Ein in der chirurgischen Implantologie nicht gelöstes Problem ist die mangelhafte Versiegelung von Implantaten, die Haut und Weichgewebe penetrieren, sogenannte Hautdurchleitungen. Infolgedessen kommt es hier zu rezidivierenden oder chronischen periimplantären Entzündungen. Ziel der Studie war es, ein in-vitro Modell zu entwickeln, mit dem es möglich ist, die Adhäsion und Proliferation von Fibroblasten an unterschiedlich oberflächen- veränderten Titanwerkstoffen zu untersuchen. Verwendet wurden polierte, sand- und glaskugelgestrahlte, Kollagen-A- und Silikon- beschichtete Titanplättchen. Die Hälfte dieser Plättchen wurde noch zusätzlich mit dem Radio-Frequency-Glow-Discharge-Verfahren (RFGDT) physikalisch vorbe- handelt. Somit ergaben sich insgesamt 10 Oberflächenmodifikationen. Die ober- flächenveränderten Titanplättchen wurden in Wells einer 96er Mikrotiterplatte ein- gebracht. Anschließend wurden die Wells mit Nährstofflösung aufgefüllt und mit 1 x 104 Fibroblasten (humane Fibroblasten) beschickt. Der Kultivierungszeitraum zur Austestung der Zelladhäsion betrug 12 Stunden, für die Proliferation 72 Stunden. Nach Ablösen der Fibroblasten von den Titanträgern erfolgte die Zellzählung in der Neubauer-Zählkammer. Die quantitativ gewonnenen Ergebnisse wurden mathematisch-statistisch aufgearbeitet. Parallel zu jedem Versuchsdurchgang wurde der Zellbewuchs auf jeweils zwei Titanplättchen pro Oberflächenart rasterelektronenmikroskopisch qualitativ analysiert und deskriptiv-statistisch anhand eines eigens entwickelten Scores (Werte 1 - 7) ausgewertet. Das RFGD-Verfahren erwies sich bezüglich der Adhäsion bei sand- und kugelgestrahlten sowie bei Kollagen-A-bschichteten Trägern den physikalisch unbehandelten überlegen. Für polierte Titanträger ließ sich keine Aussage treffen, bei Silikon-beschichteten Trägern war das RFGDT von Nachteil. Fibroblasten adhärierten am besten an polierten, physikalisch unbehandelten Titanwerkstoffen. An Silikon-beschichteten Trägern kam es zur geringsten Fibroblastenanhaftung. Bezüglich des Gesamteffektes von Adhäsion und Proliferation, also nach 72-stündiger Zellkultivierung, ergab sich eine deutliche Überlegenheit der polierten und Kollagen-A-beschichteten Oberflächen, die physikalisch mit dem RFGD-Verfahren vorbehandelt waren. Auch hier wiesen die Silikon-beschichteten Träger den geringsten Fibroblastenbewuchs auf. Überdies erwies sich, dass eine schlechtere Adhäsion durch verbesserte Proliferation der Fibroblasten wett gemacht werden kann und vice versa. In der REM ließ sich an den polierten Titanplättchen eine nahezu perfekte Anpassung der Fibroblasten an die Werkstoffoberflächen nachweisen. Mit Hilfe der qualitativen rasterelektronenmikroskopischen Befunde lässt sich jedoch nur das zu erwartende Ausmaß der Zelladhäsion prognostizieren. Hinsichtlich der Fibroblastenproliferation kommt es zwischen qualitativ und quantitativ ermittelten Resultaten zu teilweise deutlichen Unterschieden. Der Vergleich der gewonnenen Resultate mit den Ergebnissen einer Studie der Keratinozytenadhäsion und -proliferation an identischen Werkstoffoberflächen zeigt, dass beide Zellspezies, Fibroblasten und Keratinozyten, gleichermaßen den besten Bewuchs an Kollagen-A-dotierten und physikalisch vorbehandelten Oberflächen aufweisen. Während jedoch Fibroblasten an polierten Titanwerkstoffen das beste Adhäsions- und Proliferationsverhalten zeigen, kommt es an diesen Oberflächen zum geringsten Keratinozytenbewuchs. Andererseits zeigen Fibroblasten an Silikon- beschichteten Werkstoffen das signifikant schlechteste Wachstum, wohingegen Silikon-beschichtete gegenüber sandgestrahlten Titanoberflächen für Keratinozyten von Vorteil sind. Zwecks Überprüfung der in vitro gewonnenen Resultate ist eine Versuchsreihe mit Kollagen-A-beschichteten Titanwerkstoffen am lebenden Organismus erforderlich. Es ist nicht auszuschließen, dass es in vivo aufgrund der Komplexität und Variabilität an Einflussgrößen noch zu deutlichen Abweichungen von den in vitro ermittelten Ergebnissen kommen kann. Zudem fallen die hier gewählten Kultivierungszeiträume beim lebenden Organismus in die Periode der Entzündungsphase, welche der Implantation eines Biomaterials folgt. Auch die hier vorgestellte Studie belegt, dass das Design eines idealen Implantats für jede Zellpopulation, mit welcher der Werkstoff in Berührung kommt, eine spezifische Oberflächentextur erfordert. / An unsolved problem in surgical implantology is the inadequately sealed junction between transcutaneous implants and surrounding skin or soft tissue. This results in reoccurring or chronic peri-implantary inflammation. The purpose of this study was to develop an in-vitro model enabling the examination of adhesion and proliferation of fibroblasts on surface variations of titanium materials. The surfaces employed in this study were polished, sandblasted, glassblasted, collagen-A and silicon coated titanium platelets. Additionally, half of these platelets had been preprocessed with radio frequency glow discharge treatment (RFGDT). Thus, in total ten surface modifications have been involved. Platelets were deposited in wells of a 96 micro-titre plate. Then these wells were filled with nutritive solution and loaded with 1 x 104 fibroblasts (human