Hoch manganhaltige Eisenbasislegierungen sind bei Raumtemperatur austenitisch und antiferromagnetisch (afm). Dabei besteht die Besonderheit, dass sich durch Legierung die afm Übergangstemperatur (Néeltemperatur) so einstellen lässt, dass sie nahe Raumtemperatur liegt. FeMn-Basislegierungen zeigen in Abhängigkeit von der Zusammensetzung Transformation Induced Plasticity (TRIP) und/oder Twinning Induced Plasticity (TWIP), d.h. die niedrige Stapelfehlerenergie dieser Legierungen führt zu verformungsinduzierter, metastabiler Phasenbildung (TRIP) bzw. zur Bildung von Verformungszwillingen (TWIP) und dadurch zu außerordentlich hoher Duktilität bei gleichzeitig hoher Verfestigung. Darüber hinaus haben FeMn-Basislegierungen einen ausgeprägten Magnetovolumeneffekt und magnetoelastischen Effekt durch magnetische Ordnung. Daher sind die untersuchten FeMnNiCr-Basislegierungen auch prototypisch für afm Élinvarlegierungen. Da Élinvar jedoch für invariable Elastizität steht, bedingt eine Anwendung als temperaturkompensierte Konstantmodullegierungen die Glättung der ausgeprägten magnetischen Anomalien, die industriell noch in keiner Anwendung realisiert wurde. Der Vorteil dies für eine Anwendung zu erreichen, läge in der Unempfindlichkeit feinmechanischer Bauelemente, gegenüber magnetischen Feldern, die bei den industriell verfügbaren ferromagnetischen Élinvarlegierungen nicht gewährleistet ist. Mit Bezug zu feinmechanischen Schwingsystemen spielen dabei neben der Einstellung der magnetoelastischen Eigenschaften die Prozessierbarkeit, Kaltumformbarkeit und Festigkeit sowie deren wechselseitige Beeinflussung eine große Rolle. Die vorliegende Arbeit befasst sich daher mit der Anwendbarkeit der untersuchten FeMnNiCr-Legierungen. Dabei wurden grundlegende Untersuchungen zur Plastizität durchgeführt, die die mechanische Zwillingsbildung in diesen Legierungen charakterisiert und ein Modell der mechanischen Zwillingsbildung bei kleinen plastischen Dehnungen vorschlägt, das eine Abschätzung der Stapelfehlerenergie erlaubt. Die Untersuchung des Antiferromagnetismus umgeformter Proben zeigt das Auftreten thermoremanenter Magnetisierung (TRM), deren Größe mit dem Umformgrad der untersuchten Proben skaliert. Sie wird den durch Umformdefekte erzeugten unkompensierten Momenten in der afm Spinstruktur zugeschrieben. Diese werden durch eine magnetische Feldkühlung magnetisiert und koppeln durch Austauschwechselwirkung an die umgebende antiferromagnetische Matrix unterhalb der Néeltemperatur. Das komplexe thermomagnetische Verhalten der unkompensierten Momente wird experimentell beschrieben und phänomenologisch gedeutet. Die Weiterentwicklung und Bewertung technischer, ausscheidbarer FeMnNiCrBe- und FeMnNiCr(Ti, Al)-Legierungen wird mit Bezug zu den grundlegenden Untersuchungen dargestellt. Es wird gezeigt, dass die neu entwickelten ausscheidbaren FeMnNiCr(Ti, Al)-Legierungen eine vielversprechende Ausgangsbasis darstellen, afm Élinvarlegierungen technisch umzusetzen. / High manganese iron-base alloys are austenitic and antiferromagnetic (afm) at room temperature. By further alloying it is possible to tune the afm transition temperature (Néel temperature) near room temperature. FeMn-base alloys show extraordinary strain hardening as well as ductility because of Transformation Induced Plasticity (TRIP) and/or Twinning Induced Plasticty (TWIP), i.e. in dependence on composition the generally low stacking fault energy in these alloys allows for the mechanically induced formation of metastable phases (TRIP) or deformation twinning (TWIP). Furthermore, magnetic order causes distinct magnetovolume and magnetoelastic effects in these afm FeMn-base alloys. The investigated FeMnNiCr-base alloys are therefore prototypic for afm Élinvar alloys. However, as Élinvar is meant for invariant elasticity, an application as temperature compensated alloy with constant elastic modulus requires the smoothing of the pronounced magnetic anomalies, that is not industrially available yet. The advantage of afm Élinvar alloys in precision mechanics applications, would be their impassiveness with respect to magnetic fields that is not achievable by their ferromagnetic counterparts. For precision components like mechanic oscillators not only the tuning of the magnetoelastic properties but also the processing, cold formability and mechanical properties as well as their interplay have strong influence. Therefore this work addresses the applicability of the studied FeMnNiCr alloys. Elementary investigations on plasticity characterise the occurrence of TWIP in these alloys and propose a modell for deformation twinning at low plastic strains that allows for an estimation of the stacking fault energy. The investigations on the antiferromagnetism of deformed samples show the appearance of thermoremanent magnetisation (TRM). Its magnitude scales with the degree of deformation. The TRM is therefore attributed to uncompensated moments in the afm spin structure due to deformation induced defects. These are magnetised by a magnetic field cooling and couple to the afm matrix by exchange interaction below the Néel temperature. The complex thermomagnetic behaviour of the uncompensated moments is experimentally described and phenomenologically explained. The further development and assessment of engineering-grade pecipitable FeMnNiCrBe and FeMnNiCr(Ti, Al) alloys is presented in relation to the aforementioned elementary investigations. It is shown that the newly developped precipitable FeMnNiCr(Ti, Al) alloys are good candidates for afm Élinvar alloys in application.

