Ziel der vorliegenden Arbeit war, die pathogenetische Bedeutung von dynamischen Zellzyklusveränderungen nach transienter fokaler Ischämie zu analysieren. Als in-vivo-Modell des humanen Schlaganfalls wurde eine 30-minütige Fadenokklusion der A. cerebri media (MCAo) in der Maus gewählt. In diesem Modell findet ein zeitlich verzögerter selektiver Zelluntergang von striatalen Projektionsneuronen bei relativer Aussparung von Gliazellen und Interneuronen statt. Somit entspricht dieses Modell dem humanpathologischen Konzept der "elektiven Parenchymnekrose". Als in-vitro-Modell wurde eine 90-minütige Sauerstoff-Glukose-Deprivation (OGD) der primären neuronalen Zellkultur eingesetzt. Die Experimente wurden parallel in vivo und in vitro durchgeführt. Wir konnten zeigen, daß alle adulten striatalen Neurone den zellzyklushemmenden CDK4-Inhibitor p16INK4a in vivo exprimierten. Die spezifische Herunterregulierung dieses Inhibitors nach 30-minütiger "milder" zerebraler Ischämie war ein frühzeitiger und zuverlässiger Indikator des verzögerten neuronalen Zellunterganges. Der Verlust von p27Kip1, eines weiteren CDK-Inhibitors, ging dem Zelluntergang in der primären neuronalen Zellkultur nach OGD voraus. Der Verlust von CDK-Inhibitoren wurde von der Hochregulierung des Cyclin D1 begleitet. Cyclin D1 wurde in den Zellkern transloziert. Dieser Translokation folgte eine Aktivierung der Cyclin-abhängigen Kinase 2 (CDK2). Wir postulieren, daß die Herunterregulierung der CDK-Inhibitoren das initiierende Ereignis für die Zellzyklusaktivierung darstellt. Die Mehrzahl der Neurone wurde noch vor dem Eintritt in die S-Phase apoptotisch, wenngleich eine kleine Fraktion noch vor ihrem Untergang DNA synthetisierte. Die Behandlung mit dem synthetischen CDK-Inhibitor Olomoucine schützte die primäre neuronale Zellkultur signifikant vor OGD. In der Zusammenschau weisen diese Ergebnisse darauf hin, daß die Zellzyklusaktivierung nach fokaler transienter Ischämie kausal mit der Schadensprogression verknüpft ist. Die pharmakologische Inhibition dieser Vorgänge könnte -unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen der jeweiligen Pharmaka- einen therapeutischen Ansatz im Rahmen der akuten Schlaganfallbehandlung liefern. / Following mild ischemic insults many neurons undergo delayed neuronal death. Aberrant activation of the cell cycle machinery is thought to contribute to apoptosis in a variety of conditions including ischemia. We demonstrate that loss of endogenous cyclin dependent kinase (Cdk) inhibitor p16INK4a is an early and reliable indicator of delayed neuronal death in striatal neurons after mild cerebral ischemia in vivo. Loss of p27Kip1, another Cdk inhibitor, precedes cell death in neocortical neurons subjected to oxygen glucose deprivation in vitro. The loss of Cdk inhibitors is followed by upregulation of cyclin D1, activation of Cdk2, and subsequent cytoskeletal disintegration. The majority of neurons undergoes cell death prior to entering S-phase; albeit a small number (~1%) do progress to the S-phase prior to their death. Treatment with Cdk inhibitors significantly reduces cell death in vitro. These results show that alteration of cell cycle regulatory mechanisms is a prelude to delayed neuronal death in focal cerebral ischemia and that pharmacological interventions aimed at neuroprotection may be usefully directed at cell cycle regulatory mechanisms.

