Submitted by Morgana Andrade (morgana.andrade@ufes.br) on 2016-04-12T20:14:53Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) tese_7712_2012_BRUNO UFES 17 12.pdf: 1486476 bytes, checksum: 13234a8c06721008502d0e3e33a7eb34 (MD5) / Approved for entry into archive by Patricia Barros (patricia.barros@ufes.br) on 2016-04-14T15:44:17Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) tese_7712_2012_BRUNO UFES 17 12.pdf: 1486476 bytes, checksum: 13234a8c06721008502d0e3e33a7eb34 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-14T15:44:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) tese_7712_2012_BRUNO UFES 17 12.pdf: 1486476 bytes, checksum: 13234a8c06721008502d0e3e33a7eb34 (MD5) / Para avaliar a qualidade de vida nos pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio, foi realizada a adaptação transcultural do instrumento Miocardial Infarction Dimensional Assessment Scale (MIDAS), utilizando o referencial teórico de Guillemin, Bombardier e Beaton (1993), versando da língua inglesa para língua portuguesa brasileira. Para execução do estudo foi feita uma revisão sistemática acerca dos processos de adaptação transcultural dos instrumentos de qualidade de vida, destacando os principais referenciais teóricos e a forma com que essa metodologia é executada. A adaptação do MIDAS foi realizada cumprindo as seguintes etapas: tradução, retradução, avaliação dos autores, banca de juízes e pré-teste, com as quais se almejou as equivalências semântica, conceitual, idiomática e cultural. A escala mostrou-se de fácil aplicação e de importância clínica. Porém, necessita-se ainda avaliar as propriedades psicométricas. / To assess the quality of life in patients with Acute Myocardial Infarction, cross-cultural adaptation of the Myocardial Infarction Dimensional Assessment Scale (MIDAS) was performed using the theoretical framework of Guillemin, Bombardier e Beaton (1993), dealing with the English language to Brazilian Portuguese. For the implementation of a systematic review study about the processes of cross-cultural adaptation of the quality of life was taken, highlighting key theoretical frameworks and the way this methodology is implemented. The adaptation of MIDAS was performed in compliance with the following steps: translation, back translation, review authors, panel of judges and pre-test, with which they craved the semantic, conceptual, and cultural idiomatic equivalences. The scale is easily applied and clinical importance. Thus, it requires further evaluate the psychometric properties.

Un lien entre certaines dysfonctions du système sérotoninergique et la survenue de valvulopathies a été suggéré par les lésions valvulaires observées au cours de l’utilisation chronique de certains agonistes des récepteurs 5-HT2 (dérivés de l’ergot de seigle, fenfluramine) et les atteintes tumorales carcinoïdes (qui entrainent une augmentation des taux de 5-HT circulante). Les lésions dégénératives associent une fibrose, une sténose et/ou une régurgitation des valves pouvant conduire à de nombreuses complications cardiovasculaires. À l’heure actuelle, il n’existe aucune thérapeutique pouvant freiner ou faire régresser les lésions. Nos travaux démontrent à partir de modèles animaux et cellulaires, l’implication effective des récepteurs 5-HT2B et 5-HT2A dans l’initiation des lésions. L’analyse histologique des valves à partir de nos modèles animaux a révélé la contribution des cellules endothéliales au cours des stades précoces. Ces cellules sont des progéniteurs endothéliaux (CD34+) recrutés à partir de la moelle au sein de la valve sous la stimulation des récepteurs 5-HT2 et par un mécanisme intracellulaire impliquant la eNOS. Des travaux ultérieurs permettront de mieux caractériser les différents types cellulaires et les biomarqueurs d’initiation du processus afin de déterminer de nouvelles pistes thérapeutiques. / Several studies have reported a strong correlation between the development of cardiac valve injury and some dysfunctions of the serotonergic system. Valve lesions are observed during the chronic use of some 5-HT2 receptors agonists (ergot derivates or fenfluramine derivatives) or are secondary to metastatic carcinoid tumours (with increased circulating 5-HT amount). These lesions show fibrosis, with thickened leaflets, valves stenosis and/or regurgitation followed by several cardiovascular complications. There is no medical treatment to stop or alter the natural course of the lesions. Surgical replacement by prosthesis is the only effective therapy. Our study based on animal and cellular pharmacological models, demonstrates the serotonergic system contribution through 5-HT2B and 5-HT2A receptors in the pathogenesis of valve degeneration. Histological analysis of the lesions reveals the contribution of endothelial cells to the initiation process. These cells are probably endothelial progenitors (CD34+) recruited inside the valve implying a NO-dependent mechanism. Further studies will characterize the specific cells to find biomarkers of valve remodelling initiation and at term, will identify best therapeutic targets around the serotonergic system.