This work offers a concept to predict and comprehend the electronic excited states in regular aggregates formed of quasi-one-dimensional organic materials. The tight face-to-face stacking of the molecules justifies the idealization of the crystals and clusters as weakly interacting stacks with leading effects taking place within the columnar sub-structures. Thus, the concept of the small radius exciton theory in linear molecular chains was adopted to examine the excitonic states. The excited states are composed of molecular excitations and nearest neighbor charge transfer (CT) excitations. We analyzed the structure and properties of the excited states which result from the coupling of Frenkel and CT excitons of arbitrary strength in finite chains with idealized free ends. With the help of a partially analytical approach to determine the excitonic states of mixed Frenkel CT character by introducing a complex wave vector, two main types of states can be distinguished. The majority of states are bulk states with purely imaginary wavevector. The dispersion relation of these state matches exactly the dispersion relation known from the infinite chain. The internal structure of the excitons in infinite chains is directly transferred to the bulk states in finite chains. TAMM-like surface states belong to the second class of states. Owing to the damping mediated by a a non-vanishing real part of the wavevector, the wave function of the surface states is localized at the outermost molecules. The corresponding decay length is exclusively determined by the parameterization of the coupling and is independent of the system size. It can therefore be assigned as a characteristic quantum length which plays a vital role for the understanding of system-dependent behavior of the states. The number and type of surface states occurring is predicted for any arbitrary coupling situation. The different nature of bulk and surface states leads to distinct quantum confinement effects. Two regimes are distinguished. The first regime, the case of weak confinement, is realized if the chain length is larger than the intrinsic length. Both kinds of states arrange with the system size according to their nature. Derived from the excitonic states of the infinite chain, the bulk states preserve their quasi-particle character in these large systems. Considered as a quasi-particle confined in box, they change their energy with the system size according to the particle-in-a-box picture. The surface states do not react to a change of the chain length at all, since effectively only the outermost molecules contribute to the wavefunction. The second regime holds if the states are strongly confined, i.e., the system is smaller than the intrinsic length. Both types of states give up their typical behavior and adopt similar properties. / Diese Arbeit unterbreitet ein Konzept, um elektronische Anregungszustände in Aggregaten quasi-eindimensionaler organischer Materialien vorherzusagen und zu verstehen. Die dichte Packung der Moleküle rechtfertigt die Idealisierung der Kristalle bzw. Cluster als schwach wechselwirkende Stapel, wobei die führenden Effekte innerhalb der Molekülstapel zu erwarten sind. Zur Beschreibung der exzitonischen Zustände wurde das Konzept der 'small radius'-Exzitonen in linearen Molekülketten angewandt. Die elektronischen Zustände sind dabei aus molekularen (Frenkel) und nächsten Nachbarn 'charge-transfer' (CT) Anregungen zusammengesetzt. Die Struktur und Eigenschaften der Zustände wurden für beliebige Kopplungsstärken zwischen Frenkel- und CT Anregungen in Ketten mit idealisierten freien Enden für beliebiger Längen analysiert. Der entwickelte, überwiegend analytische Zugang, welcher auf der Einführung eines komplexen Wellenvektors beruht, ermöglicht die Unterscheidung zweier grundsätzlicher Zustandstypen. Die Mehrheit der Zustände sind Volumenzustände mit rein imaginärem Wellenvektor. Die zugehörige Dispersionsrelation entspricht exakt der Dispersionsrelation der unendlichen Kette mit äquivalenten Kopplungsverhältnissen. Die interne Struktur der Exzitonen der unendlichen Kette wird auf die Volumenzustände der endlichen Kette direkt übertragen. Der zweite grundlegende Zustandstyp umfaßt Tamm-artige Oberflächenzustände. Aufgrund der durch einen nichtverschwindenden reellen Anteil des Wellenvektors hervorgerufenen Dämpfung sind die Wellenfunktionen der Oberflächenzustände an den Randmolekülen lokalisiert. Die entsprechende Dämpfungslänge ist ausschließlich durch die Parametrisierung der Kopplungen bestimmt und ist somit unabhängig von der Kettenlänge. Sie kann daher als intrinische Quantenlänge interpretiert werden, welche von essentieller Bedeutung für das Verständnis systemgrößenabhängigen Verhaltens ist. Sowohl die Anzahl als auch die Art der Oberflächenzustände kann für jede Kopplungssituation vorhergesagt werden. Die unterschiedliche Natur der Volumen- und Oberflächenzustände führt auf ausgeprägte 'Quantum confinement' Effekte. Zwei Regime sind zu unterscheiden. Im Falle des ersten Regimes, dem schwachen 'Confinement', ist die Kettenlänge größer als die intrinsische Länge. Beide Zustandarten reagieren auf eine Veränderung der Kettenlänge gemäß ihrer Natur. Aufgrund ihrer Verwandschaft mit den Bandzuständen der unendlichen Kette bewahren die Volumenzustände ihren Quasiteilchen-Charakter. Aufgefaßt als Quasiteilchen, erfahren sie in endlichen Systemen eine energetische Verschiebung gemäß dem Potentialtopf-Modell. Oberflächenzustände zeigen keine Reaktion auf veränderte Kettenlängen, da effektiv nur die Randmoleküle zur Wellenfunktion beitragen. Es findet ein Übergang zum zweiten Regime (starkes 'Confinement') statt, sobald die Kettenlänge kleiner als intrinsische Quantenlänge wird. Beide Zustandsarten geben ihr typisches Verhalten auf und werden mit abnehmender Kettenlänge zunehmend ähnlicher.