Kardialen Strukturen, wie dem koronaren oder endokardialen Endothel, dem Myokard und auch dem Perikard werden unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen zunehmend autokrine oder parakrine Funktionen zugesprochen. Es ist gut belegt, dass das Herz durch Freisetzung von löslichen Mediatoren nach Myokardischämie einen entscheidenden Anteil an der postischämischen Regulation der Vasomotion hat. Allerdings weniger bekannt ist die Bedeutung einer Mediator-vermittelten kardialen Autoregulation bei postischämischen Veränderungen der Myokardkontraktilität. In dieser Arbeit wird eine neue negativ inotrope Substanz(en) (NIS) beschrieben, die nach myokardialer Ischämie aus isolierten Herzen freigesetzt wird und die an sequentiell perfundierten Herzen, die als Bioassay eingesetzt werden, einen deutlichen kardiodepressiven Effekt hervorruft. In isolierten Feld-stimulierten Rattenkardiomyozyten reduziert NIS dosisabhängig die systolische Zellverkürzung und den Ca2+-Transienten (Konfokale Laser Scan Mikroskopie). Der negativ inotrope Effekt setzt sowohl in isolierten Herzen als auch Kardiomyozyten schnell ein und ist reversibel. Katecholamine maskieren und überspielen den negativ inotropen Effekt in Abhängigkeit von der Ischämiedauer. Voltage clamp Untersuchungen auf Einzelzellebene zeigten, dass NIS den Ca2+-Einstrom Ica über die L-Typ Ca2+-Kanäle reduziert. Somit scheint NIS die Myokardkontraktilität und Zellverkürzung über eine Verminderung der intrazellulären systolischen Ca2+-Konzentrationen durch Blockade der L-Typ Ca2+-Kanäle zu reduzieren und nicht etwa über eine Ca2+-Desensitivierung. Derzeit ist noch nicht geklärt, über welchen Mechanismus NIS den Ca2+-Einstrom blockiert. Da weder die Gewebsspiegel von cGMP und cAMP noch die PKA Aktivität durch NIS moduliert werden, ist es unwahrscheinlich, dass eine Dephosphorylierung von Untereinheiten des L-Typ Ca2+-Kanals der Funktionsweise von NIS zu Grunde liegt. Die Ergebnisse legen nahe, dass NIS direkt mit dem Ca2+-Kanal interagiert, z.B. durch Bindung an ein Kanalprotein. Die chemische Struktur von NIS ist derzeit noch ungeklärt, allerdings gibt es Hinweise, dass es sich nicht um ein Protein handelt. Die Substanz(en) ist stabil, Hitze-resistent (56°) und ein dialysierbares Molekül mit einem geringen Molekulargewicht (< 0.5 kDa). Die kardiodepressorische Substanz(en) wird nicht vom Koronarendothel freigesetzt. Eine abschließende Bewertung, ob NIS durch Aggravation der kontraktilen Dysfunktion myokardschädigend oder durch Senkung des myokardialen Sauerstoffverbrauches kardioprotektiv wirkt, ist derzeit noch nicht möglich. / Autocrine and paracrine functions are increasingly being attributed under physiological and pathophysiological conditions to cardiac structures such as the coronary or endocardial endothelium, the myocardium, and the pericardium as well. Reliable evidence exists to confirm that the heart, through the release of soluble mediators after myocardial ischemia, plays a decisive role in post-ischemic regulation of vasomotion. Less well-known, however, is the significance of mediator-effected cardiac autoregulation in cases of post-ischemic changes of myocardial contractility. This study describes a new negative inotropic substance or substances, NIS, released from isolated hearts after myocardial ischemia. NIS elicits marked cardiodepressive effects on sequentially perfused hearts used as bioassays. In isolated field-stimulated rat cardiomyocytes, NIS reduces, as a function of dose, systolic cell shortening and Ca2+ transients (as detected by confocal laser-scan microscopy). The negative inotropic effect occurs quickly both in isolated hearts as well as in cardiomyocytes, and is reversible. Catecholamines counteract the negative inotropic effect, as a function of ischemia duration. Voltage-clamp investigations on the single-cell level have disclosed that NIS reduces Ca2+ inflow Ica via L-type Ca2+ channels. NIS appears to decrease myocardial contractility and cell shortening through reduction of intracellular systolic Ca2+ concentration, by blockade of L-type Ca2+ channels: and not, say, by Ca2+ desensitization. It has not yet been definitely established by which mechanism NIS blocks Ca2+ inflow. Since NIS modulates neither the tissue level of cGMP and cAMP, nor PKA activity, it is improbable that NIS acts by dephosphorization of sub-units of the L-type Ca2+ channel. The results of this study imply that NIS directly interacts with the Ca2+ channel, perhaps by binding to a channel protein. Although the chemical structure of NIS has not yet been elucidated, there are indications that it is not a protein. The substance(s) is/are stable, heat resistant (up to 56°C), and dialyzable as a molecule with low molecular weight (< 0.5 kDa). It is not yet possible to provide conclusive evaluation of whether NIS acts to damage the myocardium by aggravation of the contractile dysfunction, or whether it exerts cardioprotective action by diminishing myocardial oxygen consumption.

