprobe von 51.000 Patienten aus der primärärztlichen Versorgung in Deutschland sowie der Zusammenhang mit gesundheitsbezogener Lebensqualität und Arbeitsunfähigkeit untersucht. Das Vorliegen einer Depression wurde über den Depression Screening Questionnaire (DSQ) mit seinem ICD-10 Algorithmus ermittelt. Bei einer Gesamt-Querschnittsprävalenz depressiver Störungen von 7,5 % ergaben sich erhöhte Depressionsraten und signifikante Assoziationen für nahezu alle untersuchten Krankheitsgruppen. (1) Ko- und Multimorbidität somatischer als auch somatischer mit depressiven Störungen sind die Regel: „Reine“ (nicht komorbide) Depressionen sind ebenso wie reine somatische Erkrankungen die Ausnahme. (2) Das Depressionsrisiko steigt stetig mit der Anzahl komorbider Krankheiten. (3) Besonders ausgeprägte Assoziationen ergaben sich für schwergradige Herzinsuffizienzen (OR: 5,8), diabetische Folgekomplikationen (OR: 1,7–2,0), koronare Herzerkrankungen (KHK) (OR: 1,7), zerebrale Insulte (OR: 2,5) sowie muskuloskelettäre Erkrankungen (OR: 1,5). Demgegenüber waren z. B. die Raten bei Hyperlipidämie (OR: 1,1) nur leicht erhöht. (4) Komorbide Depression und steigende Multimorbidität waren mit stetig zunehmenden Arbeitsunfähigkeits- raten und absinkender gesundheitsbezogener Lebensqualität assoziiert. Angesichts der quantitativen Bedeutung der Depression sowie des mit Multimorbidität drastisch ansteigenden Depressionsrisikos und der damit verbundenen hohen direkten und indirekten Krankheitslast für das Gesundheitssystem und die Gesellschaft ist das hohe Ausmaß der Unterschätzung von Depression in der Routineversorgung besorgniserregend. / As part of the DETECT study, a nationwide representative clinical-epidemiological study, the frequency and associated problems of comorbid depression with a wide range of somatic illnesses were studied in N = 51,000 primary care patients. Further the association with health related quality of life and disability is examined. Depression was assessed with the Depression Screening Questionnaire (DSQ) with an ICD-10 algorithm. Results: (1) 7.5 % of all primary care patients met criteria for ICD-10 depressive disorders. (2) Depression risk was increased whenever any somatic disorder was present and increased in a dose-response relationship by number of comorbid conditions. (3) Elevation of depression risk was fairly independent of type of diagnosis, although associations with coronary heart disease (OR: 1.7), diabetic complications (OR: 1.7– 2.0), stroke (OR: 2.5) and pain-related chronic disorders (OR: 1.5) were particularly pronounced. Moderate associations were found for hyperlipidaemia (OR: 1.1). (4) Associated with the increasing number of comorbid conditions, patients with comorbid depression had increasingly more disability days and lower health related quality of life. It is concluded that the degree to which the frequency and the deleterious effects of comorbid depression is underestimated and unrecognized is alarming. The use of comorbidity indices might improve recognition.

In dem Bericht werden Strahlungsquelle aufgeführt, die den Untergrund bei der Messung geringer Radioaktivitäten verursachen und dargestellt wie zur Unterdrückung der kosmischen Strahlung Laboratorien untertägig eingerichtet werden und wie durch Koinzidenz und Antikoinzidenzverfahren der verbleibende Untergrund weiter reduziert werden kann. / The radiation sources are described, which causes the background at the measurement of low radioactivities. To reduce the influence of cosmic rays counting devises are installed in underground laboratories. The remaining background may be further reduced by coincidence and anti-coincidence methods.

We use time-lapse AFM to visualize collagen fibrils self-assembly. A solution of acid-solubilized collagen was injected into the AFM fluid cell and fibril formation was observed in vitro. Single fibrils continuously grew and fused with each other until the supporting surface was completely covered by a nanoscopically well-defined collagen matrix. Laterally, the fibrils grew in steps of ~4 nm suggesting a two-step mechanism. In a first step, collagen molecules associated together. In the second step, these molecules rearranged into a structure called a microfibril. High-resolution AFM topographs revealed substructural details of the D-band architecture. These substructures correlated well with those revealed from positively stained collagen fibers imaged by transmission electron microscopy. Secondly, a covalent assembly approach to prepare membrane protein for AFM imaging that avoids crystallization was proposed. High-resolution AFM topographs can reveal structural details of single membrane proteins but, as a prerequisite, the proteins must be adsorbed to atomically flat mica and densely packed in a membrane to restrict their lateral mobility. Atomically flat gold, engineered proteins, and chemically modified lipids were combined to rapidly assemble immobile and fully oriented samples. The resulting AFM topographs of single membrane proteins were used to create averaged structures with a resolution approaching that of 2D crystals. Finally, the contribution of specific amino acid residues to the stability of membrane proteins was studied. Two structurally similar proteins sharing only 30% sequence identity were compared. Single-molecule atomic force microscopy and spectroscopy was used to detect molecular interactions stabilizing halorhodopsin (HR) and bacteriorhodopsin (BR). Their unfolding pathways and polypeptide regions that established stable segments were compared. Both proteins unfolded exactly via the same intermediates. This 3 Molecular Assemblies observed by AFM observation implies that these stabilizing regions result from comprehensive contacts of all amino acids within them and that different amino acid compositions can establish structurally indistinguishable energetic barriers. However, one additional unfolding barrier located in a short segment of helix E was detected for HR. This barrier correlated with a Pi-bulk interaction, which locally disrupts helix E and divides into two stable segments.