Das Örtliche Konzept dient der Berechnung von Lebensdauern zyklisch belasteter Konstruktionen. Dabei wird die Ermüdungsfestigkeit des ungekerbten Werkstoffes zugrundegelegt, um die Bauteillebensdauer abzuschätzen. Mit dieser Annahme verbunden ist ein starke Vereinfachung des Ermüdungsvorganges. Die Ursache ist die unzureichende Berücksichtigung wesentlicher Einflußgrößen, die die Festigkeit des interessierenden Bauteiles bestimmen und die andere Ausprägung als an der Werkstoffprobe erfahren. Dadurch ist die Zuverlässigkeit der Rechnung reduziert. Die vorliegende Arbeit untersucht und klassifiziert die Ursachen für dieses Übertragbarkeitsproblem. Mit einem sehr flexiblen multiplikativen Ansatz, der technologischen, statistischen und spannungsemchanischen Effekt berücksichtigt, läßt sich der Unterschied zwischen Festigkeit des Bauteils und der Werkstoffprobe rechnerisch erfassen. Zur numerischen Betrachtung technologischer und statistischer Einflüsse kann auf bereits bestehendes Wissen zurückgegriffen werden. Dies wird konzeptbezogen und mit Rücksicht auf die Anwendung angepaßt. Die Berücksichtigung des spannungsmechanischen Einflusses hingegen kann nicht von Bestehendem abgeleitet werden. Dazu wird aus einer umfangreichen Sammlung experimenteller Ergebnisse dieser Einflufaktor abgeleitet. Aus der so gegebenen Stichprobe lassen sich durch eine statistische Auswertung eine Reihe von Kennwerten identifizieren, die die Stützwirkung maßgeblich beeinflussen. Darauf aufbauend wird eine Bestimmungsgleichung für den spannungsmechanischen Einflußfaktor abgeleitet. Somit ist ein Stützwirkungskonzept geschaffen, das es erlaubt, die drei wesentliche Aspekte technologischen, statistischen und spannungsmechanischen Einfluß qualitativ uind quantitativ ins Örtliche Konzept zu integrieren. Mit dieser Vorgehsweise und einer vorliegenden Werkstoffwöhlerlinie läßt sich die bauteilspezifische Festigkeit abschätzen. Die so abgeleitete Wöhlerlinie erlaubt eine wesentlich genauere Lebensdauerberechnung, wie die Kotrolle an umfangreichen, unabhängigen Daten beweist. / The local strain concept serves to estimate the service life of cyclically loaded structures. Here the fatigue strength of the mere material coupon is taken as the basis in the calculation for notched components. This represents a distinct simplification of the complex fatigue process because of disregarding the relevant influences that determine strength and durability. By that the reliability of the calculation is not yet satisfying. The present investigation first classifies the reasons for this problem of transferabillity between notched component and unnotched specimen. A simple but flexible approach is used to describe the technological, statistical and and gradient effect. To consider the technological influences and statistical size effect numerically, known relationships and procedures are taken and adapted to the methodology of the concept. To catch gradient effects a new stress-relief-concept was developed. From a comprehensive database of experimental results gradient effects were were separated. By a statistical analysis relevant variables that govern the stress-relief are identified. Using these, an equation gets derived which enables to compute the gradient effects on fatigue strength. The developed stress-relief-concept allows to estimate a component-related strain(parameter-)-life-curve. Lifetime predictioins based on this are by far more reliable than those based on materials data only. This is verified by a check on an extensive and independent database.

Wenn erworbene oder angeborene Knochendefekte aufgrund überkritischer Größe oder krankhafter Störungen nicht durch natürliche Regenerationsprozesse geheilt werden können, ist der Einsatz von Knochenersatzmaterialien notwendig. In der vorliegenden Arbeit ist es gelungen ein neuartiges Knochenersatzmaterial zu entwickeln und eingehend zu charakterisieren. Dazu wurden die Phasen Silikat und Kollagen in einem biomimetisch inspirierten Prozess zu einem Anorganik/Organik-Komposit verbunden. Calciumphosphatphasen konnten darüber hinaus als dritte Komponente hinzugefügt werden. Dafür wurden Herstellungsstrategien entwickelt, die Silikat in Form von Kieselsäure, Kollagen als hochkonzentrierte Suspension und gegebenenfalls Calciumphosphat als Pulver zu homogenen Mischungen vereinten. Als Zwischenprodukte wurden Komposithydrogele erhalten, deren Überführung in Xerogele in der Literatur als kritischer Schritt gilt, weil die dabei auftretenden Kapillarspannungen die Gelstruktur in der Regel irreversibel zerstören, wodurch das Material als Pulver oder Fragmente erhalten wird. Im vorliegenden Fall aber konnte die Gelfestigkeit in einem definierten Zusammensetzungsbereich durch die Kompositbildung und die kontrollierte Trocknung der Hydrogele so gesteigert werden, dass monolithische Proben von bis zu mehreren Kubikzentimetern Größe erhalten wurden. Diese konnten ohne weitere Verarbeitungsschritte einer Reihe von Untersuchungen zu mechanischen Eigenschaften, Bioaktivität, Degradabilität und Biokompatibilität unterzogen werden.