Während der letzten Dekade neurobiologischer Forschung wurde deutlich, dass inflammatorische Vorgänge in einem Netwerk nicht-neuronaler und neuronale Zellen wesentlich zur Entstehung und zur Progredienz einiger wichtiger neurodegenerativer Erkrankungen beitragen. Therapeutische Ansätze sollten daher auch auf die Protektion initial überlebender Neurone vor dieser sekundären inflammatorischen Schädigung zielen. Ein wesentlicher Bestandteil dieser sekundären Schädigung besteht aus der Migration von Makrophagen und Mikrogliazellen in die Regionen neuronaler Schädigung, wo sie grosse Mengen an toxischen Zytokinen und Sauerstoffradikalen freisetzen. In einer Makrophagen-ähnlichen Zelllinie, sowie in phagozytierenden Mikrogliazellen wurde eine nukleäres proteolytisches System identifiziert, dass in der Lage war, oxidativ geschädigte Kernproteine zu erkennen und abzubauen. Im Gegensatz zu dem bisherigen Konzept relativer Langlebigkeit der Histonproteine, wurde diese nach oxidativer Schädigung innerhalb von Minuten abgebaut und vom Chromatin entfernt. Dieser schnelle Abbau war von der nicht-kovalenten Interaktion der automodifizierten Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP-1) mit dem 20S Proteasom abhängig. Die PARP-1 wurde somit als ein Signalmolekül zwischen dem Chromatinschaden und der Einleitung einer protektiven Zellantwort charakterisiert, die Mikrogliazellen das Überleben ihres eigenen Aktivierungszustandes ermöglicht. Es zeigte sich, dass dieses PARP-Proteasom-System in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad Makrophagen-ähnlicher Zellen abhängig ist und auch funktionell in die Chemotherapieresistenz humaner Leukämiezellen involviert ist. Darüberhinaus regulierte die PARP-1 auch die Expression des Integrins CD11a durch Interaktion mit dem translozierten NF-kappaB und HMG-I(Y) und dadurch die Migration von Mikrogliazellen zum Ort der neuronalen Schädigung. Diese Ergebnisse machem die PARP-1 zu einem potentiellen Ziel therapeutischer Interventionen zur Verhinderung der destruktiven Migration von Mikrogliazellen, womit eine Protektion initial überlebender Neurone vor weiterer inflammatorischer Schädigung erreicht werden könnte. / During the last decade of neurobiological research, it became clear that inflammatory pathways in the CNS, involving a network of non-neuronal and neuronal cells, are contributing mainly to the onset and progress of several major neurodegenerative diseases. Therapeutic approaches must therefore focus on the protection of initially surviving neurons from this secondary inflammatory damage. One major component of secondary neuronal damage is the migration of macrophages and microglia cells towards the sites of injury where they produce large amounts of toxic cytokines and oxygen radicals. In a macrophage-like cell line and in phagocytosing microglial cells a nuclear proteolytic system was identified, which was able to recognize and degrade oxidatively-damaged nuclear proteins, in particular histones. In contrast to the previous concept of relatively long-living histone proteins, they are rapidly degraded and removed from the chromatin within minutes after oxidative damage. This rapid degradation was dependent on the non-covalent interaction of the 20S proteasome with the automodified poly(ADP-ribose)-polymerase-1 (PARP-1). Therefore, the PARP-1 has been identified as a signal molecule between the detection of a chromatin-damage and a protective cellular response, which enables microglial cells to survive their own activation state. The regulation of this PARP-proteasome-system depends on the differentiation state of macrophage-like cells and is also functionally involved in the chemotherapy-resistance of human leukemia cells. Moreover, PARP-1 regulates the expression of the integrin CD11a by interaction with the translocated NF-kappaB and HMG-I(Y) and therefore microglia migration towards the sites of neuronal injury. These findings renders the PARP as potential target for therapeutic interventions to inhibit destructive microglial migration and therefore to protect initially surviving neurons from inflammatory damage.

Die genitale Bilharziose ist eine Manifestation der Bilharziose, über deren Bedeutung für die reproduktive Gesundheit der Frau bisher wenig bekannt ist. Das klinische Bild der genitalen Bilharziose ist heterogen, da alle Genitalorgane betroffen sein können. Durch die Bilharziose verursachte gynäkologische Probleme wie z.B. Infertilität können für die betroffenen Frauen erhebliche Auswirkungen auf ihr soziales Leben haben (Scheidung wegen Kinderlosigkeit, verringerte Heiratsaussichten). In der vorliegenden Arbeit werden epidemiologische, parasitologische und klinische Untersuchungsergebnisse von Feldforschungsarbeiten zur genitalen Bilharziose der Zervix, die in Tansania durchgeführt wurden, vorgestellt. In den Studiendörfern war die Häufigkeit der genitalen Bilharziose der Zervix (38 %) bei Frauen im Alter zwischen 15 und 45 Jahren nahezu zahlengleich mit der Häufigkeit der Blasenbilharziose (42 %). Die genitale Bilharziose der Zervix ging einher mit "sandy patches", die als pathognomisch angesehen werden, Leukoplakien und Epithelläsionen. In den Biopsien von Frauen mit genitaler Bilharziose wurde im Vergleich zu nichtinfizierten Frauen eine erhöhte Anzahl von Entzündungszellen gesehen. Nach Therapie mit Praziquantel sank die Häufigkeit der genitalen Bilharziose um 70 %. Die Diagnose der genitalen Bilharziose der Zervix durch den direkten Nachweis mittels eines Quetschpräparats des Zervixgewebes ist der histologischen Untersuchung der Zervixbiopsie und der zytologischen Untersuchung des Zervixabstriches überlegen. Die diagnostische Wertigkeit indirekter Krankheitsmarker wurde untersucht. Frauen mit genitaler Bilharziose wiesen höhere Spiegel von eosinophilem kathodischen Protein (ECP) in der vaginalen Lavage auf als nichtinfizierte Frauen. Dies war aber auch bei Frauen mit sexuell übertragbaren Infektionen der Fall war. Es wurden bei Frauen mit genitaler Bilharziose - im Verhältnis zur Eiausscheidung im Urin - höhere Schistosomenantigenspiegel (CAA) festgestellt als bei Frauen mit ausschließlicher Blasenbilharziose. Dies kann durch die "ektopische" Lokalisation der adulten Würmer im Zervixgewebe erklärt werden. Die Forschungsergebnisse geben Hinweise, die die Hypothese einer möglichen Interaktion zwischen der genitalen