Systemische Inflammation (SIRS) und Sepsis sind bekannte postoperative Komplikationen nach kardiochirurgischen Eingriffen. Bei 77,1 % der untersuchten 3653 kardiochirurgischen Patienten bestanden am ersten postoperativen Tag definierte Symptome eines SIRS. Nur 20 % dieser Patienten entwickelten ein prolongiertes SIRS über mindestens die ersten 72 Stunden postoperativ und 4,4 % eine Sepsis im weiteren primären intensivmedizinischen Verlauf. Aus der Patientengruppe mit prolongiertem SIRS entwickelten immerhin 21,8 % eine Sepsis. Die 564 Patienten mit prolongiertem SIRS waren durch eine signifikant (p< 0,001) verlängerte Beatmungs- und Behandlungsdauer auf der Intensivstation (ICU), eine erhöhte Krankenhausliegedauer sowie eine um den Faktor 10 signifikant erhöhte ICU- und Krankenhausmortalität im Vergleich zu Patienten ohne prolongiertes SIRS gekennzeichnet. Die 135 Patienten mit einer Sepsis während ihrer primären postoperativen intensivstationären Behandlung hatten eine deutlich erhöhte intensivstationäre Mortalität von 40,7 % gegenüber 1,6 % bei Patienten ohne Sepsis. Die Patienten mit prolongiertem SIRS (15,4 % der Gesamtpopulation) benötigten insgesamt 52,9 % der Bettentage und 57,7 % der Gesamtkosten der intensiv-medizinischen Behandlung. Die septischen Patienten (3,7 %) verursachten alleine 24,6 % der intensivstationären Behandlungstage sowie 28,7 % der Gesamtkosten. Die fünf Variablen weibliches Geschlecht, das Auftreten definierter intraoperativer Komplikationen, ein APACHE II- Score > 17 bei Aufnahme auf der Intensivstation, der postoperative Bedarf von mehr als einem Inotropikum sowie das Vorhandensein von definierten, therapiebedürftigen metabolischen Störungen innerhalb der ersten 24 Stunden postoperativ diskriminierten in Bezug auf das Vorhandensein oder Nicht-Vorhandensein der Zielvariablen prolongiertes SIRS (> 3 Tage ) mehr als 88 % der Patienten richtig. Jeweils über 96 % der Patienten konnten durch die aus diesen Variablen entwickelten Regressionsgleichungen richtig zugeordnet werden bezüglich des Auftretens oder Nicht-Auftretens einer Sepsis bzw. eines letalen Ausgangs. Das intern validierten Modell für die Zielvariable prolongiertes SIRS (> 3 Tage) erreichte eine hohe Spezifität von über 97 % bei einer Sensitivität von 39 %. Die vorliegenden Regressionsgleichungen ermöglichen es somit, am Patientengut dieser Institution prospektiv Patienten mit erhöhtem Risiko auf ein prolongiertes SIRS bzw. eine Sepsis mit hoher Spezifität zu selektionieren. / The development of a systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and sepsis are well known complications after cardiac surgery. In the present study, 77.1 % of the 3653 cardiac surgical patients developed SIRS or SIRS-like symptoms on the first postoperative day. Only 20 % of these patients, however, showed a prolonged SIRS during the first 3 postoperative days. 4.4 % of all patients had septic complications during their stay on the intensive care unit (ICU). However, 21.8 % of the patients with prolonged SIRS developed sepsis. The identified 564 patients with prolonged SIRS showed a significantly (p < 0.001) increased duration of mechanical ventilation, ICU- and hospital treatment, respectively. Their ICU- and hospital mortality was tenfold higher than in patients without prolonged SIRS. The ICU-mortality of 135 septic patients was 40.7 % in contrast to 1.6 % in patients without sepsis. Patients with prolonged SIRS (15.4 % of the study population) accounted for 52.9 % of the bed days on ICU and for 57.7 % of the total costs. Septic patients (3.7 % of the study population) required 24.6 % of the bed days and 28.7 % of the total costs during their ICU-stay. The use of 5 variables including female gender, defined intraoperative complications, an APACHE II- Score of > 17 on ICU-admission, the use of more than one inotrope postoperatively, and the treatment of defined metabolical disorders identified 88 % of the patients with prolonged SIRS (> 3 days) correctly during the first 24 hours postoperativly. The resulting predictive models identified more than 96 % of the patients with sepsis or lethal outcome correctly. The internal validation of the predictive model for prolonged SIRS (> 3 days) demonstrated a specifity of 97 % and a sensitivity of 39 %. Therefore, the early identification of patients at risk for the development of prolonged SIRS or sepsis in our institution seems to be possible using multiple logistic regression of these predictive models.