La Société Européenne de Cardiologie recommande pour les patients insuffisants cardiaques, en plus de la prise en charge médicamenteuse et interventionnelle, une prise en charge de type « éducation du patient » pour améliorer leur qualité de vie. En France, des programmes multidisciplinaires d’éducation du patient en hôpital ont mesuré leurs effets sur les ré-hospitalisations, la mortalité et le taux de participation des patients aux programmes. Certaines études internationales ont mesuré l’effet de programmes éducatifs délivrés par des équipes hospitalières multidisciplinaires, d’autres ont recruté des patients en soins primaires, mais les programmes étaient conduits par des infirmières ou des assistants des médecins généralistes. Ce type de programme ne reflète pas la situation actuelle en France où la plupart des patients sont suivis en ambulatoires par leurs médecins généralistes. Il semblait nécessaire de connaître plus précisément l'effet de programmes d'éducation du patient délivrés par les médecins généralistes auprès de leurs propres patients. L’objectif principal de l’étude ETIC (Education thérapeutique des patients insuffisants cardiaques) était d’évaluer si un programme d’éducation des patients insuffisants cardiaques délivré par leurs médecins traitants et suivis en médecine générale, améliorait leur qualité de vie. Cette étude interventionnelle, contrôlée, randomisée en grappes, a inclus 241 patients insuffisants cardiaques chroniques suivis par 54 médecins généralistes pendant 19 mois. Les médecins généralistes du groupe intervention ont été sensibilisés pendant 2 jours au programme d’éducation du patient et entrainés à adapter leurs propres objectifs d'éducation aux attentes du patient. Plusieurs séances d'éducation ont été simulées au cours de la formation des médecins. La 1re séance comportait un bilan éducatif explorant le mode de vie et les habitudes alimentaires, l'activité physique, les activités de loisirs, les projets et les ressources des patients. Les patients bénéficiaient de 4 séances d’éducation tous les 3 mois pendant 12 mois puis d’une séance d’éducation de synthèse au 19e mois de suivi. Le critère d’évaluation principal était la qualité de vie mesurée par une échelle de qualité de vie générique, la MOS 36-Item Short Form Health Survey (SF-36), et par une échelle de qualité de vie spécifique de l’insuffisance cardiaque, le Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ). La moyenne d’âge des patients était 74 ans (± 10.5), 62% était des hommes, et leur fraction d’éjection ventriculaire gauche moyenne était de 49.3% ± 14.3%. A la fin du suivi, le score MLHFQ moyen dans les groupes intervention et témoin étaient respectivement 33.4 ± 22.1 versus 27.2 ± 23.3; p = 0.74, intra-cluster coefficient [ICC] = 0.11. A la fin du suivi, la moyenne des scores SF-36 mental et physique dans les groupes intervention et témoin étaient respectivement 58 ± 22.1 versus 58.7 ± 23.9 (p = 0.58, ICC = 0.01) et 52.8 ± 23.8 versus 51.6 ± 25.5 (p = 0.57, ICC = 0.01). Le nombre de patients insuffisants cardiaques à fraction d’éjection conservée (ICFEp) était de 93 (80.9%) dans le groupe intervention et de 94 (74.6%) dans le groupe témoin (p = 0.24). Une étude exploratoire a été réalisée pour décrire les traitements prescrits dans la population de cette étude : évaluation de l’adhésion des médecins généralistes aux recommandations pour les patients à fraction d’éjection réduite (ICFEr) et description des traitements prescrits aux patients ICFEp. Le programme d’éducation du patient délivré dans le cadre de l’étude ETIC, n’a pas fait la preuve d’une amélioration de la qualité de vie des patients. D’autres recherches sont nécessaires pour améliorer la qualité de vie de ces patients. Les stratégies et les méthodes d’éducation restent un champ de recherche à développer. / The European Society of Cardiology guidelines recommend non-pharmacological management to improve patients’ quality of life. In France, patient education programs delivered by hospital multidisciplinary teams in outpatient clinics have been assessed for their impact in patients with heart failure (HF). Some international studies assessed patient education interventions for heart failure patients recruited in the hospital. These programs were delivered by hospital multidisciplinary teams. Others have recruited patients with heart failure in primary care but the patient education programs were delivered by nurses or general practitioner assistants. This does not reflect the situation of the majority of patients in France, most of whom are ambulatory and cared for by general practitioners (GPs). Therefore, more evidence is needed on the effect of patient education programs delivered by GPs. As GPs are the doctors closest to patients, we hypothesized that their patient education could improved the HF patients quality of life. The ETIC (Education thérapeutique des patients insuffisants cardiaques) trial aimed to determine whether a pragmatic education intervention in general practice could improve the quality of life of patients with chronic heart failure (CHF) compared with routine care. This cluster randomised controlled clinical trial included 241 patients with CHF attending 54 general practitioners (GPs) in France and involved 19 months of follow-up. The GPs in the intervention group were trained during an interactive 2-day workshop to provide a patient education program. Several patient education sessions were simulated during the 2-day workshop. Patients had a further four education sessions, at 4, 7, 10 and 13 months, followed by an overview session at 19 months. The primary outcome was patients’ quality of life, as measured by the MOS 36-Item Short Form Health Survey (SF-36), a generic instrument, and the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ). The mean age of the patients was 74 years (± 10.5), 62% were men and their mean left-ventricular ejection fraction was 49.3% (± 14.3). At the end of the follow-up period, the mean MLHFQ scores in the Intervention and Control Groups were 33.4 ± 22.1 versus 27.2 ± 23.3 (p = 0.74, intra-cluster coefficient [ICC] = 0.11). At the end of the follow-up period, SF-36 mental and physical scores in the Intervention and Control Groups were 58 ± 22.1 versus 58.7 ± 23.9 (p = 0.58, ICC = 0.01) and 52.8 ± 23.8 versus 51.6 ± 25.5 (p = 0.57, ICC = 0.01), respectively. Patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) in the intervention group and in the control group were respectively: 93 (80.9%) and 94 (74.6%) (p = 0.24). A comprehensive data set of this trial was used to assess the prescription behaviour of GPs: GP’s guideline adherence for pharmacotherapy of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) patients and to describe pharmacotherapy of HFpEF patients. Conclusions Patient education delivered by GPs to elderly patients with stable heart failure in the ETIC program did not demonstrate an improvement in their quality of life compared with routine care. Further research on improving the quality of life of elderly patients with CHF in primary care is needed. Patient education strategies and methods, as well as relevant tools and adapted criteria used to assess them, remain a field of research to develop. This area of investigation will be the following of this work.

La restauration rapide du flux sanguin est essentielle pour limiter l’étendue de l’infarctus myocardique mais elle est à l’origine de lésions irréversibles. Le préconditionnement ischémique à distance (RIPC) qui désigne l’application non invasive de brèves séquences d’ischémie/reperfusion au niveau d’un organe à distance du cœur peut prévenir la survenue de ces lésions de reperfusion. De nombreuses études suggèrent une implication de facteurs de transcription et de facteurs humoraux dans la cardioprotection induite par le RIPC, mais leurs identités restent inconnues. Dans la première partie du travail, nous avons donc étudié le rôle potentiel du facteur de transcription induit par l’hypoxie (HIF-1α) dans la phase précoce du RIPC. Nous avons ainsi démontré, en utilisant deux modèles expérimentaux : les souris transgéniques déficientes en HIF-1α et les rats traités par un inhibiteur pharmacologique de HIF-1α, que HIF-1α n’est pas indispensable pour cette phase du RIPC. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons essayé d’identifier, de façon directe cette fois, le ou les facteurs humoraux responsables de l’effet protecteur du RIPC. En se basant sur les résultats des études protéomiques démontrant une augmentation des concentrations plasmatiques d’apolipoprotéine A1 (Apo A1) suite au RIPC, nous avons alors cherché à mettre en évidence si cette protéine pourrait être un facteur circulant du RIPC. L’Apo A1, injectée directement avant la réalisation de l’infarctus chez le rat, était capable de reproduire l’effet cardioprotecteur et d’activer les mêmes voies de signalisation du RIPC. L’Apo A1 pourrait donc être un facteur humoral du RIPC. / Although early restoration of blood flow to the ischemic heart is essential to reduce the extent of myocardial infarction, reperfusion per se may cause irreversible tissue injury. Remote ischemic preconditioning (RIPC), the phenomenon whereby brief episodes of I/R are applied in distant tissues or organs, can protect the myocardium against reperfusion injuries. Several studies suggest that transcription factors and humoral mediators may be involved in RIPC mechanisms ; however the actual identity of these factors remains unknown. Therefore, in the first part of the study, we aimed to identify the role of hypoxia inducible factor (HIF-1α) in the acute phase of RIPC. We have thus demonstrated, using two animal models: partially HIF-1α-deficient mice and rats pretreated with a pharmacological inhibitor of HIF-1α, that HIF-1α is not crucial for this phase of RIPC. In the second part of the study, we have used a more direct approach and attempted to identify one or more humoral mediators of RIPC. Based on the results of proteomic studies showing an increase in plasmatic apolipoprotein A1 (Apo A1) levels following RIPC, we thus sought to determine if Apo A1 may constitute a blood-borne factor involved in RIPC’s protective effects. Our findings indicated that Apo A1 injected before myocardial infarction in rats acutely protected the heart, recapitulating RIPC-induced cardioprotection and that Apo A1 share some common signaling pathways with RIPC. Apo A1 may then be a humoral mediator of RIPC.