fibroblasts). Cultivation period was 12 hours for testing cell adhesion and 72 hours for testing proliferation. After being detached from the titanium carrier cells were counted in a Neubauer counting chamber. The quantitative results were subjected to mathematical-statistical appraisal. In parallel to each test procedure cell growth on two titanium platelets per surface modification was subjected to quantitative analysis on an electron microscopic grid and to descriptive-statistical evaluation with a custom-developed scoring system (values 1-7). The RFGD process gave improved adhesion results on sandblasted and glassblasted as well as on collagen-A coated surfaces. For silicon coated carriers RFGDT showed a negative influence were as no significant results could be achieved for polished titanium carriers. Best fibroblast adhesion was observed on polished, physically untreated titanium materials, poorest adhesion was determined on silicon-coated material. The combined effect of adhesion and proliferation observed after 72 hour cell cultivation was obviously superior in the polished and collagen A coated surfaces which had been pretreated with RFGD. Silicon coated surfaces exhibited the lowest fibroblast growth. Poorer adhesion can be compensated by improved fibroblast proliferation and vice versa. Almost perfect adaptation of fibroblasts to material surface was exhibited by REM on polished titanium platelets. The findings established in the electron microscopic grid can predict only the expected extent of cell adhesion. In some cases there is a significant difference between results of fibroblast proliferation determined qualitatively on one hand and quantitatively on the other. A comparison of the results gained in this work with those of a study of adhesion and proliferation of keratinocytes on identical surfaces shows that both cell species, fibroblasts as well as keratinocytes, demonstrate the best growth on collagen-A loaded, physically pre-treated surfaces. Whereas fibroblasts show the best adhesive and proliferative behaviour on polished titanium materials, keratinocytes feature the lowest growth. Conversely, fibroblasts grow poorest on silicon coated surfaces, whereas keratinocytes favour silicon coated materials over sandblasted titanium surfaces. In order to monitor the results gained in vitro, an in vivo test series with collagen-A- loaded titanium materials would be appropriate. It cannot be excluded that an in vivo study might generate significant deviations from results established in vitro because of the complex and variable nature of parameters. In addition, cultivation periods chosen in this study, transpire in the living organism during the inflammation phase following implantation of a biomaterial. Further studies are required to comprehend the epithelial and connective tissue organisation process in the implant environment. The study presented here verifies that the design for ideal implant requires a specific surface for each cell population with which the material comes into contact.

Die vorliegende Arbeit verallgemeinert die Methode der Wellenpaketpropagation fuer isolierte molekulare Systeme auf molekulare Systeme mit Umgebungswechselwirkung. Im Rahmen der Dichtematrixtheorie werden am Beispiel des linearen Absorptionskoeffizienten und des Raman-Streuquerschnitts Ausdruecke fuer stationaere optische Funktionen abgeleitet. Diese Ausdruecke lassen sich als Fouriertransformation einer durch Dichtematrixpropagation erhaltenen Groesse verstehen, deren Dynamik auch durch die Umgebung des molekularen Systems beeinflusst wird. Am Beispiel von drei Modellsystemen (OH-Streckschwingung von Wasser, NO in Ar-Matrizen, HCl in Ar-Matrizen) wird der lineare Absorptionskoeffizient im infraroten und ultravioletten Spektralbereich berechnet. Die Ergebnisse werden mit experimentellen Daten verglichen. Aus der numerisch ansruchsvollen drei-dimensionalen Behandlung des HCl in Ar werden zusaetzlich Schluesse ueber die Dynamik des H-Atoms bei der Photodissoziation gezogen. Der Ausdruck fuer den Raman-Streuquerschnitt wird an einem theoretischen Modellsystem untersucht. Insbesondere wird die Temperatur- und Feldstaerkeabhaengigkeit des Spektrums diskutiert. / The well-known wave paket propagation method is extended from isolated molecular systems to molekular systems interacting with a dissipative environment. In the framework of density matrix theory formulations of stationary optical properties (linear absorption and Raman scattering cross section) are found. Essentially these formulations contain the Fourier-transform of a term given by density matrix propagation which is influenced by the environment. For three examples (OH stretching vibration in liquid water, NO in Ar-matrices, HCl in Ar-matrices) the linear absorption coefficient is calculated in the infrared and ultraviolett spectral range. Comparisons with experimental data are given. For the case of HCl in Ar-matrices additional information concerning the dynamics of the H-atom during the photodissociation is given. The Raman scattering cross section is calculated for a theoretical model system. Especially temperature dependence and the influence of the electric field strength on the spectra is discussed.