Bilharziose und Infektionen mit HIV bzw. HPV unterstützen. Dazu gehören z.B. die Störung der Barrierefunktion des Zervixepithels bereits im jungen Alter und die Anwesenheit von HIV-empfänglichen Zellen im Zervixgewebe, die das Risiko einer Infektion mit HIV erhöhen könnten. / Female genital schistosomiasis is a neglected manifestation of schistosomiasis and its public health importance is yet to be determined. Symptoms and signs induced by genital schistosomiasis are unspecific and depending on the localisation of the infection the clinical picture is heterogenous. Pathological consequences of female genital schistosomiasis such as infertility may have a considerable impact on the social life of the diseased woman resulting in divorce or reduced chances to marry. In this paper the results of epidemiological, parasitological and clinical investigations of female genital schistosomiasis, which have been carried out in two study villages in Northern Tanzania, are described. The frequency of schistosomiasis of the cervix in women aged 15 to 45 years (38%) was similar to the frequency of urinary schistosomiasis (42%). The main pathological lesions seen were sandy patches, which seem to be pathognomic, leucoplakia and epithelial lesions. In cervical biopsies of women with genital schistosomiasis a higher absolute number of inflammatory cells were seen compared to women without the infection. The standard therapy reduced the frequency of genital schistosomiasis by 70%. The diagnostic performance of the direct parasitological examination of cervical tissue was better compared to the histopathological examination of the biopsy or the cytological examination of the cervical smear. The diagnostic value of indirect disease markers were investigated. Women with diagnosed genital schistosomiasis and sexually transmitted diseases showed higher levels of eosinophil cationic protein (ECP) in the vaginal lavage compared to women without infections. In women with genital schistosomiasis higher levels of schistosome antigens (CAA) were detected compared to women with urinary schistosomiasis only. This might be explained by the "ectopic" localisation of adult schistosomes in the genital tract. The research results support the hypothesis of a possible interaction of genital schistosomiasis with sexually transmitted infections such as HIV and HPV, e.g. the disruption of the cervical epithelial barrier in young age and the presence of HIV-sensible cells due to genital schistosomiasis might increase the risk of HIV transmission.

Wert der MR-angiographischen Technik für die Dignitätsbeurteilung von Ovarialraumforderungen Ziel der Studie war die Überprüfung der Wertigkeit der kontrastmittelunterstützten MRT und der Aussagekraft der arteriellen und venösen Phase in der Charakterisierung ovarieller Raumforderungen. 51 Patientinnen (97 Ovarien) mit ovariellen Raumforderungen in der klinischen und sonographischen Kontrolle wurden in einem 1,5 Tesla MRT mit einer Body-phased-array-Spule untersucht. Dabei kamen T1- und T2-gewichtete Sequenzen zur Anwendung (axiale, sagittale und coronare). Zusätzlich wurde eine MR-Angiographie mit Aufnahmen in der arteriellen und venösen Phase durchgeführt. Als Kontrastmittel kam Gadolinium-DTPA zur Anwendung. 43 Patientinnen wurden operiert, die übrigen Patientinnen mit als gutartig gewerteten Tumoren im Verlauf von 13 bis 23 Monaten klinisch kontrolliert. Die Histologische Untersuchung zeigte 21 bösartige (einschließlich 4 Borderline-Tumoren) und 43 gutartige Tumoren. Die Sensitivität, Spezifität und Treffsicherheit wurde mit Hilfe der folgenden Kriterien berechnet: Größe der Tumoren, Wand- und Septendicke, Vorhandensein solider Anteile und die Kontrastmittelanreicherung in der arteriellen und venösen Phase. Zusätzlich wurde die Aussagekraft der Substraktionsangiographie sowie der maximum intensity projections (MIP) überprüft. Die MRT war korrekt bei 17 von 21 malignen Tumoren und 73 von 76 benignen Tumoren bzw. unauffälligen Ovarien und hat somit eine Sensitivität von 81%, eine Spezifität von 96% und eine Treffsicherheit von 93%. Die Treffsicherheit der Kriterien für Malignität liegt bei 85% für die Kontrastmittelanreicherung in der arteriellen Phase, bei 86% für die soliden Anteile, bei 78% für die Wanddicke und bei 69% für die Septendicke. Die Ergebnisse zeigen, dass die kontrastmittelanreichernde MRT einen nützlichen zusätzlichen Faktor darstellt, um die Spezifität der MRT in der Charakterisierung gutartiger und bösartigen Tumoren zu erhöhen. / Role of MR Angiography in the Characterization of Ovarian Lesions The aim was to investigate the role of contrast-enhanced magnetic resonance (MR) angiography and the arterial and venous contrast medium enhancement for lesion characterization. Fifty-one patients (97 ovarian) with ovarian masses identified in the clinical examination and by endovaginal ultrasound underwent MR imaging on a 1.5-T scanner using a body phased-array coil. Images were acquired with T1- and T2-weighted sequences (axial, sagittal and coronal). An MR angiography sequence was performed before and after intravenous injection of Gd-DTPA during the arterial and venous phase after determination of the transit time of the contrast medium bolus. Forty-three patients were operated on; the remaining patients with benign lesions were followed up clinically for 13 to 23 months. Histology demonstrated 21 malignant lesions (including 4 borderline tumors) and 43 benign lesions. The sensitivity, specificity and diagnostic accuracy were calculated for the following criteria: size of ovarian mass, thickness of walls and septae, solid portions, and arterial and venous contrast medium enhancement. In addition, the diagnostic benefit of maximum intensity projections (MIP) and thin slices acquired with the MR angiography technique was evaluated. MRI correctly identified 17 of the 21 malignant tumors and 73 of the 76 benign findings (benign lesions or normal ovaries) and had a sensitivity of 81%, a specificity of 96%, and a diagnostic accuracy of 93%.The accuracies of the different malignancy criteria were 85% for arterial contrast medium, 86% for the solid portions, 78% for the wall thickness and 69% for septal thickness. The results presented show that arterial contrast medium enhancement is a useful criterion to improve the specificity of MRI in characterizing ovarian lesions.