This thesis presents a finite element methodology for simulating fluid–solid interactions in the left ventricle (LV) under LVAD support. The developed model was utilised to study the passive and active characteristics of ventricular function in anatomically accurate LV geometries constructed from normal and patient image data. A non–conforming ALE Navier–Stokes/finite–elasticity fluid–solid coupling system formed the core of the numerical scheme, onto which several novel numerical additions were made. These included a fictitious domain (FD) Lagrange multiplier method to capture the interactions between immersed rigid bodies and encasing elastic solids (required for the LVAD cannula), as well as modifications to the Newton–Raphson/line search algorithm (which provided a 2 to 10 fold reduction in simulation time). Additional developments involved methods for extending the model to ventricular simulations. This required the creation of coupling methods, for both fluid and solid problems, to enable the integration of a lumped parameter representation of the systemic and pulmonary circulatory networks; the implementation and tuning of models of passive and active myocardial behaviour; as well as the testing of appropriate element types for coupling non–conforming fluid– solid finite element models under high interface tractions (finding that curvilinear spatial interpolations of the fluid geometry perform best). The behaviour of the resulting numerical scheme was investigated in a series of canonical test problems and found to be convergent and stable. The FD convergence studies also found that discontinuous pressure elements were better at capturing pressure gradients across FD boundaries. The ventricular simulations focused firstly on studying the passive diastolic behaviour of the LV both with and without LVAD support. Substantially different vortical flow features were observed when LVAD outflow was included. Additionally, a study of LVAD cannula lengths, using a particle tracking algorithm to determine recirculation rates of blood within the LV, found that shorter cannulas improved the recirculation of blood from the LV apex. Incorporating myocardial contraction, the model was extended to simulate the full cardiac cycle, converging on a repeating pressure–volume loop over 2 heart beats. Studies on the normal LV geometry found that LVAD implementation restricts the recirculation of early diastolic inflow, and that fluid–solid coupled models introduce greater heterogeneity of myocardial work than was observed in equivalent solid only models. A patient study was undertaken using a myocardial geometry constructed using image data from an LVAD implant recipient. A series of different LVAD flow regimes were tested. It was found that the opening of the aortic valve had a homogenising effect on the spatial variation of work, indicating that the synchronisation of LVAD outflow with the cardiac cycle is more important if the valve remains shut. Additionally, increasing LVAD outflow during systole and decreasing it during diastole led to improved mixing of blood in the ventricular cavity – compared with either the inverse, or holding outflow constant. Validation of these findings has the potential to impact the treatment protocols of LVAD patients.