Moralisches und unmoralisches Verhalten kann mit starken Emotionen verbunden sein. Beispielsweise kann das Beobachten einer Ungerechtigkeit echte Empörung auslösen (d. h. third-party anger). Außergewöhnliche Hilfsbereitschaft dagegen kann zu Gefühlen des Bewegtseins und der Überwältigung führen (d. h. being moved). Am Beispiel dieser Emotionen beleuchtet die vorliegende Dissertation wie Moral und Emotionen zusammenhängen. Dafür wurde die Rolle von Konsequenzen und Normen für emotionale Reaktionen und damit verbundene Verhaltensweisen anhand von sechs empirischen Studien untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass Gefühle des Bewegtseins das positive Pendent zu Ärger darstellen. Während Ärger durch Normverletzungen ausgelöst wird (z. B. Ungerechtigkeit oder Respektlosigkeit), werden Gefühle des Bewegtseins durch das Beobachten positiver Normabweichungen ausgelöst (z. B. ungewöhnliche Hilfsbereitschaft oder außergewöhnliche Leistung). Diese emotionalen Episoden scheinen wesentlich für ein soziales Zusammenleben zu sein, da sie mit Bestrafungsentscheidungen, politischen Wahlentscheidungen und ehrenamtlicher Arbeit verbunden waren. Wie diese Emotionen ausgelöst werden konnte wesentlich besser erklärt werden, wenn bestehende Methoden zur Erfassung von Appraisals (d. h. subjektiven Bewertungen) erweitert wurden. Zusammengenommen zeigen diese Befunde auf, wie Appraisaltheorien auf moralische Emotionen angewendet werden können und tragen dazu bei, Verbindungen zwischen moralischen Grundsätzen und Emotionen zu identifizieren. Sie weisen außerdem auf praktische Implikationen hin, wie der Auslösung von Ärger durch Medien und der Rolle von Gefühlen des Bewegtseins in Überzeugungsprozessen. / Moral and immoral behavior can elicit strong emotions. For instance, people can get outraged when they witness unfair behavior (i.e., they experience third-party anger) and they can be intensely moved and overwhelmed by exceptional helpfulness (i.e., they experience feelings of being moved). Using these feelings of third-party anger and being moved as examples, this dissertation set out to clarify how morality and emotions are related. Specifically, the role of outcomes and norms for emotional reactions and behavioral consequences were investigated within six empirical studies. Results indicate that third-party anger and feelings of being moved are counterparts: whereas witnessing behavior that violates norms (e.g., unfairness or disrespect) elicits anger, witnessing behavior that surpasses norms (e.g., exceptional helpfulness or outstanding achievement) elicits feelings of being moved. These emotional episodes seem to be highly relevant for social life as they were associated with punishment decisions, voting intentions and voluntary work. Explaining the elicitation of these emotions was improved when expanding established appraisal assessment methods. Taken together, these findings provide a framework for applying appraisal research to moral emotions and contribute to identifying links between moral principles and emotions. In addition, they point to practical implications concerning anger-induction through the media and the role of being moved in persuasion processes.