Gentherapie und Zellersatz im zentralen Nervensystem (ZNS) werden durch die Blut-Hirn-Schranke behindert, die den Übertritt von Plasmabestandteilen und Zellen in das ZNS limitiert. Genetisch modifizierte Knochenmarkszellen können jedoch ungeachtet der intakten Blut-Hirn-Schranke in das ZNS einwandern und dort zu Mikroglia differenzieren. Neurone signalisieren eine Schädigung an benachbarte Glia und rekrutieren Zellen hämatopoetischen Ursprungs gezielt an den Ort der Läsion. Aus adulten Stammzellen des Knochenmarks können schliesslich Nervenzellen entstehen, die in die komplexe Architektur des ZNS integriert werden. Die Befunde liefern neue Ansätze für die Therapie von ZNS-Erkrankungen. / Gene therapy and cell replacement strategies in the central nervous system (CNS) are hindered by the presence of the blood-brain barrier, which restricts access of serum constituents and peripheral cells to the CNS. Genetically modified bone marrow-derived cells are capable of entering the CNS in spite of the blood-brain barrier and they differentiate into microglia. Neurons signal damage to neighbouring glia and recruit cells of hematopoietic origin specifically to the sites of damage. Finally, adult bone marrow stem cells may generate new neurons which are incorporated into the complex cytoarchitecture of the CNS. The results provide a new approach for the therapy of CNS disorders.

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Es wird ein selbst entwickeltes Programm für Personalcomputer zur Simulation eines kieferorthopädischen Setups vorgestellt. Das Programm arbeitet mit einem Beispieldatensatz, der mikroskopisch gewonnen wurde. Mit dem Programm "VirtSet" lassen sich Zähne unabhängig voneinander positionieren, da sie sich auf eigene Koordinatensysteme beziehen. Die Ausrichtungen dieser Koordinatensysteme entsprechen den zahnärztlichen Richtungsbezeichnungen. Das Programm bietet eine halbautomatische Positionierung zu den mesialen und distalen Nachbarzähnen und zu den Antagonisten an. Das Programm erlaubt es, eine Zahnstellung mit mindestens vier antagonistischen Kontaktpunkten zu berechnen. Befinden sich beim Positionieren der Zähne Wurzelanteile außerhalb der Alveolarknochen, so wird dies dargestellt. Ferner wird ein Werkzeug zur exakten Positionierung der Zähne angeboten. Man kann die Zähne derart positionieren, daß sich Zahnanteile überlappen, und diese dann in einem speziellen Programmteil strippen. Zähne lassen sich extrahieren. Alle Änderungen an den Zähnen und deren Stellungen lassen sich rückgängig machen. Es wird ein halbindividueller Artikulator simuliert, mit dem man Protrusions-, Laterotrusions- und Okklusionsbewegungen realitätsnah darstellen kann. Mit virtuellem Kontaktpapier verschiedener Stärke lassen sich unterschiedliche Kontaktsituationen darstellen. Die Ausgabe erfolgt am Bildschirm in photorealistischer Darstellung. Es lassen sich diverse Einstellungen vornehmen, so daß man verschiedene Flächenarten wie zum Beispiel Zahnkronen-, Wurzel-, Kontaktpunkt- oder Artikulationsflächen differenzieren kann. Der Artikulator läßt sich von verschiedenen Seiten betrachten. Es lassen sich Bereiche unbegrenzt vergrößern und verkleinern. Die Darstellung auf dem Bildschirm läßt sich auf einem Drucker ausgeben, ebenso die Maße der durchgeführten Rotationen und Verschiebungen bezogen auf die zahn- und kieferspezifischen Achsen. Die Genauigkeit der Berechnungen liegt bei einem Mikrometer. Download des Computerprogramms für Windows95/98 / A computer program for simulating an orthodontic set up is presented. It seeks to offer a precise and practical contribution to computer-animated tools for orthodontics. The program is based on an exemplary set of data which was obtained microscopically. As a special feature, the teeth can be positioned independently as they refer to their own coordinate system. The alignments correspond to the dental