Die vorliegende Arbeit beinhaltet die Generierung und Evaluation von Natürlichen Killerzellen, die EGFRvIII-positive und SDF-1alpha sekretierende primäre Glioblastomzellen aufspüren, erkennen und effizient abtöten können. Die Kombination der gelenkten Zytotoxizität mit einer optimierten Migration von Effektorzellen des Immunsystems wird auf Grundlage der in dieser Arbeit gewonnenen Daten als ein vielversprechender Ansatz für eine zukünftige Therapie des primären Glioblastoms vorgeschlagen.

Mg-Druckgusslegierungen sind aufgrund ihrer geringen Dichte potenzielle Leichtbauwerkstoffe. Ihre Festigkeitseigenschaften werden durch erhöhte Temperatur und die druckgussprozessbedingte Porosität maßgeblich beeinflusst. Zur Auslegung zyklisch belasteter Mg-Druckgussbauteile für eine begrenzte Betriebsdauer kann das Örtliche Konzept verwendet werden. Im Örtlichen Konzept nimmt das zyklische Werkstoffverhalten eine zentrale Rolle ein. Es umfasst das zyklische Verformungsverhalten und das zyklische Ermüdungsverhalten. Zur Beschreibung des zyklischen Werkstoffverhaltens werden die zyklische Spannungs-Dehnungs-Kurve für das Verformungsverhalten und die Dehnungswöhlerlinie für das Ermüdungsverhalten verwendet. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Einflüsse Temperatur und Porosität auf das zyklische Werkstoffverhalten der Mg-Druckgusslegierungen AZ91 und AM50 quantitativ zu erfassen. Dazu wird ein objektives Regressionsverfahren ermittelt, mit dem die zyklische Spannungs-Dehnungs-Kurve und die Dehnungs-Wöhler-Linie gemeinsam unter Einhaltung der Kompatibilitätsbedingungen aus den Daten einer Versuchsreihe regressiert werden können. Desweiteren wird eine Methodik entwickelt, mit der Ansätze zur quantitativen Erfassung von Einflüssen auf das zyklische Werkstoffverhalten aus Versuchsdaten abgeleitet werden können. Diese Methodik wird zur Untersuchung der Einflüsse Temperatur und Porosität auf das zyklische Werkstoffverhalten der Mg-Druckgusslegierungen AZ91 und AM50 angewendet. Die Untersuchungsergebnisse und deren Validierungen werden in dieser Arbeit vorgestellt. / Die-cast magnesium alloys are potential light-weight materials due to their low density. Their mechanical properties are significantly affected by elevated temperatures and by porosity, which die castings are especially prone to. The local strain approach can be used for dimensioning cyclically loaded magnesium die castings for a limited service life. The central role of this approach is assigned to the cyclic material behaviour. The cyclic material behaviour includes the cyclic deformation behaviour and the cyclic fatigue behaviour. It is characterized by the stress-strain curve for the cyclic deformation behaviour and by the strain-life curve for the cyclic fatigue behaviour. In the present work the aim is to describe the influence of elevated temperatures and of porosity on the cyclic material behaviour quantitatively. Therefore, a method is developed, which allows an objective and combined regression of the stress-strain curve and the strain-life curve for one test series. Furthermore, a methodology is developed, for deriving a formulation from experimental data to describe an arbitrary influence on the cyclic material behaviour quantitatively. This methodology is used to study the influences of elevated temperature and of porosity on the cyclic material behaviour of the die-cast magnesium alloys AZ91 and AM50. The results of the investigations and their validation are presented in this treatise.