Tumorzellen entwickeln häufig Resistenzen gegen verschiedene strukturell und funktionell unabhängige Zytostatika, was als Multidrug-Resistenz (MDR) bezeichnet wird und die Hauptursache für das Scheitern einer Chemotherapie ist. Mit Hilfe von in vitro-Untersuchungen wurden erhöhte Genexpressionen der ABC-Transporter MDR1, MRP2 und BCRP als maßgebliche Resistenzfaktoren identifiziert, wie z.B. in den Magenkarzinomzellinien EPG85-257RDB (MDR1) und EPG85-257RNOV (BCRP) sowie in der Ovarialkarzinomzellinie A2780RCIS (MRP2). Ziel der Arbeit war die Entwicklung eines auf Ribozym-Technologie basierenden Therapieansatzes, welcher die Expressionen der oben genannten ABC-Transporter simultan inhibiert und dessen Anwendung zur Reversion der zellulären MDR führt. Dazu wurde ein Multitargetmultiribozym (MTMR) entwickelt, das aus in trans-aktiven Ribozymen besteht, die gegen die ABC-Transporter mRNAs gerichtet sind sowie aus in cis-spaltenden Ribozymen und aus Spacer-RNA-Sequenzen. Durch autokatalytische Spaltung in cis konnten die in trans-aktiven Ribozyme aus dem Gesamt-MTMR freigesetzt werden. Die Analyse der kinetischen Parameter des MTMRs ergab, daß die autokatalytisch entstandenen MTMR-Fragmente ihre Substrat-RNAs im Vergleich zu den korrespondierenden Monoribozymen ohne Einbuße an Effizienz spalten können. Darüber hinaus wurde die MTMR-Sequenz stabil in den drei eingangs genannten MDR-Zellinien exprimiert, was in einer signifikanten Reduktion der jeweiligen Ziel-mRNAs (97 % MDR1-, 80 % BCRP-, 96 % MRP2-mRNA) und der entsprechenden Proteine resultierte. Die Multidrug-Resistenz konnte aufgrund der MTMR-Expression um 70% (A2780RCIS), 95% (257RNOV), 100% (257RDB) und die Zytostatikumsakkumulation um 90% (257RNOV-Zellen) sowie 100% (257RDB-Zellen) revertiert werden. Das MTMR stellt erstmalig ein RNA-Konstrukt dar, welches in der Lage ist, simultan mehrere unabhängige Gene funktionell auszuschalten. Es besitzt daher ein großes Potential für zukünftige gentherapeutische Ansätze. / Cancer cells are often insensible against structurally and functionally unrelated drugs that is known as multiple drug resistance (MDR) and the main cause for treatment failure. Overexpression of the ABC-transporters P-gp (ABCB1), MRP2 (ABCC2), and BCRP (ABCG2) is associated with MDR in several cancer cell lines, e.g. in the stomach carcinoma cell lines EPG85-257RDB (P-gp), EPG85-257RNOV (BCRP), and in the ovarian carcinoma cell line A2780RCIS (MRP2). We aimed the development of a novel hammerhead ribozyme-based therapeutic approach capable of simultaneous silencing of the prementioned ABC-transporters, and consequently of reversing MDR phenotypes. We designed a so-called multitarget multiribozyme (MTMR) consisting of trans-acting hammerhead ribozymes directed against the MDR1, MRP2, and BCRP transcripts, of MDR1 homologous spacer sequences, and of cis-acting ribozymes against the spacer sequences. Autocatalytic cleavage in cis excised the full-length MTMR, and released trans-acting hammerhead ribozymes. We also evaluated the catalytic features of the MTMR using large RNA target molecules. Comparison of the kinetic values of the autocatalytically derived MTMR fragments with those of corresponding mono-ribozymes demonstrated an MTMR-mediated substrate cleavage without distinct loss in catalytic efficiency. Moreover, the MTMR was stably expressed in the prementioned multidrug-resistant cancer cell lines, and decreased the targeted transcripts about 97% (MDR1), 80% (MRP2), and 96% (BCRP) as well as the corresponding protein levels, respectively. Cellular MDR could be reverted about 70% (A2780RCIS), 95% (257RNOV), and 100% (257RDB). Additionally, the MTMR reversed mitoxantrone accumulation entirely, and daunorubicin accumulation about 90% in stomach carcinoma cells, respectively. Taken together, the MTMRs capability of simultaneous silencing of multiple genes provides an effective instrument to knockdown genes of interest.