Les maladies rares sont définies en Europe par une prévalence inférieure à 1/2 000 cas et représentent plus de 7000 entités différentes dont 80% sont d’origine génétique. La majorité est de début pédiatrique. J’ai réalisé l’étude de cas familiaux rares avec récurrence dans la fratrie de cardiopathies congénitales avec hétérotaxie (défaut de latéralité gauche/droite) d’une part, et de mort subite cardiaque inexpliquée chez le nourrisson ou en période néonatale d’autre part. La stratégie d’identification de gène par séquençage de l’exome au sein de ces familles dans l’hypothèse d’une transmission autosomique récessive a permis d’identifier trois gènes et d’en étudier deux sur le plan fonctionnel dans différents modèles : 1) Perte de fonction de MMP21 et malformations cardiaques congénitales par anomalie de latéralité embryonnaire. MMP21 code pour une métallopeptidase matricielle dont nous démontrons le rôle très spécifique au niveau du nœud embryonnaire sur un modèle poisson zèbre et souris. Ceci ouvre de nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent la mise en place de l’asymétrie gauche/droite chez la plupart des vertébrés. De manière intéressante, alors que tous les mammifères ont le cœur latéralisé à gauche, tous n’ont pas un gène MMP21 codant. Il existe donc plusieurs voies de signalisation de l’asymétrie gauche/droite chez les vertébrés. 2) Mutations hypomorphes de PPA2 et mort subite cardiaque chez le nourrisson. PPA2 code pour une pyrophosphatase mitochondriale et les données chez la levure ont montré que la fonction de cette enzyme était essentielle au fonctionnement mitochondrial. Nous décrivons une nouvelle présentation clinique de maladie mitochondriale responsable de décès par arrêt cardiaque inattendu chez le nourrisson. 3) Perte de fonction de PLCD3 et cardiomyopathie foudroyante par apoptose et nécrose diffuse des cardiomyocytes en période néonatale. Ce résultat nécessite encore d’être confirmé par l’identification d’autres cas mais la fonction de la protéine et des données chez la souris sont des arguments majeurs en faveur de la causalité du gène. Au total, ces travaux sont déterminants à la fois sur le plan clinique dans le cadre du conseil génétique pour les familles concernées et sur le plan fondamental en éclairant les mécanismes biologiques de mise en place de l’axe gauche-droit au cours du développement embryonnaire avec MMP21, sur le rôle essentiel de PPA2 dans la mitochondrie et sur celui de PLCD3 dans la survie des cardiomyocytes en postnatal. / Rare diseases are defined in Europe by a prevalence of less than 1/2,000 individuals and represent more than 7,000 different diseases of which 80% are genetic. Most have a paediatric onset. My project involved the study of rare cardiac disorders in familial cases with recurrence in siblings, focusing on congenital heart disease in the context of heterotaxia (laterality defects) and sudden unexpected death due to cardiac arrest in infancy and the neonatal period. Whole exome sequencing was used as a tool for disease gene discovery in these families with the hypothesis of autosomal recessive inheritance. This strategy led to the identification of 3 novel disease genes. I performed functional validation for two of these genes in different models, confirming their involvement in each disease. 1) Loss of function of MMP21 and cardiac malformations due to left-right patterning defects during embryonic development. MMP21 encodes a metallopeptidase for which I demonstrated a highly specialized role in the generation of left-right asymmetry at the node using zebrafish. This gives new insight into the molecular mechanisms at the origin of left-right asymmetry in vertebrates. Interestingly, all mammals have a left-sided heart, but some species have lost the Mmp21 gene, indicating that there are different pathways leading to left-right determination in vertebrates. 2) Hypomorphic mutations in PPA2 cause sudden cardiac arrest in infants. PPA2 is a nuclear gene encoding the mitochondrial pyrophosphatase and using a yeast model we showed that this enzyme is essential for the mitochondrial energy transducing system and biogenesis. I described a novel clinical spectrum for a mitochondrial disease responsible for unexpected cardiac arrest in infancy. 3) PLCD3 loss of function and fatal cardiomyopathy by cardiomyocyte apoptosis and necrosis in neonates. Exome sequencing in one familial case with 2 siblings presenting fatal cardiomyopathy led to the identification of compound heterozygous mutations in PLCD3, a gene previously implicated in a similar pathology in a mouse model. Identification of further cases with mutations in this gene will be needed in order to confirm the role of PLCD3 in the disease. In total, these studies are crucial from a clinical point of view for the genetic counseling of the affected families and they contribute to the elucidation of biological mechanisms of embryonic development and left-right determination (MMP21), mitochondrial function (PPA2) and post-natal cardiomyocyte survival (PLCD3).