Primärprävention hat sich insbesondere im Bereich der infektiösen Erkrankungen als erfolgreich erwiesen. Auch für die chronischen Krankheitsbilder gilt es, effektive Präventionsmaßnahmen zu entwickeln. Obwohl es zahlreiche Hinweise aus der wissenschaftlichen Literatur gibt, dass bestimmte Verhaltensweisen, z.B. das Ernährungsverhalten oder die körperliche Aktivität, einen beträchtlichen Anteil an der Entstehung von Krankheitsbildern wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Krebs haben, ist das darin vorhandene präventive Potential bislang nur wenig ausgeschöpft worden. Ein Grund hierfür könnte in der mangelnden wissenschaftlichen Glaubwürdigkeit der postulierten Maßnahmen liegen. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den Forschungsschritten, die notwendig sind, um zu belastbaren, wissenschaftlich fundierten Aussagen zu kommen, aus denen sich Empfehlungen zum Ernährungsverhalten ableiten lassen. Dazu wurden drei Komponenten dieses Prozesses beleuchtet: 1. Methodische Aspekte Einleitend wird auf methodische Vorrausetzungen eingegangen, die zur Gewinnung valider Daten notwendig sind, angefangen bei Erhebungsinstrumenten bis hin zur Anwendung adäquater Studiendesigns. Beispielhaft werden methodische Arbeiten vorgestellt, die im Rahmen der EPIC-Potsdam Studie entstanden sind und sich auf die Validierung von Ernährungserhebungsinstrumenten und Blutdruckmessungen beziehen. 2. Ergebnisse epidemiologischer Studien Grundvoraussetzung zur Entwicklung primärpräventiv wirksamer Empfehlungen ist die Generierung epidemiologischer Daten, die einen Zusammenhang zwischen Ernährungs-verhalten und dem Auftreten der untersuchten Erkrankung aufzeigen. Als Beispiel werden analytisch-epidemiologische Studienergebnisse aus dem Bereich des metabolischen Syndroms präsentiert und diskutiert. 3. Konzeptionelle Überlegungen Abschließend werden Aspekte der Interpretation einzelner Studienergebnisse sowie der zusammenfassenden Interpretation aller zu einem Thema vorliegenden Daten diskutiert. Die Synthese von Evidenz wird insbesondere auf dem Hintergrund der Konzepte des sog. evidenz-basierten Vorgehens betrachtet. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass der aufgezeigte Prozess hin zu evidenz-basierten Ernährungsempfehlungen begonnen hat und in den nächsten Jahren erste Erkenntnissen zu erwarten sind, die eine fundierte Einschätzung der Ernährung im Rahmen der Primärprävention erlauben. / Primary prevention has been proven to be a successful approach, especially in the area of infectious diseases. Nowadays the challenge is to develop effective preventive measures for chronic disease prevention. However, despite numerous signs from the scientific literature that life-style factors such as dietary behaviour or physical activity levels contribute substantially to the development of diseases like cardio-vascular disease or cancer, the preventive potential has not been fully exploited so far. One reason for that might be the lack of credibility of the postulated measures. This thesis deals with the necessary research steps needed for the development of scientifically based dietary recommendations. Three aspects of this process were highlighted: 1. Methodological aspects The introductory part points out the prerequisites for obtaining valid data, beginning with the assessments instruments and ending with the appropriate study design. As an example, validation studies on dietary assessment and blood pressure measurement that were undertaken for the EPIC-Potsdam study are presented. 2. Results from epidemiological studies Basic requirement for the development of primary prevention measures are epidemiological data demonstrating an association between dietary behaviour and disease occurrence. To exemplify this, analytical epidemiological study results obtained from studies on the metabolic syndrome are presented and discussed. 3. Conceptual considerations Finally, aspects of interpretation of single study results as well as of summarizing all data on a certain topic are discussed. Background of the considerations on the synthesis of evidence is the so-called evidence based approach. In summary, the outlined process leading towards evidence based dietary recommendations has begun, and during the upcoming years first results from this process are to be expected. These will then allow to derive a sound appraisal of the role of nutrition for primary prevention.