Emotionale Gesichtsausdrücke sind hochrelevante Reize für den Menschen. Es wurde daher angenommen, dass sie von evolutionär bedingten Mechanismen automatisch verarbeitet werden. Bis zu welchem Maße diese Verarbeitung tatsächlich automatisch verläuft ist noch immer kontrovers. Die vorliegende Arbeit schließt an diese Debatte an, indem sie eine spontane Tendenz aufzeigt vor allem bedrohlichen Gesichtsaudrücken vermehrt Verarbeitungsressourcen zuzuweisen, auch dann, wenn sie nur oberflächlich enkodiert werden und Emotionalität irrelevant für die gegebene Aufgabe ist (Studie 1 und 2). Diese Tendenz wurde bezüglich zweier Schlüsselkriterien von Automatizität untersucht, nämlich dem Intentionalitäts- (Studie 3) und dem Auslastungskriterium (Studie 4 und 5); diese nehmen an, dass automatische Verarbeitung unabhängig von der gegebenen Intention des Individuums, beziehungsweise konkurrierender Aufgabenanforderungen verläuft. Anhand ereigniskorrelierter Potenziale (EKPs) konnte gezeigt werden, dass verstärkte perzeptuelle Enkodierung emotionaler Gesichtsausdrücke weitgehend unabhängig von Intention auftrat, wohingegen verstärkte höhere kognitive Verarbeitung davon abhing, ob Reize vertieft verarbeitet wurden (Studie 3). Wurde die Kontrolle über die Gesichtsverarbeitung durch eine konkurrierende Aufgabe beeinträchtigt, während Emotionalität relevant war, so verstärkte dies emotionale Effekte auf der perzeptuellen und frühen, höheren kognitiven Ebene (Studie 4). Ähnliches konnte auch für die perzeptuelle Verarbeitung attraktiver Gesichter beobachtet werden (Studie 5). Hingegen war bei verminderter Kontrolle die verstärkte Enkodierung bedrohlicher Ausdrücke in späten kognitiven Verarbeitungsstufen unterdrückt. Die vorliegenden Befunde sprechen gegen eine Automatisierung affektiver Gesichtsverarbeitung und legen stattdessen nahe, dass biologisch vorbereitete Verarbeitungstendenzen durch aufgabenorientierte Kontrollmechanismen und ihr Zusammenspiel mit Intention moduliert werden. / Emotional facial expressions are highly relevant stimuli in humans. It has thus been suggested that they are processed automatically by evolutionarily in-built mechanisms. However, to which extent such processing in fact arises automatically is still controversial. The current work feeds into this debate by showing a tendency to spontaneously allocate increased processing capacity to emotional, especially threat-related expressions, even when processed merely superficially and emotionality is irrelevant to the task at hand (Study 1 and 2). This bias was further tested with regard to key criteria of automaticity; that is the intentionality (Study 3) and the load-insensitivity criterion (Study 4 and 5) assuming automatic processing to arise irrespective of intention of the individual, and concurrent task demands, respectively. Event-related brain potentials (ERPs) revealed enhanced perceptual encoding of threat-related expressions to remain largely unaffected by intention. In contrast, at the higher cognitive level, enhanced encoding depended on whether stimuli were voluntarily processed more deeply (Study 3). However, when control over face processing was impaired by a concurrent task, while emotionality was deemed relevant, emotion effects were enhanced at both, the perceptual and early higher cognitive level (Study 4). Similar was observed for perceptual encoding of attractive faces (Study 5). In contrast, during late higher cognitive stages of in-depth face processing, enhanced encoding of threat was eliminated when control was reduced (Study 4). The present results speak against full automaticity in affective face processing but suggest that biologically prepared processing biases are modulated by task-oriented control mechanisms and their interplay with intention.

Die vorliegende Arbeit diskutiert methodische Aspekte und Ergebnisse eigener pharmakoepdemiologischer Untersuchungen zum Risiko von okulärer Hypertension, Glaukom und Katarakt unter verschiedenen Darreichungsformen von Glukokortikoiden. Prospektive Studien der frühen 60er Jahre haben gezeigt, daß die Verabreichung topischer Glukokortikoide am Auge bei ca. einem Drittel der Bevölkerung zu einem Augeninnendruckanstieg führt. Bei langdauernder Therapie kann sich ein Kortikosteroidglaukom entwickeln, das in seiner Symptomatik und den klinischen Befunden einem primären Offenwinkelglaukom entspricht. Für orale Glukokortikoide untersuchten wir das Risiko von okulärer Hypertension und Offenwinkelglaukom in einer großen Fall-Kontroll-Studie, die 9.793 augenärztliche Patienten mit neu diagnostizierter okulärer Hypertension und Offenwinkelglaukom einschloß und 38.325 augenärztliche Kontrollpatienten ohne diese Erkrankungen. Die Einnahme oraler Glukokortikoide war mit einem Risikoanstieg von über 40% verbunden. Es zeigte sich ein deutlicher Anstieg des Risikos mit zunehmender Glukokortikoid-Tagesdosis: Für Patienten, die mehr als 80 mg Hydrokortisonäquivalent pro Tag erhalten hatten, war das Risiko über 80% erhöht. Unsere Berechnungen zeigten, daß unter solch hohen Dosen 93 zusätzliche Fälle von okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom pro 10.000 Patienten und Jahr auftreten können. In derselben Fall-Kontroll-Studie analysierten