Fracture Mechanics process of Welded Joint is a very vast research area and has many possibilities for solution and prediction. Although the fatigue strength (FAT) and stress intensity factor (SIF) solutions are reported in several handbooks and recommendations, these values are available only for a small number of specimens, components, loading and welding geometries. The available solutions are not always adequate for particular engineering applications. Moreover, the reliable solutions of SIF are still difficult to find in spite of several SIF handbooks have been published regarding the nominal applied SIF. The effect of residual stresses is still the most challenge in fatigue life estimation. The reason is that the stress distributions and SIF modified by the residual stresses have to be estimated. The stress distribution is governed by many parameters such as the materials type, joint geometry and welding processes. In this work, the linear elastic fracture mechanics (LEFM), which used crack tip SIFs for cases involving the effect of weld geometry, is used to calculate the crack growth life for some different notch cases. The variety of crack configurations and the complexity of stress fields occurring in engineering components require more versatile tools for calculating SIFs than available in handbook’s solutions that were obtained for a range of specific geometries and load combinations. Therefore, the finite element method (FEM) has been used to calculate SIFs of cracks subjected to stress fields. LEFM is encoded in the FEM software, FRANC, which stands for fracture analysis code. The SIFs due to residual stress are calculated in this work using the weight function method. The fatigue strength (FAT) of load-carrying and non-load carrying welded joints with lack of penetration (LOP) and toe crack, respectively, are determined using the LEFM. In some studied cases, the geometry, material properties and loading conditions of the joints are identical to those of specimens for which experimental results of fatigue life and SIF were available in literature so that the FEM model could be validated. For a given welded material and set of test conditions, the crack growth behavior is described by the relationship between cyclic crack growth rate, da/dN, and range of the stress intensity factor ( K) , i.e., by Paris’ law. Numerical integration of the Paris’ equation is carried out by a FORTRAN computer routine. The obtained results can be used for calculating FAT values. The computed SIFs along with the Paris’ law are used to predict the crack propagation. The typical crack lengths for each joint geometry are determined using the built language program by backward calculations. To incorporate the effect of residual stresses, the fatigue crack growth equations which are sensitive to stress ratio R are recommended to be used. The Forman, Newman and de Konig (FNK) solution is considered to be the most suitable one for the present purpose. In spite of the recent considerable progress in fracture mechanics theories and applications, there seems to be no, at least to the author’s knowledge, systematic study of the effect of welding geometries and residual stresses upon fatigue crack propagation based completely on an analytical approach where the SIF due to external applied load (Kapp) is calculated using FEM. In contrast, the SIF due to residual stresses (Kres) is calculated using the analytical weight function method and residual stress distribution. To assess the influence of the residual stresses on the failure of a weldment, their distribution must be known. Although residual stresses in welded structures and components have long been known to have an effect on the components fatigue performance, access to reliable, spatially accurate residual stress field data are limited. This work constitutes a systematic research program regarding the concept for the safety analysis of welded components with fracture mechanics methods, to clarify the effect of welding residual stresses upon fatigue crack propagation. / Die Bewertung einer Schweißnaht ist ein großes Forschungsgebiet und hat viele Möglichkeiten für Lösungskonzepte und Vorhersagen. Obwohl für die Schwingfestigkeit und die Spannungsintensitätsfaktor (SIF)-Lösungen in verschiedenen Handbüchern Empfehlungen ausgewiesen sind, sind diese Werte nur für eine geringe Anzahl von Proben, Komponenten, Belastungsfälle und Schweißgeometrien verfügbar. Die vorhandenen Lösungsansätze sind nicht immer für spezielle technische Anwendungen geeignet. Darüber hinaus sind zuverlässige bewährte Lösungen von Spannungsintensitätsfaktoren immer noch schwierig zu finden, obwohl verschiedene SIF-Handbücher mit Hinweis auf den anliegenden nominalen SIF veröffentlicht sind. Der Einfluss von Eigenspannungen ist eine der größten Herausforderungen bei der Lebensdauerabschätzung. Aufgrund der Tatsache, dass infolge der Eigenspannungen sowohl die Spannungsverteilung als auch der SIF verändert werden, muss eine Abschätzung erfolgen. Die Spannungsverteilung wird durch viele Parameter beeinflusst, wie zum Beispiel den Werkstoff, die Nahtgeometrie und den Schweißprozess. In der vorliegenden Arbeit wurde für die Berechnung des Ermüdungsrisswachstums unter verschiedenen Kerbfällen das Konzept der linear-elastischen Bruchmechanik (LEBM) verwendet, welches K-Lösungen für die Rissspitze bei unterschiedlichen Fällen der Schweißgeometrie berücksichtigt. Aufgrund der Komplexität der Risskonfigurationen und der Spannungsfelder in praxisrelevanten Komponenten werden weitere Hilfsmittel zur Berechnung von Spannungsintensitätsfaktoren benötigt, welche die herkömmlichen Lösungen in Handbüchern erweitern. Deshalb wurde die Finite Elemente Methode (FEM) zur Berechnung von Spannungsintensitätsfaktoren an Rissen verwendet. Die LEBM wird in der FEMSoftware FRANC berücksichtigt. Die aus Eigenspannungen resultierenden Spannungsintensitätsfaktoren wurden mit Hilfe der Gewichtsfunktionsmethode berechnet. Die Ermüdungslebensdauer (Schwingfestigkeit) von tragenden und nichttragenden Schweißnähten mit ungenügender Durchschweißung beziehungsweise Kerbriss wurden mit Hilfe der LEBM durch Integration der Zyklischen