Es wurde eine neue Färbemethode zur simultanen Darstellung von Estrogenrezeptoren (ER) und argyrophilen Nukleolus-organisierenden Regionen (AgNORs) entwickelt, um die Proliferationscharakteristika ER-positiver und ER-negativer Tumorzellen unabhängig voneinander zu bestimmen. Um eine mögliche gegenseitige Beeinflussung beider Färbemethoden auszuschließen wurden Serienschnitte 10 invasiv duktaler Mammakarzinome entweder mit einer der einzelnen Methoden oder mit der Simultanfärbemethode ER/AgNORs gefärbt und nachfolgend vergleichend untersucht. Durch Vermessung der histologischen Schnitte mit Hilfe der digitalen Bildanalyse konnten reziproke Effekte ausgeschlossen werden. Es konnte nachgewiesen werden, daß die simultane Färbung beider Marker zu einem reproduzierbaren und spezifischen Färberesultat führt. Es ist somit gerechtfertigt, AgNORs in immunhistochemisch gefärbten Zellen zu messen. Histologische Schnitte von 49 invasiven Mammakarzinomen wurden simultan für ER und AgNORs gefärbt. In jeweils 100 ER-positiven und ER-negativen Tumorzellkernen wurden die AgNORs mit Hilfe des Bildverarbeitungssystems AMBA vermessen. Zur Quantifizierung der AgNORs in immunhistochemisch gefärbten Zellkernen wurde das Programm AMBA\ orcolor angewendet. Die AgNOR-Konfiguration wird beschrieben durch Anzahl, Fläche und räumliche Verteilung innerhalb des Zellkerns. Zwischen ER-positiven und ER-negativen Zellen bestehen hochsignifikante Unterschiede. ER-negative Zellen des Mammakarzinoms besitzen eine größere Anzahl AgNORs (3,06 *0,67) verglichen mit den ER-positiven Zellen (1,65 *0,34). Nur die AgNOR-Parameter der ER-negativen Zellfraktion korrelierten mit anderen Malignitätsmarkern (Bloom-Richardson-Grading; Wachstumsfraktion (Ki-67)). Die ER-negativen Zellen lassen sich als Zellfraktion mit höherer Proliferationsaktivität charakterisieren. Die Ergebnisse zeigen, daß die ER-negativen Zellen des Mammakarzinoms einen entscheidenden Beitrag zur Tumorproliferation leisten und sehr wahrscheinlich die Progression der Tumorerkrankung bestimmen. / A new staining method for simultaneous demonstration of Estrogen receptors (ER) and argyrophilc Nucleolus-Organizer Regions (AgNORs) was developed to measure the proliferation characteristics of ER-positive and ER-negative tumour cell independently. To rule out possible reciprocal effects of the two staining procedures serial slides of 10 invasive ductale breast cancers were stained with either the single staining methods or the simultaneous ER/AgNOR-staining method and investigated comparatively. Measuring the slides by means of image analysis reciprocal effects could be excluded. It could be proved that a simultaneous staining of both markers leads to a reproducible and specific staining result. It is concluded that it is justified to measure AgNORs in immunohistochemically stained cells. Specimens of 49 invasive breast cancers were stained simultaneously for Estrogen receptors (ER) and argyrophilc Nucleolus-Organizer Regions (AgNORs). AgNORs in 100 ER-positive and 100 ER-negative tumour cell nuclei were measured by means of the image analysis system AMBA. For the quantification of AgNORs within immunohistochemically stained nuclei the measuring program AMBA\ orcolor was used. AgNOR number, area and distribution within the nucleus describe the AgNOR-configuration. Highly significant differences between ER-positive and ER-negative tumour cells were found. ER-negative breast cancer cells have a larger amount of AgNORs within their nuclei (3,06 *0,67) compared to ER-positive cells (1,65 *0,34). A special clustering phenomenon in ER-positive cells was found. Only the AgNOR-parameters of the ER-negative cell fraction were found to be associated with other indicators of malignancy (Bloom-Richardson-Grading; Growth-Fraction (Ki-67)). The ER-negative cells of breast cancer are characterised as the cell fraction with a higher proliferation activity. The results indicate that the ER-negative cells of breast cancer mainly contribute to the tumour proliferation characteristics and most likely to the progression of the tumour disease.