Extraction of physiological and clinical information hidden in biosignals, such as cardiac and neural signals, is an important and fascinating field of research. Noninvasive assessment of the physiological parameters of a patient enables to study the physiology and pathophysiology of the investigated system, with minimal interference and inconvenience. This approach may also help to assess noninvasively the clinical condition of the patient. The primary focus of this study is therefore to extend the arsenal of research tools for the noninvasive investigation of the neural and cardiac systems. The approaches developed in this work concern two major directions: The first direction relies on the analysis of cardiac and neural responses during hypoxia. Hypoxia-ischemia remains a great challenge to the researchers, since it triggers complex responses at different levels in the organism. The functional recovery depends on a number of factors among which the state of autonomic nervous system (ANS) regulation plays an important role. Two different applications were considered in this framework. The first application studied the effect of global ischemic preconditioning on the heart rate variability (HRV) response to the asphyxia insult. Using linear (time and frequency domain) and nonlinear (approximate entropy and parameters of Poincare plots) measures, we evaluated the dynamic time course of the HRV response to the asphyxia insult and the effect of preconditioning on the autonomic neurocardiac control. Our results show for the first time that global ischemic preconditioning influences the HRV response to the asphyxia injury. The neuroprotective effect of preconditioning translates into a faster recovery of the basal HRV and the autonomic modulation of the heart. For the preconditioned group, at about 90 min after the asphyxic insult, the autonomic neural balance (measured by LF/HF ratio) appears fully recovered. Another application addressed the problem of phase synchronization analysis of EEG signals during monitoring of recovery process following brain injury episode. The concept of phase synchronization offers a new perspective on the understanding and quantification of the dynamical interactions established among coupled systems. In this thesis, we present a new approach for the identification of the degree of interaction between two complex dynamical systems from experimental data analysis. We use the empirical-mode-decomposition (EMD) technique to decompose the output signals into a number of elementary orthogonal modes with well defined instantaneous attributes (IMFs). The second direction addressed the problem of correlations between anticipatory pursuit eye movements and the neural response in the Supplementary Eye Fields (SEF) of the Macaque monkey. Anticipatory pursuit is a smooth movement of the eye occurring before the appearance of an expected moving target. The expectation of the subject is based on a subjective estimation of the probability that the target will move in a given direction. Recently, it has been suggested that the SEF could play a role in using past experience to guide anticipatory pursuit. This hypothesis is currently being tested at the single neuron level. In the behaving monkey, it has been shown that electrical microstimulation in the SEF can facilitate smooth pursuit initiation towards a moving target, suggesting that activation of the SEF might change the internal gain of the smooth pursuit pathway. In this study, we favored anticipatory responses in monkeys by using a cognitive cue, which produces a different anticipatory pursuit response than the one observed in previous studies, based on repetition. / H εξαγωγή φυσιολογικών και κλινικών πληροφοριών οι οποίες είναι κρυμμένες σε βιοσήματα όπως τα καρδιακά και νευροφυσιολογικά σήματα είναι ένας σημαντικός και πολύ ενδιαφέρον τομέας έρευνας. Μη επεμβατική αξιολόγηση των φυσιολογικών παραμέτρων ενός ασθενή επιτρέπει την μελέτη της φυσιολογίας και