Risswachstumskurve ermittelt. Zur Validierung des FEM-Modells konnte in einigen untersuchten Fällen auf experimentelle Ergebnisse zur Lebensdauer und zum SIF aus der Literatur zurückgegriffen werden, wo identische Geometrien, Materialeigenschaften und Belastungsverhältnisse der Naht vorlagen. Unter Vorgabe des Werkstoffes und der Prüfbedingungen wurde das Risswachstumsverhalten mit dem Zusammenhang von Risswachstumsgeschwindigkeit da/dN und zyklischem Spannungsintensitätsfaktor K mit dem Paris-Gesetz beschrieben. Eine numerische Integration der Paris-Gleichung erfolgte über ein FORTRAN-Programm. Die damit erhaltenen Ergebnisse sind als Ermüdungslebensdauer (Schwingfestigkeit) verwendbar. Die berechneten SIF‘en entlang der Paris-Geraden werden zur Vorhersage des Risswachstums benutzt. Die typischen Risslängen für jede Nahtgeometrie wurden mit Hilfe des eigens integrierten Programmes ermittelt. Zur Berücksichtigung des Einflusses von Eigenspannungen wird empfohlen, Risswachstumsgleichungen zu nutzen, die empfindlich auf das Spannungsverhältnis R reagieren. Für die vorliegende Zielsetzung gilt der Lösungsansatz nach Forman, Newman und de Konig (FNK) als der am besten geeignete. Trotz der jüngsten, beträchtlichen Fortschritte in den bruchmechanischen Theorien und Anwendungen sind systematische Studien zum Einfluss der Schweißgeometrie und der Eigenspannungen auf das Ermüdungsrisswachstum, in welchen der SIF aufgrund extern anliegender Beanspruchungen (Kapp) mit der FEM berechnet wurde, in der Literatur kaum vorhanden. Im Gegensatz dazu wurde der SIF infolge von Eigenspannungen (Kres) mit Hilfe der analytischen Gewichtsfunktionsmethode und der Eigenspannungsverteilung berechnet. Um den Einfluss von Eigenspannungen auf das Versagen einer Schweißverbindung abzuschätzen, muss deren Verteilung bekannt sein. Obwohl die Wirkung von Eigenspannungen auf das Ermüdungsverhalten in geschweißten Strukturen und Komponenten schon lange bekannt ist, ist der Zugriff auf verlässliche und präzise Daten von räumlichen Eigenspannungsfeldern begrenzt. Bezüglich einer konzeptionellen Sicherheitsanalyse von geschweißten Komponenten mit bruchmechanischen Methoden begründet diese Arbeit einen systematischen Ansatz, um den Einfluss von Schweißeigenspannungen auf das Ermüdungsrisswachstum zu verdeutlichen.

Mikroskopaufnahmen kompletter Organismen und ihrer Entwicklung ermöglichen die Erforschung ganzer Organismen oder Systeme und erzeugen Datensätze im Terabyte-Bereich. Solche großen Datensätze erfordern die Entwicklung von Computer-Vision-Tools, um Aufgaben wie Erkennung, Segmentierung, Klassifizierung und Registrierung durchzuführen. Es ist wünschenswert, Computer-Vision-Tools zu entwickeln, die nur eine minimale Menge an manuell annotierten Trainingsdaten benötigen. Ich demonstriere derartige Anwendungen in drei Projekte. Zunächst stelle ich ein Tool zur automatischen Registrierung von Drosophila-Flügeln (verschiedener Spezies) unter Verwendung von Landmarkenerkennung vor, das für die Untersuchung der Funktionsweise von Enhancern eingesetzt wird. Ich vergleiche die Leistung eines Shape-Model-Ansatzes mit der eines kleinen neuronalen Netz bei der Verfügbarkeit von nur 20 Trainingsbeispiele. Beide Methoden schneiden gut ab und ermöglichen eine präzise Registrierung von Tausenden von Flügeln. Das zweite Projekt ist ein hochauflösendes Zellkernmodell des C. elegans, das aus einem nanometeraufgelösten Elektronenmikroskopiedatensatz einer ganzen Dauerlarve erstellt wird. Diese Arbeit ist der erste Atlas der Dauerdiapause von C. elegans, der jemals erstellt wurde, und enthüllt die Anzahl der Zellkerne in diesem Stadium. Schließlich stelle ich eine Bildanalysepipeline vor, an der ich zusammen mit Laura Breimann und anderen gearbeitet habe. Die Pipeline umfasst die Punkterkennung von Einzelmolekül-Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung (smFISH), die Segmentierung von Objekten und die Vorhersage des Embryonalstadiums. Mit diesen drei Beispielen demonstriere ich sowohl generische Ansätze zur computergestützten Modellierung von Modellorganismen als auch maßgeschneiderte Lösungen für spezifische Probleme und die Verschiebung des Feldes in Richtung Deep-Learning. / Microscopy images of entire organisms and their development allows research in whole organisms or systems, producing terabyte scale datasets. Such big datasets require the development of computer vision tools to perform tasks such as detection, segmentation, classification, and registration. It is desirable to develop computer vision tools that require minimal manually annotated training data. I demonstrate such applications in three projects. First, I present a tool for automatic Drosophila wing (of various species) registration using landmark detection, for its application in studying enhancer function. I compare the performance of a shape model technique to a small CNN requiring only 20 training examples. Both methods perform well, and enable precise registration of thousands of wings. The second project is a high resolution nucleus model of the C. elegans, constructed from a nanometer-resolved electron microscopy dataset of an entire dauer larva. The nucleus model is constructed using a classical dynamic programing approach as well as a CNN approach. The resulting model is accessible via a web-based (CATMAID) open source and open access resource for the community. I also developed a CATMAID plugin for the annotation of segmentation objects (here, nucleus identity). This work is the first atlas of the C. elegans dauer diapause ever created and unveils the number of nuclei at that stage. Lastly, I detail an image analysis pipeline I collaborated on with Laura Breimann and others. The pipeline involves single molecule fluorescence in situ hybridization (smFISH) spot detection, object segmentation, and embryo stage prediction. The pipeline is used to study the dynamics of X specific transcriptional repression by condensin in the C. elegans embryo. With these three examples, I demonstrate both generic approaches to computational modeling of model organisms, as well as bespoke solutions to specific problems, and the shift in the field towards deep learning.