wir auch das Risiko für inhalative und nasale Glukokortikoide. Zwar ist für diese Glukokortikoidformen das Risiko systemischer Glukokortikoidnebenwirkungen durch die topische Applikation deutlich reduziert, doch legen verschiedene klinisch-pharmakologische Untersuchungen nahe, daß inhalative Glukokortikoide in hoher Dosierung systemische Effekte ausüben können. Verschiedene Einzelfallberichte ließen ein erhöhtes Risiko von okulärer Hypertension und Glaukom für inhalative und nasale Glukokortikoide möglich erscheinen. Unsere Fall-Kontroll-Studie zeigte, daß inhalative Glukokortikoide, wenn sie in hohen Tagesdosen kontinuierlich über 3 Monate verabreicht werden, das Risiko von okulärer Hypertension und Offenwinkelglaukom um über 40% erhöhen. Wir beobachteten kein erhöhtes Risiko für nasale Glukokortikoide. In einer weiteren Fall-Kontroll-Studie untersuchten wir das Kataraktrisiko für inhalative Glukokortikoide. Orale Glukokortikoide sind ein etablierter Risikofaktor für eine Katarakt. Für inhalative Glukokortikoide lagen widersprüchliche Studienergebnisse vor. Während mehrere kleine Studien an Kindern kein erhöhtes Risiko gezeigt hatten, war in einer großen populationsbasierten australischen Studie ein erhöhtes Kataraktrisiko unter inhalativen Glukokortikoiden beobachtet worden. Wir konnten das Ergebnis der australischen Studie in unserer Fall-Kontroll-Studie bestätigen, die 3.677 Fallpatienten und 21.868 Kontrollpatienten einschloß. Eine Verabreichung inhalativer Glukokortikoide über mehr als 3 Jahre führte zu einer Verdreifachung des Risikos einer Kataraktextraktion. Das Risiko war nur für hohe Dosen inhalativer Glukokortikoide statistisch signifikant erhöht, nicht jedoch für niedrige bis mittlere Tagesdosen. Zusammengefaßt zeigen die Ergebnisse unserer Studien, daß inhalative Glukokortikoide in hoher Dosierung trotz topischer Applikation zu systemischen Glukokortikoidkomplikationen am Auge führen können. Dies läßt es geboten erscheinen, bei Patienten, die inhalative Glukokortikoide in hoher Dosierung erhalten, augenärztliche Kontrolluntersuchungen durchführen zu lassen / This work presents methodological aspects and results of own pharmacoepidemiologic studies investigating the risk of ocular hypertension, glaucoma and cataract for different forms of glucocorticoids.. Prospective studies of the early 60ies have shown that administration of topical glucorticoids at the eye will lead to ocular hypertension in about one third of the population. If ophthalmic glucocorticoid treatment is prolonged, a corticosteroid glaucoma may develop which closely resembles primary open-angle glaucoma.. We investigated the risk of ocular hypertension or open-angle glaucoma for oral glucocorticoids in a large case-control-study which included 9,793 ophthalmology patients with newly diagnosed ocular hypertension or open-angle glaucoma and 38,325 ophthalmology patients without these diseases (controls). Intake of oral glucocorticoids led to an increase in risk by over 40%. The risk increased markedly with the daily dose of glucocorticoid. For patients who had received more than 80 mg hydrocortisone-equivalent per day, the risk was more than 80% elevated. Our calculations showed that for such high doses, 93 additional cases of ocular hypertension or glaucoma per 10,000 patients and year may be expected. In the same case-control study, we analysed the risk of ocular hypertension and open-angle glaucoma for inhaled and nasal glucocorticoids. These forms of glucocorticoids have been developed to reduce the risk of systemic glucocorticoid complications by topical administration. Some clinical pharmacology studies have shown that high doses of inhaled glucocorticoids may cause systemic effects. Some published case reports suggested an increased risk of ocular hypertension and glaucoma for inhaled and nasal glucocorticoids. Our case-control study showed that high dose, continuous administration of inhaled glucocorticoids for more than 3 months increases the risk of ocular hypertension or open angle glaucoma by more than 40%. We did not observe an increased risk for nasal glucocorticoids. In another case-control study, we investigated the risk of cataract for inhaled glucocorticoids. Oral glucocorticoids are an established risk factor for cataract. For inhaled glucocorticoids, there have been contradictory results from several studies. Whereas some small studies in children did not show an increased risk, a population-based larger study from Australia demonstrated an elevated risk. We confirmed this increase in risk in our case-control study which included 3,677 elderly cases and 21,868 elderly controls. We observed a more than 3-fold risk of cataract extraction in patients who had been treated with inhaled glucocorticoids for more than three years. The risk was significantly increased only for high daily doses of glucocorticoids, but not for low-to-medium doses. In summary, the results of our studies show that high doses of inhaled glucocorticoids despite their topical administration may lead to systemic complications of glucocorticoids at the eye. Therefore it is recommended to have patients who are prescribed high daily doses of inhaled glucocorticoids examined by an ophthalmologist.