Gibt es eine erhöhte Asthma-Mortalität Deutschlands im internationalen Vergleich? Im internationalen Vergleich der Asthmamortalitätsraten, die alle Altersgruppen berücksichtigen, ist Deutschland seit Ende der 60er Jahre führend. Im allgemeinen ist der Tod durch Asthma bronchiale eine relativ seltene Todesursache. In der Asthma-Poliklinik der Charité wurden zwischen den Jahren 1980 und 1999 nur 3 gesicherte und 7 wahrscheinliche Todesfälle durch Asthma bronchiale dokumentiert. Bezüglich der Asthmamortalitätsrate der 5-34jährigen verzeichnete Deutschland im weltweiten Vergleich durchschnittliche Werte. In der Altersgruppe der >60jährigen weist Deutschland eine zwischen drei- und sechsfach erhöhte Asthmamortalität gegenüber westlichen Vergleichsstaaten auf. Der Anteil der Asthmamortalität an der Gesamt-COPD-Mortalität Deutschlands ist überdurchschnittlich hoch. Hinsichtlich der Einflußfaktoren Prävalenz, Therapie, medizinische Versorgung und soziale Bevölkerungsungleichheiten gab es keinen Hinweis auf eine Ursache, die für das Vorliegen einer erhöhten wahren Asthmamortalität Deutschlands verantwortlich sein könnte. Es zeigte sich lediglich eine vergleichsweise geringfügig verstärkte Abneigung deutscher Ärzte bezüglich der Verordnung von Kortikosteroiden. Demgegenüber können insbesondere Fehldiagnosen auf Totenscheinen zu Verfälschungen von Asthmamortalitätsstatistiken führen. In 11 retrospektiven Untersuchungen zu Todesfällen im Zusammenhang mit Asthma bronchiale wurden bei ungefähr 40% falsche Todesursachen ermittelt. Waren bei den 70jährigen nur noch bei 50%. Deutsche Ärzte neigen überproportional häufig dazu, die Todesursache Asthma zu wählen. Zusammenfassend gibt es keinen Anhalt auf eine real vorliegende erhöhte Asthmamortalität Deutschlands. Alle Ergebnisse weisen auf eine Verfälschung der Asthmamortalitätsstatistiken durch unkorrekte Totenscheindiagnosen insbesondere bei Verstorbenen >60 Jahre hin. Zu epidemiologischen Zwecken sollten zukünftig nur noch die Asthmasterblichkeitsraten der 5-34jährigen gewählt werden. / Is there an increased german asthma mortality in the international comparison? Since the late 60's Germany has got the highest asthma mortality worldwide concerning all ages. Generally asthma as the cause of death is seldom. In the Asthma-Poliklinik of the Charité Berlin only 3 reliable and 7 probable asthma death were documented between 1980 and 1999. In difference to the asthma mortality of all ages german asthma mortality of the age 5-34 years is average. Concerning the age >60 years death of asthma in Germany are 3-6 times higher than in other western countries. The asthma-part of the german COPD-mortality is above the average. As to the most important influences on the true asthma mortality (prevalence, therapy, medical care and social inequalities) there is no indication of a cause of an increased german asthma mortality besides a slight aversion against corticosteroids of german physicians. Furtheron inaccuracies of death certification can lead to a falsification of asthma mortality statistics. There were 11 retrospective studies of death certificaion involving the word asthma showing in 40% wrong diagnosis of death. In the age 70 years only 50% were accurate. German physicians use the diagnosis asthma above-averaged. In conclusion there is no hint of a real increased german asthma mortality. All results point to a falsification of the international asthma mortality statistics as a consequence of inaccuracies in death certification especially in ages >60 years. For epidemiological purposes only asthma mortality rates of the ages 5-34 years should be used.

In der vorliegenden Arbeit werden die Schreientwicklung von Säuglingen und die dabei auftretenden Regularitäten und Gesetzmäßigkeiten untersucht. Es wurde dazu eine Analyse von Grundfrequenzverläufen (Melodien) in Säuglingsschreien der ersten 5 Lebensmonate von 30 medizinisch unauffälligen monozygoten Zwillingen durchgeführt. Diese Studie belegt, daß der Säuglingsschrei weit mehr ist, als nur ein angeborenes biologisches Alarmsignal, das Ausnahmesituationen in der Kommunikation vorbehalten bleibt. Die gefundenen Gesetzmäßigkeiten in der Entwicklungen der Schreimelodie berechtigen, den Säuglingsschrei in eine Reihe mit frühen Nichtschrei-Vokalisationen als essentielle Wegbereiter für den Spracherwerb zu stellen. Den durch umfangreiche Studien anderer Autoren bereits nachgewiesenen Perzeptionsleistungen junger Säuglinge können durch die hier gefundenen, komplexen Leistungen bezüglich der Melodieentwicklung im Schrei nunmehr auch ebenbürtige Produktionsleistungen gegenübergestellt werden. Die analysierten 1700 Schreimelodien wurden durch einen Vergleich in Ähnlichkeitsklassen eingeteilt. Es wird ein Klassifizierungssystem vorgeschlagen, das sechs Ähnlichkeitsklassen (Melodietypen) definiert, die auf prinzipiellen Formeigenschaften (langsamen Modulationseigenschaften) der Schreimelodien beruhen. Die Formeigenschaften der Melodietypen sind also bis auf lineare Transformationen der Zeitachse und einem konstanten Shiftwert in der Frequenzachse (bei ungeändertem Frequenzhub) invariant. Alle Schreimelodien wurden eindeutig den gebildeten Melodietyp-Klassen zugeordnet und ohne irgendwelche Skalen-Transformationen in Frequenz oder Zeit dargestellt. Die Konsistenz aller im Rahmen der vorliegenden Studie durchgeführten Untersuchungen hat die vorgeschlagene Klassifizierung gerechtfertigt. Es konnte gezeigt werden, daß die Synchronizität und die Konkordanz in der Melodieentwicklung für die Zwillinge eines Paares deutlich größer ist als für nichtverwandte Zwillinge gleichen Geschlechts