παθολογίας του μελετούμενου συστήματος με τις λιγότερες παρεμβολές και ενόχληση. Η προσέγγιση αυτή μπορεί επίσης να βοηθήσει στην μη επεμβατική αξιολόγηση της κλινικής κατάστασης του ασθενή. Η πρώτη προσέγγιση της μελέτης αυτής είναι να επεκτείνει το οπλοστάσιο των ερευνητικών εργαλείων για την μη επεμβατική αναζήτηση του νευρικού και καρδιακού συστήματος. Οι προσεγγίσεις που αναπτύσσονται σε αυτή τη δουλειά αφορούν δύο κύριες κατευθύνσεις: Η πρώτη κατεύθυνση υπόκειται στην ανάλυση των καρδιακών και νευροφυσιολογικών αποκρίσεων κατά τη διάρκεια της υποξίας. Η ισχεμία – υποξία παραμένει μια μεγάλη πρόκληση στους ερευνητές εφόσον πυροδοτεί πολύπλοκες αποκρίσεις σε διαφορετικά επίπεδα στον οργανισμό. Η λειτουργική αποκατάσταση εξαρτάται από έναν αριθμό συντελεστών μεταξύ των οποίων ο έλεγχος της κατάστασης του αυτόνομου νευρικού συστήματος παίζει έναν πολύ σημαντικό ρόλο. Δύο διαφορετικές εφαρμογές ελήφθησαν υπόψη στο πλαίσιο αυτό. Η πρώτη εφαρμογή μελέτησε το φαινόμενο της ολικής ισχαιμικής προκατάστασης στην μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού (heart rate variability - HRV) σε προσβολή από ασφυξία. Χρησιμοποιώντας γραμμικές (στον τομέα του χρόνου και των συχνοτήτων) και μη γραμμικές (υπολογισμός εντροπίας και παραμέτρων των γραφημάτων Poincare) τεχνικές υπολογίσαμε την δυναμική χρονική εξέλιξη της HRV απόκρισης στην προσβολή από ασφυξία και η επίπτωση της προ-κατάστασης στο αυτόνομο νευροκαρδιολογικό έλεγχο. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν για πρώτη φορά ότι η ολική ισχαιμική προκατάσταση επηρεάζει την HRV απόκριση στον τραυματισμό από την ασφυξία. Η νευροπροστατευτική επίπτωση της προκατάστασης μεταφράζεται σε μία γρηγορότερη αποκατάσταση του βασικού HRV και μία αυτόνομη εναρμόνιση της καρδιάς. Για την ομάδα με την προκατάσταση σε περίπου 90 λεπτά μετά την προσβολή από ασφυξία, η αυτόνομη νευρολογική ισορροπία (μετρούμενη από τον λόγο χαμηλών προς υψηλών συχνοτήτων εμφανίζεται πλήρως αποκαταστημένη. Μία άλλη εφαρμογή απευθύνεται στο πρόβλημα της ανάλυσης του συγχρονισμού φάσεων των σημάτων Ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος κατά τη διάρκεια παρακολούθησης της διαδικασίας αποκατάστασης μετά από επεισόδιο εγκεφαλικής βλάβης. Η ιδέα του συγχρονισμού φάσεων προσφέρει μία νέα προοπτική στην κατανόηση και ποσοτικοποίηση των δυναμικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ συστημάτων συζευγμένων ταλαντωτών. Σε αυτή τη διδακτορική διατριβή παρουσιάζουμε μια νέα προσέγγιση για την ανίχνευση του βαθμού της αλληλεπίδρασης μεταξύ δύο πολύπλοκων δυναμικών συστημάτων από την ανάλυση πειραματικών δεδομένων. Χρησιμοποιούμε την τεχνική του εμπειρικού τρόπου αποδόμησης (empirical-mode-decomposition EMD) για να διασπάσουμε τα σήματα εξόδου σε έναν αριθμό βασικών ορθογώνιων μερών με πολύ καλά καθορισμένες στιγμιαίες ιδιότητες (instantaneous attributes IMFs). Η δεύτερη κατεύθυνση είναι το πρόβλημα των συσχετίσεων μεταξύ προνοητικών κινήσεων των ματιών και των νευροφυσιολογικών αποκρίσεων στα παιδία των ματιών (Supplementary Eye Fields SEF) πιθήκων Macaque. Οι προνοητικές κινήσεις είναι απαλές κινήσεις των ματιών που συμβαίνουν πριν την εμφάνιση ενός αναμενόμενου κινούμενου στόχου. Η αναμονή από το υποκείμενο βασίζεται σε έναν υποκειμενικό υπολογισμό της πιθανότητας ότι ο στόχος θα κινηθεί σε μια δεδομένη κατεύθυνση. Πρόσφατα, έχει υποτεθεί ότι τα SEF μπορούν να παίζουν ρόλο στην χρησιμοποίηση παλαιών εμπειριών στην καθοδήγηση αναμενόμενων κινήσεων. Αυτή η υπόθεση έχει ελεγχθεί στο επίπεδο ενός μόνο νευρώνα. Στον πίθηκο έχει βρεθεί ότι ο ηλεκτρικός μικροερεθισμός στο SEF μπορεί να διευκολύνει την ομαλή έναρξη της κίνησης προς έναν κινούμενο στόχο, συνιστώντας ότι η ενεργοποίηση του SEF μπορεί να αλλάξει την εσωτερική απόδοση του δικτύου της ομαλής κίνησης. Σε αυτή τη μελέτη, ενισχύσαμε την εκκίνηση των ομαλών κινήσεων των πιθήκων προς ένα κινούμενο στόχο η οποία παράγει μία διαφορετική προνοητική κίνηση αυτής που παρατηρείται σε προηγούμενες μελέτες η οποία βασίζεται σε επανάληψη.