nomenclature, for instance mesial, oral, apical. Moreover, antagonists and neighbouring teeth can be positioned semi-automatically. It is possible to calculate and present a minimum of four antagonistic contact points for each pair of teeth. If parts of the roots are outside the alveolar bone these are illustrated graphically. As another feature, the program offers a tool for an exact positioning of the teeth. Teeth can be positioned in an overlapping arrangement and subsequently can be stripped interdentally. The user can also extract teeth. Any changes of teeth and their positions can be reversed. Moreover the program allows to simulate a semi-individual articulator depicting protrusive, laterotrusive and occlusive movements authentically. The user can identify different contact points with the aid of virtual articulation foil. Besides, the program offers several application-oriented features: All computer-animated pictures have photographic qualities. That allows differentiations between various surface areas, such as crown, root, occlusal contact and articulation surfaces. The articulator can be looked at from different points of view. All areas can be zoomed in and out without limitations. Both the depictions and the measures of taken rotations related to the axes of individual teeth can be printed in full. The precision of all calculations is about one micrometer. Download the Computerprogram for MS-Windows95/98

Hauptziel der Arbeit war es einen Ganganalyse-Meßplatz zu entwickeln, der es ermöglicht, sowohl die Kinematik als auch die Kinetik des Ganges zu messen. Für den praktischen Einsatz ist dabei die "online" - Fähigkeit des Meßsystems von Bedeutung. Wichtige Entwicklungskriterien waren auch die Nutzerfreundlichkeit und geringe Kosten. Nicht zuletzt sollte der modulare Aufbau des Systems eine nachträgliche Integration zusätzlicher Meßkomponenten ermöglichen. Die Wahl des Meßprinzips für die Kinetik des Ganges fiel auf den Einsatz von Druckmeßsohlen. Folgende Gründe führten u.a. zu dieser Entscheidung: · Eine Messung mit Druckmeßsohlen erlaubt die Bestimmung der örtlichen Druckverteilung unter dem Fuß beim Gehen, d.h. man erkennt an welcher Stelle des Fußes der Druck auftritt, ob an der Ferse oder am Vorfuß. · Die Auswertung kann anhand einer großen Zahl aufeinanderfolgender Schritte erfolgen. · Bei Messungen mit Sohlen ist man nicht ortsgebunden. Sowohl Untersuchungen auf dem Laufband, als auch im Laufgang sind möglich. Ebenso kann die Messung im beliebigen Gelän-de (z.B. auf dem Sportplatz oder auf der Treppe) durchgeführt werden. Für die Messung der Kinematik finden Goniometer Verwendung. Ebenso wie bei den Druckmeß-sohlen, sind Goniometermessungen nicht ortsgebunden. Wichtig für die Entscheidung zugunsten der Goniometrie ist auch, daß diese preiswerter ist als die meisten anderen kinematischen Meß-verfahren. An das Meßsystem können noch weitere Sensoren angeschlossen werden. Mögliche Sensoren sind zum Beispiel aktive Oberflächenelektroden für Elektromyographie-Messungen oder Beschleu-nigungssensoren. Die Datenübertragung erfolgt über Funk. Eine wesentliche Aufgabe zum Erreichen des Hauptziels, bestand darin, aufbauend auf dem all-gemein anerkannten Erkenntnisstand, Gangparameter zu entwickeln, welche die verschiedenen Einzelaspekte des menschlichen Ganges hinreichend genau beschreiben. Wichtig für die Datenre-duktion war dabei die Berechnung eines für den zu Untersuchenden typischen mittleren Schrittes. Insbesondere aus der Sicht der Nutzerfreundlichkeit ist eine Datenbank für die Charakterisierung des unauffälligen Ganges erstellt worden. Der Nutzer erhält damit die Möglichkeit, seine gemesse-nen Daten mit den Daten einer gangunauffälligen Probandengruppe zu vergleichen. / Main goal of the thesis was the development of a gait analysis measurement system, supporting the measurement of kinetics and kinematics of the gait. For