und Alters. Die Monozygotie der Zwillinge und die damit erhaltene höhere Synchronizität der Entwicklung ließen die Universalität der Entwicklung wesentlich prägnanter hervortreten, als dies bei einer durchschnittlichen Population der Fall gewesen wäre. Es konnte eine kontinuierliche, gesetzmäßige Melodieentwicklung bei allen Zwillingen nachgewiesen und in Form eines Entwicklungsdiagramms dargestellt werden. Es wurde eine höhere Konkordanz und Synchronizität zwischen den monozygoten Zwillingen der gleichen Paare bezüglich der Art der erzeugten Melodietypen und deren absoluten Häufigkeit in einem bestimmten Alter gefunden. Dies und die ebenfalls nachgewiesene Fähigkeit der Zwillinge zur hohen formähnlichen Reproduktion der Melodien sind ein starkes Argument für die Beteiligung genetischer Faktoren an der Erzeugung der Melodietypen nach einem internen zerebralen Programm. / The cry development of babies and the regularly occurring phenomena and principles are discussed in the present paper. The time variations of the fundamental frequency (melodies) in babies cries in the first five months of life was analyzed in 30 medically normal monozygotic twins. This study documents that the baby s cry is far more than only an innate biological alarm signal which is reserved to exceptional situations of communication. The developmental principles of the cry melody found justify the categorization of the baby s cry on the same level as other early noncry vocalizations as essential precursors for the acquisition of speech. The perceptual capacity of young infants as already demonstrated by extensive studies of other authors can now also be compared to equivalent cry production on the basis of the complex phenomena found with regard to cry melody development of melody in the cry. The 1,700 cry melodies analyzed were classified into similarity classes by means of a comparison. A system of classification defining six similarity classes (melody types) which are based on fundamental form characteristics (slow modulation properties) of the cry melodies was suggested. The form characteristics of the melody types are invariant apart from linear transformations of the time axis and a constant shift value in the frequency axis (with unchanged frequency hub). All cry melodies were unequivocally assigned to the classes of melody type formed and visualized in frequency or time without any scale transformations. The consistency of all the investigations conducted in the present study justify the suggested classification. It could be shown that the synchronicity and the concordance in the melody development for monozygotic twins is very much greater than that for unrelated twins of the same sex and age. The monozygosity of the twins and the greater synchronicity of the development thereby attained resulted in the universality in the development being manifested very much more distinctly than would have been the case in an average population. A continuous regular development of melody could be demonstrated in all twins and depicted in the form of a development diagram. A greater concordance and synchronicity between the monozygotic twins of the same pair was found with regard to the characteristics of the melody types produced and their absolute frequency at a certain age. This and the likewise demonstrable ability of the twins to reproduce the melodies in a highly similar form are very strong arguments corroborating a role of genetic factors in the production of the melody types according to an internal cerebral program.

Die Effektivität und Verträglichkeit von Triclabendazol wurde in einer klinischen Phase 2 Studie untersucht. 81 Patienten (51 weiblich, 30 männlich, Alter 15-81 Jahre) mit chronischer oder latenter Fasciola hepatica Infektion, bei denen mindestens eine antihelminthische Therapie fehlgeschlagen war wurde in die Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten 20mg/Kg Triclabendazol in 2 Dosierungen a 10 mg/Kg im Abstand von 12 h postprandial. Der Therapieerfolg wurde durch mikroskopische Stuhluntersuchungen, Bestimmung exkretorisch-sekretorischer Antigene im Stuhl und Ultraschall überprüft. Bei Siebzig (92%) von 76 Patienten konnten in der Nachuntersuchungsperiode (60 Tage) keine Fasciola hepatica-Eier in den mikroskopischen Stuhluntersuchungen nachgewiesen werden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren kolikartige Oberbauchbeschwerden, die bei 40 Patienten (49%) zeitgleich mit der Passage der Parasiten durch die Gallengänge beobachtet wurden. Triclabendazol ist eine effektive Therapie für Patienten mit Fasziolose bei denen andere antihelmithische Therapien nicht wirksam sind. / The efficacy and tolerability of triclabendazole (TCZ) was assessed in a clinical phase 2 study. Eighty-one patients (51 female, 30 male, age 15- 81 years) with chronic or latent F. hepatica infection refractory to previous anti-helminthic chemotherapy were enrolled in a 60 day open, non-comparative trial. Patients received 20 mg/kg TCZ as two doses of 10 mg/kg administered after food 12 hr apart. Efficacy of treatment was assessed by stool microscopy, determination of fasciola excretory-secretory antigen in feces, and by ultrasonography. Seventy (92%) of the 76 patients who completed the 60 day follow up period became egg negative. The most important adverse event was colic-like abdominal pain (40 patients [49%]) consistent with the expulsion of the parasite through the bile ducts as confirmed by US on Days 2 - 7. Triclabendazole is an effective therapy for the treatment of F. hepatica infection in patients who have failed to respond to other antihelminthic agents.