Alternatives mRNA-Splicing ist ein häufig beobachtetes Phänomen, das es der Zelle ermöglicht, unterschiedliche Proteine aus einem Gen zu generieren. In den letzten Jahren wurden immer mehr alternativ gespleißte Transkripte entdeckt, und einigen der daraus resultierenden Protein-Isoformen konnten geänderte biologische Funktionen zugeordnet werden. In dieser Arbeit ist erstmals ein alternativ gespleißtes Transkript der Interleukin-4 Rezeptor alpha (IL-4R-alpha) Kette beschrieben. Dieser mRNA Splice-Variante, genannt IL-4R-alpha-IT, fehlt im membranproximalen Bereich der zytoplasmatischen Domäne ein komplettes Exon. Dies führt zur Verschiebung des Leserasters und so zur Entstehung eines vorzeiten Stop-Codons. Der resultierenden Protein-Isoform fehlt der größte Teil der intrazellulären Kette mit den dort enthaltenen, für die Signaltransduktion essentiellen Domänen. Die Untersuchung der biologischen Funktion der Rezeptor-Varianten in einem geeigneten Zellsystem der Maus zeigte, daß die Splice-Variante IL-4R-alpha-IT keine Proliferation der Zellen vermitteln und auch den Übergang der Zellen in die Apoptose nicht verhindern kann. Bei der Quantifizierung der Expression von IL-4R-alpha-IT-mRNA in Relation zum IL-4R-alpha voller Länge mit einer kompetitiven RT-PCR an Knochenmark und peripheren Blutlymphozyten von Kindern mit ALL zeigte sich zunächst ein irreführender Unterschied zwischen Proben von Kindern mit ALL-Ersterkrankung und Rezidiv. Weitere Untersuchungen ergaben jedoch, daß der Zeitraum zwischen Abnahme und Aufarbeitung des Untersuchungsmaterials für diesen scheinbaren Zusammenhang verantwortlich war. Während direkt nach Abnahme aufgearbeitetes Untersuchungsmaterial eine nur niedrige relative Expression der Splice-Variante zeigte, nahm diese bei verzögerter Aufarbeitung drastisch zu. Diese Beobachtung wurde experimentell an Proben gesunder Probanden wiederholt bestätigt. Interessanterweise konnte derselbe Effekt in unterschiedlicher Ausprägung auch bei Splice-Variante anderer Zytokine und -Rezeptoren wie IL-7, IL-7R und beta-C beobachtet werden. mRNA-Stabilitäts-Assays und die Bestimmung der einzelnen Transkripte mit einer semiquantitativen RT-PCR zeigten, daß es tatsächlich zu einer absoluten Hochregulation der IL-4R-alpha-IT-mRNA in den verzögerte aufgearbeiteten Proben kommt. Wurden die Zellen wieder in Kultur genommen, war dies innerhalb weniger Stunden reversibel. Desweiteren scheinen auch unterschiedlichen mRNA-Stabilitäten eine Rolle zu spielen. / Alternative pre-mRNA splicing is a widespread mechanism contributing to the diversity of gene expression. The number of newly detected alternatively spliced transcripts has continuously risen, and distinct biological functions have been attributed to some protein isoforms resulting from these mRNA variants. We report on the detection of a novel alternatively spliced transcript of the human interleukin-4 receptor alpha (IL-4R-alpha) chain, which has been called IL-4R-alpha-IT mRNA. A premature stop codon due to omission of one exon in the membrane-proximal region of the cytoplasmic domain leads to an mRNA variant, which encodes an intracellular truncated receptor protein lacking domains which are essential for signal transduction. The investigation of the biological function of the IL-4Ra splice variants in a suitable mouse cell system showed, that the truncated receptor variant is not able to mediate cell proliferation or prevention of apoptosis. Bone marrow and peripheral blood samples from children with acute lymphoblastic leukemia were analyzed for the expression of IL-4R-alpha-IT mRNA relative to the full-length receptor transcript by competitive RT-PCR. Initially, there was found a difference of IL-4R-alpha-IT mRNA expression in patients with initial ALL versus relapsed ALL. However, this difference turned out to be due to the time interval between collection and preparation of samples. While freshly isolated material was associated with low levels of IL-4R-alpha-IT mRNA, samples with a longer period until cell preparation exhibited a drastic increase of IL-4R-alpha-IT mRNA levels. The same results were obtained for peripheral blood samples from healthy donors by imitating a prolonged time of transport until cell preparation. Interestingly, a similar effect could be demonstrated for splice variants of other cytokine receptors and cytokines (beta-C, IL-7R, and IL-7), although to different extents. mRNA stability assays and semiquantitative RT-PCR specific for IL-4Ra or IL-4R-alpha-IT, respectively, indicated that the expression of IL-4R-alpha-IT mRNA increases absolutely in these samples, although mRNA degradation may be of importance as well.