practical application were important the online-abilities of the measuring system. Criteria for development were user friendliness and low cost. The modular build of the system is meant to provide the ability for later integration of other sensors. The choice of measuring principle for the kinetics of gait were pressure measuring insoles. The following reasons led to this decision: · The measurement with insoles allows locating the pressure distribution under the foot during walking, i.e. the point of pressure can be allocated to the forefoot or heel. · The evaluation can be based on many consecutive steps. · The measurement with insoles is not bound to a place. Measurement on a tread mill as well as on a defined stretch of hall. The measurement can take place in the surrounding of choice (for example in a sporting arena or on a stairway). For the kinematic measurements were used goniometers. As with the measurements with insoles the goniometer measurements are not bound to one place. An important reason for the decision to use goniometers rather than other kinematic measurement devices was amongst others it cost effectiveness. A number of different sensors can be attached to the measurement system. Other possible sensors could be active surface electrodes for electromyographic measurements or accelerometers. The data transmission is wireless. A main task on the way to reaching the main goal, was to develop gait parameters basing on the current knowledge which describe the different aspects of human gait appropriately. An important step towards data reduction was the calculation of a typical average step for the examinee. With view towards user friendliness a data base was developed in order to facilitate the characterisation of normal gait. The user can compare his measured data to the data of a group with normal gait.

Ein in der chirurgischen Implantologie nicht gelöstes Problem ist die mangelhafte Versiegelung von Implantaten, die Haut und Weichgewebe penetrieren, sogenannte Hautdurchleitungen. Infolgedessen kommt es hier zu rezidivierenden oder chronischen periimplantären Entzündungen. Ziel der Studie war es, ein in-vitro Modell zu entwickeln, mit dem es möglich ist, die Adhäsion und Proliferation von Fibroblasten an unterschiedlich oberflächen- veränderten Titanwerkstoffen zu untersuchen. Verwendet wurden polierte, sand- und glaskugelgestrahlte, Kollagen-A- und Silikon- beschichtete Titanplättchen. Die Hälfte dieser Plättchen wurde noch zusätzlich mit dem Radio-Frequency-Glow-Discharge-Verfahren (RFGDT) physikalisch vorbe- handelt. Somit ergaben sich insgesamt 10 Oberflächenmodifikationen. Die ober- flächenveränderten Titanplättchen wurden in Wells einer 96er Mikrotiterplatte ein- gebracht. Anschließend wurden die Wells mit Nährstofflösung aufgefüllt und mit 1 x 104 Fibroblasten (humane Fibroblasten) beschickt. Der Kultivierungszeitraum zur Austestung der Zelladhäsion betrug 12 Stunden, für die Proliferation 72 Stunden. Nach Ablösen der Fibroblasten von den Titanträgern erfolgte die Zellzählung in der Neubauer-Zählkammer. Die quantitativ gewonnenen Ergebnisse wurden mathematisch-statistisch aufgearbeitet. Parallel zu jedem Versuchsdurchgang wurde der Zellbewuchs auf jeweils zwei Titanplättchen pro Oberflächenart rasterelektronenmikroskopisch qualitativ analysiert und deskriptiv-statistisch anhand eines eigens entwickelten Scores (Werte 1 - 7) ausgewertet. Das RFGD-Verfahren erwies sich bezüglich der Adhäsion bei sand- und kugelgestrahlten sowie bei Kollagen-A-bschichteten Trägern den physikalisch unbehandelten überlegen. Für polierte Titanträger ließ sich keine Aussage treffen, bei Silikon-beschichteten Trägern war das RFGDT von Nachteil. Fibroblasten adhärierten am besten an polierten, physikalisch unbehandelten Titanwerkstoffen. An Silikon-beschichteten Trägern kam es zur geringsten Fibroblastenanhaftung. Bezüglich des Gesamteffektes