Interleukin(IL)-22, ein Zytokin der IL-10-Interferon-Familie, beeinflusst die Funktion von Gewebezellen, wirkt jedoch nicht auf Immunzellen. In dieser Arbeit konnte ich zeigen, dass IL-22 in Keratinozyten nur eine begrenzte Anzahl von Genen in ihrer Expression reguliert, was eine Hemmung der terminalen Differenzierung und eine Steigerung der antimikrobiellen Abwehr und der zellulären Mobilität bewirkt. Diese IL-22-Effekte konnten in vivo aufgrund ihrer Induzierbarkeit durch eine IL-22-Behandlung in Mäusen bestätigt werden und fanden sich darüber hinaus in der läsionalen Haut von Patienten mit Psoriasis wieder. Eine pathogenetische Rolle von IL-22 bei Psoriasis wurde durch eine gefundene Erhöhung der IL-22-Spiegel im Blut dieser Patienten und eine Korrelation dieser mit dem Schweregrad der Erkrankung untermauert. Eine Untersuchung der Wirkung von IL-22 auf Hepatozyten zeigte, dass IL-22 in diesen Zellen die Produktion des LPS-Bindungsproteins (LBP) steigert, welches in hohen Konzentrationen bakterielle Bestandteile neutralisiert. In vivo zeigte sich, dass eine IL-22-Gabe in der Maus eine verstärkte Expression von LBP in der Leber und erhöhte sytemische LBP-Spiegel bewirkt. Diese Hepatozyten-spezifische IL-22-Wirkung spiegelte sich bei Patienten mit Morbus Crohn in erhöhten systemischen LBP-Spiegeln wieder. Bei der Psoriasis steht vor allem der regenerative Phänotyp der Keratinozyten, gekennzeichnet durch eine verminderte terminale Differenzierung und eine gesteigerte Mobilität, im Vordergrund und bildet die Ursache für die klinisch sichtbaren epidermalen Veränderungen. Demgegenüber könnte bei Morbus Crohn IL 22 durch die Induktion von hepatozytärem LBP zur Neutralisierung von durch die gestörte Darmbarriere ins Blut translozierte bakterielle LPS zur lokalen Begrenzung der Entzündung beitragen. Ausgehend von diesen Beobachtungen wäre eine IL-22-Neutralisierung bzw. IL-22-Applikation ein innovativer Therapieansatz für die Behandlung von Psoriasis und Morbus Crohn. / Interleukin(IL)-22, a cytokine belonging to the IL-10-Interferon-family, regulates the function of tissue cells, but not of immune cells. Here, I could show, that in keratinocytes IL-22 regulates the expression of a limited number of genes leading to an inhibition of the terminal differentiation and an increase of the antimicrobial defense and cellular mobility. These IL-22 effects were also confirmed in vivo as they could be induced in mice by IL-22-treatment and moreover, were also found to be present in the lesional skin of psoriasis patients. A pathogenetic role of IL-22 in psoriasis was substantiated by the finding that IL-22 level are elevated in the blood of these patients and correlated with the disease severity. By investigating the influence of IL-22 on hepatocytes, I found an increase of LPS-binding protein (LBP) production by IL-22, a protein which neutralizes bacterial components at high concentrations. In vivo, IL-22 treatment of mice led to a high hepatic LBP expression and elevated blood LBP level. This hepatocyte-specific IL-22 effect was reflected in patients with crohn´s disease in elevated systemic LBP level. In psoriasis, especially the regenerative phenotype of keratinocytes, characterized by the distorted terminal differentiation and enhanced mobility, is a key feature and the basis for the clinically visible epidermal alterations. In contrast, in crohn´s disease by inducing hepatic LBP production IL-22 likely contributes to the neutralisation of LPS translocated into the blood via the distorted intestinal barrier and thereby to a local limitation of inflammation. Based on these observations a neutralisation or application of IL-22 would be an innovative therapeutic approach for the treatment of psoriasis and crohn´s disease, respectively.

Spätestens seit der Tagung „Staat Macht Uniform“ in Münster 2010 gilt die „Uniformenkunde“ nicht mehr als Liebhaberei von Militärgeschichtsfreunden, die Paspelierungen, Knöpfe und Schulterstücke akribisch dokumentieren. Auch die Militärgeschichte, die in Deutschland durch die Rolle der Wehrmacht im Zweiten Weltkrieg bis in die 1990er Jahre eher ein Schattendasein führte, was den breiten geschichtswissenschaftlichen Fachdiskurs betraf, wird inzwischen mit der Sozial-, Kultur-, Kommunikations- und Geistesgeschichte verbunden und gilt als innovativer Zweig der Geschichtswissenschaft: Neue Fragen werden gestellt, neue Antworten gegeben.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung und Umsetzung von Methoden und Werkzeugen zur Bereitstellung von Modellen und Randbedingungen für die Konstruktion individueller Langzeit-Knochenimplantate (Konstruktionsvorbereitung). Grundlage dabei ist, dass die Planung aus medizinischer Sicht z.B. durch einen Chirurgen und die Konstruktion unter technischen Aspekten z.B. durch einen Konstrukteur getrennt erfolgt. Hierfür wird ein erarbeitetes Planungskonzept vorgestellt, welches sowohl die geplanten geometrischen Merkmale, als auch weiterführende Metadaten beinhaltet (Randbedingungen). Die Übergabe dieser Planungsdaten an die Konstruktion erfolgt über eine dafür entworfene Formatbeschreibung im Kontext der Schnittstelle zwischen Mediziner und Ingenieur. Weiterführend wird die Notwendigkeit von speziellen Funktionen für die Konstruktion von individuellen Implantaten in der Arbeitsumgebung des Konstrukteurs (z.B. Modelliersystem – CAD) am Beispiel der konturlinienbasierten Modellrekonstruktion erörtert. Die gesamtheitliche Basis bildet eine durchgängig digitale Prozesskette zur Datenaufbereitung, Konstruktion und Fertigung. Die Anwendbarkeit der Methoden und zweier umgesetzter Demonstratoren wurde innerhalb eines interdisziplinär angelegten Projektes am realen Patientenfall bestätigt.