Charakterisierung des Zytokinprofils in Erwachsenen mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in einem hoch endemischen Gebiet Die Tuberkulose (TB) stellt mit rund 2 Milliarden Infizierten weltweit ein globales gesundheitliches Problem dar. Während die große Mehrheit der infizierten Personen in der Lage sind die Krankheit zu kontrollieren, entwickelt sich bei ungefähr 10 % die aktive Form der TB aus. Der zugrunde liegende immunologische Prozess für diese Verteilung ist bis heute nicht bekannt und im Fokus dieser Arbeit. Das adaptive Immunsystem spielt eine entscheidende Rolle in der Immunabwehr gegen Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), dem Erreger der TB. Hierbei sind besonders CD4+ T-Zellen für die erfolgreiche Eingrenzung der Erkrankung verantwortlich. Im Vorfeld konnte bereits mehrmals eine Assoziation zwischen polyfunktionalen CD4+ T-Zellen und einem Schutz gegen verschiedenste Krankheitserreger gezeigt werden. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wird versucht die Frage zu beantworten, ob eine erhöhte Frequenz von polyfunktionalen CD4+ T-Zellen auch gegen die Ausbildung einer aktiven TB schützen kann. Zur Bearbeitung dieser Fragestellung wurde das TH1 Zytokinprofil von Patienten mit aktiver TB untersucht und mit dem von gesunden latent infizierten Probanden (LTBI) verglichen. Desweiteren wurden die TB Patienten während der antimikrobiellen Therapie begleitet um Änderungen im Zytokinprofil von CD4+ T-Zellen beobachten zu können. Im Rahmen dieser Arbeit wurde zum ersten Mal die simultane Expression der vier TH1 Zytokine IFNg, TNFa, IL-2 und GM-CSF mit Hilfe der multifarben Durchflusszytometrie untersucht. Nach antigenspezifischer Stimulation konnten sowohl in unbehandelten und behandelten Patienten mit aktiver TB ein großer Anteil an multifunktionale Gedächtnis-T-Zellen nachgewiesen werden, die alle vier Zytokine gleichzeitig exprimierten. Bemerkenswerterweise konnte diese Population ebenfalls in LTBI gezeigt werden. Nach den ersten zwei Monaten der Therapie war der Anteil an multifunktionalen T-Zellen signifikant erhöht welches auf einen positiven Einfluss dieser Zellen auf die Behandlung hinweist. Um detaillierte Information über das Expressionspotential von CD4+ T-Zellen zu gewinnen wurden PBMCs mit einem Superantigen inkubiert. Hierbei unterschied sich das Zytokinprofil zwischen den beiden Studiengruppen signifikant und veränderte sich ebenfalls unter Therapie. Während die Expression von IFNg in TB Patienten niedriger war als in LTBI, war die Frequenz von TNFa, IL-2 und GM-CSF-positiver CD4+ T-Zellen signifikant höher in Patienten mit aktiver TB. Zusammenfassend ist zu sagen, dass sowohl in TB Patienten vor und nach Therapie, als auch in LTBI, multifunktionale CD4+ T-Zellen nachgewiesen werden können. Ein Unterschied in der Frequenz konnte dabei nicht festgestellt werden. Daher kann ein Zusammenhang zwischen der Existenz von multifunktionellen CD4+ T-Zellen und einem Schutz gegen eine mögliche Reaktivierung von der latenten zu der aktiven TB nicht beschrieben werden. / Characterization of the cytokine profile in adults with latent and active tuberculosis from a high endemic country Tuberculosis (TB) is a global health problem with ~2 billion infected people worldwide. The vast majority of infected individuals is able to control TB, while only ~10% develop active disease. The immunologic correlates determining the protection against reactivation of the latent form of active TB remain elusive. The adaptive immune system plays an important role in the response against Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), especially CD4+ T cells are crucial for efficient containment of the pathogen. Since polyfunctional CD4+ T cells have been associated with protection against various pathogens, the question was raised if higher frequencies of polyfunctional CD4+ T cells can be linked to protection against reactivation of active TB. To address this the TH1 T cell cytokine profile of active TB patients was analyzed and compared with healthy latently infected individuals (LTBI). Furthermore TB patients were followed up under anti-microbial therapy to monitor changes in the cytokine pattern expressed by CD4+ T cells. Hereby, for the first time, the simultaneous expression of four TH1 cytokines, IFNg, TNFa, IL-2 and GM-CSF, was investigated using multi color flow cytometry. After antigen-specific stimulation multifunctional memory T cells (CD45RO+) co-expressing IFNg, TNFa, IL-2 and GM-CSF were strongly represented in both treated and untreated TB patients. Interestingly, this proportion of polyfunctional memory T cells was also found in LTBI. After the first two months of drug treatment the proportion of antigen-specific polyfunctional T cells was significantly increased, indicating a positive impact of these cells during therapy. To gain detailed information about the potential of CD4+ T cells to produce cytokines we incubated PBMCs with a superantigen. In this case the profile was significantly different between these two groups and it changed during therapy. While the expression of IFNg was significantly lower in CD4+ T cell of TB patients in comparison to LTBI, the expression of TNFa, IL2 and GM-CSF showed significant higher frequencies in memory T cells of TB patients. To conclude, upon antigen stimulation, polyfunctional memory T cells are found in TB patients pre- and post therapy as well as in LTBI. A difference in the frequency between active TB patients and LTBI could not be detected and therefore a correlation with protection against reactivation from the latent to the active form of TB cannot be drawn.