von Adhäsion und Proliferation, also nach 72-stündiger Zellkultivierung, ergab sich eine deutliche Überlegenheit der polierten und Kollagen-A-beschichteten Oberflächen, die physikalisch mit dem RFGD-Verfahren vorbehandelt waren. Auch hier wiesen die Silikon-beschichteten Träger den geringsten Fibroblastenbewuchs auf. Überdies erwies sich, dass eine schlechtere Adhäsion durch verbesserte Proliferation der Fibroblasten wett gemacht werden kann und vice versa. In der REM ließ sich an den polierten Titanplättchen eine nahezu perfekte Anpassung der Fibroblasten an die Werkstoffoberflächen nachweisen. Mit Hilfe der qualitativen rasterelektronenmikroskopischen Befunde lässt sich jedoch nur das zu erwartende Ausmaß der Zelladhäsion prognostizieren. Hinsichtlich der Fibroblastenproliferation kommt es zwischen qualitativ und quantitativ ermittelten Resultaten zu teilweise deutlichen Unterschieden. Der Vergleich der gewonnenen Resultate mit den Ergebnissen einer Studie der Keratinozytenadhäsion und -proliferation an identischen Werkstoffoberflächen zeigt, dass beide Zellspezies, Fibroblasten und Keratinozyten, gleichermaßen den besten Bewuchs an Kollagen-A-dotierten und physikalisch vorbehandelten Oberflächen aufweisen. Während jedoch Fibroblasten an polierten Titanwerkstoffen das beste Adhäsions- und Proliferationsverhalten zeigen, kommt es an diesen Oberflächen zum geringsten Keratinozytenbewuchs. Andererseits zeigen Fibroblasten an Silikon- beschichteten Werkstoffen das signifikant schlechteste Wachstum, wohingegen Silikon-beschichtete gegenüber sandgestrahlten Titanoberflächen für Keratinozyten von Vorteil sind. Zwecks Überprüfung der in vitro gewonnenen Resultate ist eine Versuchsreihe mit Kollagen-A-beschichteten Titanwerkstoffen am lebenden Organismus erforderlich. Es ist nicht auszuschließen, dass es in vivo aufgrund der Komplexität und Variabilität an Einflussgrößen noch zu deutlichen Abweichungen von den in vitro ermittelten Ergebnissen kommen kann. Zudem fallen die hier gewählten Kultivierungszeiträume beim lebenden Organismus in die Periode der Entzündungsphase, welche der Implantation eines Biomaterials folgt. Auch die hier vorgestellte Studie belegt, dass das Design eines idealen Implantats für jede Zellpopulation, mit welcher der Werkstoff in Berührung kommt, eine spezifische Oberflächentextur erfordert. / An unsolved problem in surgical implantology is the inadequately sealed junction between transcutaneous implants and surrounding skin or soft tissue. This results in reoccurring or chronic peri-implantary inflammation. The purpose of this study was to develop an in-vitro model enabling the examination of adhesion and proliferation of fibroblasts on surface variations of titanium materials. The surfaces employed in this study were polished, sandblasted, glassblasted, collagen-A and silicon coated titanium platelets. Additionally, half of these platelets had been preprocessed with radio frequency glow discharge treatment (RFGDT). Thus, in total ten surface modifications have been involved. Platelets were deposited in wells of a 96 micro-titre plate. Then these wells were filled with nutritive solution and loaded with 1 x 104 fibroblasts (human fibroblasts). Cultivation period was 12 hours for testing cell adhesion and 72 hours for testing proliferation. After being detached from the titanium carrier cells were counted in a Neubauer counting chamber. The quantitative results were subjected to mathematical-statistical appraisal. In parallel to each test procedure cell growth on two titanium platelets per surface modification was subjected to quantitative analysis on an electron microscopic grid and to descriptive-statistical evaluation with a custom-developed scoring system (values 1-7). The RFGD process gave improved adhesion results on sandblasted and glassblasted as well as on collagen-A coated surfaces. For silicon coated