In der vorliegenden Arbeit werden kontinuumsmechanische Probleme mit nichtmateriellen Randbedingungen untersucht. Randbedingungen gelten dabei als nichtmateriell, wenn sie im Zeitverlauf nicht ein und demselben materiellen Punkt zugeordnet werden können. Die Erweiterung der klassischen kontinuumsmechanischen Feldgleichungen um solche Randbedingungen erfolgt unter Anwendung einer Arbitrary-LAGRANGE-EULER-Kinematik. Hierbei wird eine Notation entwickelt, bei der Feldgrößen und Operatoren ihre jeweilige Platzierung eindeutig zugeordnet wird. Insbesondere in Hinblick auf eine konsistente Darstellung von Ableitungsoperatoren werden die Vorteile dieser Schreibweise dargelegt. Zur Ermittlung und Untersuchung (semi-)analytischer Lösungen dienen Beispiele eindimensionaler Kontinua, die sich zwei unterschiedlichen Problemklassen zuordnen lassen. In der ersten Problemklasse gelingen analytische Lösungen mit Hilfe eines Integrations- und eines Separationsansatzes für das Modell einer axial unbewegten, schwingenden Saite. Als nichtmaterielle Randbedingungen werden dabei die transversalen Verschiebungen an zwei zeitabhängigen Positionen zu null vorgeschrieben. In der zweiten Problemklasse sind eine Saite sowie ein Seil, die einer vorgegebenen axialen Führungsbewegung unterliegen, Gegenstand der Untersuchung. In diesem Fall sind die zwei vorgegebenen, räumlich festen Verschiebungsrandbedingungen nichtmateriell. Es finden (semi-)analytische Verfahren Anwendung. Die Relativgeschwindigkeit zwischen den Randbedingungen und dem jeweils betrachteten Kontinuum wird dabei als beliebig zeitabhängig angenommen. Eine experimentelle Studie zum Schwingungsverhalten eines Monochords mit nichtmateriellen Randbedingungen vervollständigt die Analyse eindimensionaler Kontinua. Aus den ermittelten (semi-)analytischen Lösungen werden Rückschlüsse auf das Transformationsverhalten der Bewegungsgleichungen dreidimensionaler Kontinua gezogen. Damit sind die entwickelten Methoden in vielen technischen Anwendungen einsetzbar. Als ein wirtschaftlich bedeutendes Beispiel ist die Schwingungsanalyse axial bewegter Papierbahnen in Papierproduktionsmaschinen zu nennen. / Within this work, problems of continuum mechanics with non-material boundary conditions are investigated. Boundary conditions are classified as non-material if they can not be assigned to one and only one material particle over time. The extension of the classical field-equations of continuum mechanics by such boundary conditions is realized by application of Arbitrary-LAGRANGE -E ULER -Kinematics. Therefore a notation, which assigns the particular placement to field quantities and operators, is developed. The advantages of this notation can be identified particularly with regard to a consistent representation of derivative operators. Examples of one-dimensional continua, which can be assigned to different problem categories, are used to determine and investigate (semi-)analytical solutions. In the first category, analytical solutions can be found using an integral and a separation formulation for the model of an axially non-moving, vibrating string. As non-material boundary conditions the transverse displacements at two time-dependent positions are prescribed to zero. A string and a wire, which are moved axially, are investigated within the second problem category. In this case, the prescribed, spatially fixed displacement conditions are non-material. The applied methods are (semi-)analytical. The relative velocity between the boundary conditions and the considered continuum is assumed to be arbitrary time-dependent. An experimental study on the vibration behaviour of a monochord with non-material boundary conditions completes the analysis of one-dimensional continua. Conclusions on the transformation of the equations of motion of three-dimensional continua are derived from the determined (semi-)analytical solutions. For this reason the developed methods are usable in many technical applications. The vibration analysis of axially moving paper sheets in papermaking machines can be stated as an economical important example.