L’hypothèse d’un lien entre valvulopathies et surexpression du système sérotoninergique fait suite aux lésions valvulaires observées lors de tumeurs carcinoïdes (taux sanguins de 5-HT élevés) et lors de l’utilisation chronique d’agonistes sérotoninergiques 5-HT2 (comme les dérivés de l’ergot de seigle, les fenfluramines). Le dogme actuel repose sur un effet prolifératif de la sérotonine, activant des cellules résidentes valvulaires, mais ne suffit pas à expliquer la dégénérescence de bioprothèses acellulaires. Nos travaux ont permis d’identifier des cellules progénitrices endothéliales (CD34+/CD309+), exprimant les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2B, au sein de lésions valvulaires humaines aortiques et mitrales, quelle que soit l’étiologie de leur dégénérescence. Ils ont permis de mettre en évidence un rôle double de la sérotonine dans la dégénérescence valvulaire : 1) la stimulation des récepteurs 5-HT2B contribue à la mobilisation sanguine des progéniteurs CD34+ (recrutés à partir de la moelle osseuse, et migrant dans le tissu valvulaire), 2) le rôle des récepteurs 5-HT2 dans la transdifférenciation des progéniteurs endothéliaux en cellules activées, au sein de la matrice valvulaire. La suite de ce travail permettra de développer 1) un biomarqueur prédictif d’atteinte valvulaire, dans des populations à haut risque, 2) de développer un modèle cellulaire de valvulopathie pour étudier les mécanismes impliqués dans le remodelage valvulaire et leurs voies de signalisation, et 3) de déterminer des cibles thérapeutiques autour du système sérotoninergique, permettant de ralentir la progression des lésions et retarder l’exérèse chirurgicale, seule alternative actuelle.Abstract / Several studies have established an association between some cardiac valve injuries and overexpression of the serotonergic system. Valve lesions are observed following carcinoid tumours (with high blood levels of 5-HT) and during the chronic use of 5-HT2 serotonergic agonists (ergot derivatives or fenfluramines). The current dogma is based on a mitogenic effect of serotonin, by activating 5-HT2B receptors, leading to resident valvular cells proliferation, but does not explain the degeneration of acellular cardiac bioprosthesis. Our work identified endothelial progenitor cells (CD34 + / CD309 +), expressing 5-HT2A and 5-HT2B receptors, in human aortic and mitral valve lesions, regardless of the etiology of their degeneration. Our work highlights the dual role of serotonin in valvular degeneration: 1) stimulation of the 5-HT2B receptor contributes to blood mobilization of CD34+ progenitors (recruited from the bone marrow, and migrating in the valve tissue), 2) the role of 5-HT2 receptors in the transdifferentiation of endothelial progenitor cells in activated valvular cells. The results of this work could drive to the development of 1) a predictive biomarker of cardiac valve injuries in high-risk populations, 2) a model to study heart valve disease cellular and molecular mechanisms, and 3) identify therapeutic targets around the serotonergic system, to slower the progression of the lesions and delay surgical replacement, the only current alternative.

Contexte : Les sujets âgés représentent un groupe d’âge dont la proportion ne cesse d’augmenter. Ainsi, la lutte contre la sédentarité et la pratique d’une activité physique régulière demeure l’une des principales mesures qui devrait être privilégiée chez les seniors. L’objectif principal de ce travail était de déterminer les effets d’un nouveau protocole de réentraînement en endurance sur ergocycle alternatif « le Programme d’Entraînement Personnalisé sur Cycle à charge constante avec Récupération intermittente » (PEP’C-R) sur les paramètres d’endurance et cardio-respiratoires maximaux chez des seniors de plus de 70 ans. Les objectifs secondaires étaient de déterminer les effets du PEP’C-R sur la fonction vasculaire et les performances cognitives. Résultats : le PEP’C-R permet une amélioration significative des paramètres d’endurance et cardio-respiratoires maximaux et permet aussi d’améliorer la fonction vasculaire et les performances cognitives. Conclusion : Les résultats apportés par ce travail permettront de diffuser le PEP’C-R chez les seniors en bonne santé et ceci dans le cadre de la prescription de programmes de réentraînement à l’effort. / Background: Older adults constitute one of the most rapidly growing population groups. Consequently, avoiding an inactive lifestyle and encouraging regular physical activity remains one of the main measures that should be promoted for older adults. The main objective of our study was to determine the effects of a new lightweight protocol including recovery bouts called: “The Intermittent Aerobic Training Program with Recovery bouts” (IATP-R - PEP’C-R in French) for seniors over 70 on maximal cardiorespiratory and endurance parameters. The secondary objectives were to determine the effects of IATP-R on vascular function and cognitive performances. Results: Our results showed that this new “IATP-R” training protocol permits to achieve a significant improvement in both endurance parameters and maximal cardio-respiratory parameters. In addition, the IATP-R permits to improve the vascular function and cognitive performances. Conclusion: The results of this study could be useful to implement this new IATP-R protocol for healthy older adults over 70. This would also be within the framework of prescribing training programs.