carriers RFGDT showed a negative influence were as no significant results could be achieved for polished titanium carriers. Best fibroblast adhesion was observed on polished, physically untreated titanium materials, poorest adhesion was determined on silicon-coated material. The combined effect of adhesion and proliferation observed after 72 hour cell cultivation was obviously superior in the polished and collagen A coated surfaces which had been pretreated with RFGD. Silicon coated surfaces exhibited the lowest fibroblast growth. Poorer adhesion can be compensated by improved fibroblast proliferation and vice versa. Almost perfect adaptation of fibroblasts to material surface was exhibited by REM on polished titanium platelets. The findings established in the electron microscopic grid can predict only the expected extent of cell adhesion. In some cases there is a significant difference between results of fibroblast proliferation determined qualitatively on one hand and quantitatively on the other. A comparison of the results gained in this work with those of a study of adhesion and proliferation of keratinocytes on identical surfaces shows that both cell species, fibroblasts as well as keratinocytes, demonstrate the best growth on collagen-A loaded, physically pre-treated surfaces. Whereas fibroblasts show the best adhesive and proliferative behaviour on polished titanium materials, keratinocytes feature the lowest growth. Conversely, fibroblasts grow poorest on silicon coated surfaces, whereas keratinocytes favour silicon coated materials over sandblasted titanium surfaces. In order to monitor the results gained in vitro, an in vivo test series with collagen-A- loaded titanium materials would be appropriate. It cannot be excluded that an in vivo study might generate significant deviations from results established in vitro because of the complex and variable nature of parameters. In addition, cultivation periods chosen in this study, transpire in the living organism during the inflammation phase following implantation of a biomaterial. Further studies are required to comprehend the epithelial and connective tissue organisation process in the implant environment. The study presented here verifies that the design for ideal implant requires a specific surface for each cell population with which the material comes into contact.

Die schlechte Prognose der meisten disseminierten Tumorerkrankungen ist häufig in einer vorbestehenden oder erworbenen Resistenz gegenüber Zytostatika begründet. Da die meisten Zytostatika mit zellulären Strukturen interagieren, war lange angenommen worden, dass der antineoplastische Effekt unmittelbar durch massive Zellschädigung bewirkt wird. Hieraus folgte, dass Chemoresistenz auf Mechanismen beruhen müsse, welche das Zytostatikum an der Wechselwirkung mit seiner intrazellulären Zielstruktur hindern. Arbeiten der letzten Jahre haben jedoch gezeigt, dass die meisten Zytostatika indirekt über DNA-Schädigung ein relativ uniformes, genetisch kodiertes Zelltod-Programm auslösen, demzufolge postuliert wurde, dass auch Apoptosedefekte für "Multi-Drug-Resistenz" verantwortlich sein könnten. Allerdings ist der tatsächlich Beitrag zytostatika-induzierter Apoptose am Therapieerfolg nicht geklärt, wobei der Wahl geeigneter Testsysteme eine wesentliche Bedeutung für diese Kontroverse zuzukommen scheint. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist daher die Etablierung eines transgenen Lymphom-Modells, in welchem chemotherapeutische Effekte an spontan entstandenen Tumoren mit definierten genetischen Läsionen in ihrer natürlichen Umgebung untersucht werden können. Hierbei konnte gezeigt werden, dass Mutationen in apoptose-relevanten Genloci wie p53, INK4a/ARF oder bcl2 sowohl die Manifestation myc-transgener Lymphome dramatisch beschleunigen, als auch den Therapieerfolg kompromittieren. Neben Apoptose wurde darüberhinaus prämature Seneszenz, ein terminaler Zellzyklus-Arrest, als prognose-relevantes Chemotherapie-Effektorprogramm identifiziert. Damit dokumentiert die vorliegende Arbeit einen wichtigen Zusammenhang von Gendefekten, die während der Tumorigenese erworben wurden, und später evidenter Chemoresistenz, wobei manche Mutationen bereits vor Zytostatika-Exposition Resistenz begründen können. Die Identifikation und pharmakogenomische Charakterisierung potentiell resistenz-vermittelnder Gene und Mutationen in relevanten Testsystemen wird für die Entwicklung spezifischerer, aber weniger toxischer "targeted Therapeutics" von großer Bedeutung sein. / Intrinsic or acquired chemoresistance is the major cause for the adverse outcome of disseminated malignancies. The fact that most anticancer agents bind to subcellular targets prompted the assumption that drug-induced cytotoxicity must be a direct consequence of severe cellular damage. Hence, chemoresistance was thought to arise from mechanisms that prevent or disrupt the drug-target interaction. By contrast, more recent data suggested that DNA damage caused by most, if not all, anticancer agents may trigger a relatively uniform, genetically encoded cell death program. In turn, defects in the apoptotic machinery should account for multi-drug resistance as well. However, due to technical limitations of current test systems, it has been difficult to assess the overall contribution of apoptotic cell death to treatment outcome. In the studies presented here, a transgenic mouse lymphoma model was established in order to exploit drug responses of spontaneously developed malignancies growing at their natural sites but harboring defined genetic defects. Using this model, alterations in apoptosis-related gene loci such as p53, INK4a/ARF or bcl2 result in both dramatic acceleration of myc-driven lymphomagenesis and compromised treatment responses. Importantly, not only apoptosis, but premature senescence, a terminal cell-cycle arrest, was found to impact on treatment outcome. In essence, this work describes and important connection between cancer genes and cancer therapy, i.e. genetic defects acquired during tumorigenesis may already co-select for chemoresistance prior to any drug encounter. The identification and pharmacogenomic evaluation of resistance conferring candidate genes and mutations using adequate test systems is likely to play a key role in the development of novel, more specific but less toxic so called "targeted Therapeutics".

Rezidivierte und refraktäre Hodentumoren waren bis zu Beginn der 80er Jahre nur selten kurativ behandelbar. Mit Einführung der Hochdosischemotherapie in Verbindung mit autologer Stammzellreinfusion, konnte eine kurative Behandlungsoption auch in dieser prognostisch ungünstigen Situation in der Klinik etabliert werden. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Ergebnisse der ersten Phase I/II Studie zur klinischen Etablierung dieses Therapieverfahrens ebenso wie verschiedene nachfolgende Untersuchungen zur Optimierung der Hochdosischemotherapie. Eine "matched-pair" Analyse konnte zumindest im retrospektiven Vergleich, den Nutzen dieses neuen Therapieverfahrens im Vergleich zu einer konventionell-dosierten Behandlung belegen. / Until the beginning of the 1980ies relapsed and refractory germ-cell tumors were rarely cured. With the introduction of high-dose chemotherapy in combination with autologous stem cell reinfusion, a curative treatment option could be established in this prognostically unfavorable situation. The present work describes the results from the initial phase I/II studies that established this new treatment as well as the results of several subsequent trials to optimize this new procedure. Finally, the results of a "matched-pair" analysis is presented that demonstrates the superiority of this new treatment as compared to conventional-dose chemotherapy.

Es wurde überprüft, ob sich Zusammenhänge zwischen der Tumordurchblutung und Vaskularisation nachweisen lassen, ob Unterschiede in der Durchblutung zwischen malignen und benignen Herdbefunden der Brust gemessen werden können, ob sich aus der Tumordurchblutung und Vaskularisation Aussagen zur Prognose der Patientin ableiten lassen und ob sich die Durchblutung und Vaskularisation unter der präoperativen Chemotherapie bei Mammakarzinomen ändert. Die CD war im direkten Vergleich nicht der Mammographie und der konventionellen B-Bild-Mammasonograpie überlegen. Mit verschiedenen Parametern der Kontrastmittel-Videodensitometrie, wie die Zeiten bis zum maximalen Signalanstieg (Tmax) mit dem Kontrastmittel Levovist(, konnte mit einer Spezifität von bis zu 92% sicher zwischen benignen und malignen Herdbefunden unterschieden werden. Mit der Videodensitometrie war es im Gegensatz zum konventionellen CD möglich, Veränderungen der Durchblutung von Mammakarzinomen unter einer präoperativen Chemotherapie durch die Änderung der Kontrastmittelkinetik zu erkennen. Bei den kleinlumigen Gefäßen korrelierten gefäßmorphologische Parametern mit den klassischen Prognoseparametern (Lymphknotenstatus) und der Durchblutung. Selbst unter einer effektiven Chemotherapie, die auch zu einer histologischen Regression geführt hat, veränderten sich die Vaskularisationsparameter nicht signifikant. / Various qualitative and semi-quantitative blood flow and vascularisation parameters were analyzed for their value in the fields of differential diagnosis, evaluation of prognosis, and of monitoring over the time of preoperative chemotherapy. Color Doppler sonography was not superior to other diagnostic methods for preoperative and prognostic assessment of a breast lesion. In contrast agent videodensitometry the values for Tmax were significantly higher for benign breast than for breast cancer. The combination of contrast agent and subsequent video-densitometry would be able to increase the specificity (92% in this investigation) of the diagnosis of breast cancer. Color Doppler can be used to image the blood supply in the smaller blood vessels. The vascularization and the blood flow of a breast carcinoma permits conclusions to be drawn as to the metastatic lymph-node status of a patient. There were only minimal changes of vascularisation visible even in patients with histological regression of breast cancer after preoperative chemotherapy.

In dieser Arbeit sollen die Vermittelbarkeit der notwendigen methodischen Fähigkeiten zur Anwendung der EbM in der klinischen Entscheidungsfindung sowie die Qualität der dazu unverzichtbaren Publikationen klinischer Studien für das Gebiet der Nierentransplantation untersucht werden. Des Weiteren sollen angesichts der für viele Fragen nicht vorhandenen Studienergebnisse alternative Verfahren der Gewinnung von klinisch entscheidungsrelevanten Erkenntnissen in der Nierentransplantationsmedizin untersucht werden. Liegen in einer Entscheidungssituation relevante Ergebnisse qualitativ adäquater randomisierter Studien vor, sollte die Entscheidung auf diese Ergebnisse gestützt werden. Die klinische Entscheidungsfindung kann auf verschiedenen Wegen unterstützt werden. Der Königsweg ist die auf Erkenntnissen der Grundlagenforschung fußende randomisierte Studie. Deren Nutzung erfordert jedoch eine leitliniengemäße Publikation und auf Seiten des Lesers entsprechendes Methodenwissen zur Interpretation der Ergebnisse. Komplementäre Methoden, insbesondere Analysen klinischer Datenbanken können die aus randomisierten Studien stammenden Entscheidungsgrundlagen sinnvoll ergänzen und die Durchführung weiterer randomisierter Studien vorbereiten. Auf diesem Hintergrund erscheint es auch für den Bereich der Nierentransplantation sinnvoll, die bestehende Datenbasis konsequent weiter auszubauen. / This work aims to investigate the communicability of the necessary skills for the application of Evidence-based Medicine in everyday clinical decision making. In addition the publication quality and design of clinical trials in the field of kidney transplantation are observed. In this context and on the background of the lack of clinically relevant study data for many important aspects of transplantation medicine alternative methods of knowledge generation to support clinical decision making are assessed. Whenever results of adequate prospective randomized trials are available clinical decision making should take these into account. But clinical decision making can be supported in various ways. The best way is the conduction of randomized clinical trials based on the results of basic science investigations. Use of randomized trial results requires their guideline-conforming publication and on the reader’s side the corresponding methodological skills for the critical interpretation and assessment of the scientific medical literature. Complementary methods - especially analyses of clinical databases can achieve substantial enhancement of the foundation for clinical decision making. They can also help to prepare the conduct of further randomized studies. Thus, as in other fields it seems worthwile to expand the existing databases in the field of kidney transplantation.