Sur près de 70 millions de personnes vivant avec l’épilepsie (PVE) dans le monde, 150 000 vivent au Pérou et 52 000 au Laos, avec un déficit de traitement (proportion de PVE qui ne reçoit pas de médicaments antiépileptiques adaptés), respectivement de 75% et 97%. Notre objectif principal était de caractériser l’utilisation des plantes médicinales dans la prise en charge de l’épilepsie. Les objectifs spécifiques visaient à : (i) faire l’état des lieux des connaissances sur les plantes médicinales utilisées comme antiépileptiques dans les pays d’Asie, d’Amérique Latine et d’Afrique, (ii) déterminer la place de la phytothérapie dans l’itinéraire thérapeutique des PVE (iii) évaluer l’efficacité pharmacologique d’extraits de plantes utilisées pour soigner l’épilepsie dans deux communautés rurales du nord du Pérou. D’abord, nous avons utilisé une approche bibliographique exhaustive de la littérature spécialisée. L’approche de terrain au Pérou et au Laos a combiné des outils épidémiologiques et ethnopharmacologiques. La troisième partie de ce travail était une étude pilote ayant pour objectif d’évaluer la faisabilité et la pertinence de réaliser des tests pharmacologiques de l’efficacité de plantes sur différents modèles d’épilepsie. Nous avons identifié 106 publications portant sur l’utilisation de plantes dans l’épilepsie(études réalisées entre 1982 et 2017). Sur le terrain, le pourcentage de recours aux remèdes à base de plantes était de 66,7% au Pérou et de 71,1% au Laos. Au total, 66 espèces végétales ont été citées par les patients et tradipraticiens au Pérou et 87 au Laos. Un effet antiépileptique potentiel avec les extraits de Valeriana officinalis et Melissa officinalis a été observé. La place de la médecine traditionnelle est telle dans l’itinéraire thérapeutique d’un patient épileptique qu’il serait intéressant qu’elle soit partie intégrante du système de soins. / Of the 70 million people living with epilepsy (PWE) worldwide, 150,000 live in Peru and 52,000in Laos, where the epilepsy treatment gap are respectively 75% and 97%.Our main objective was to characterize the use of medicinal plants in the management ofepilepsy. The specific objectives were: (i) to review the current state of knowledge onmedicinal plants used as antiepileptics in Asian, Latin American and African countries, (ii) to determine the place of phytotherapy in the therapeutic itinerary of PWE, (iii) to evaluate the pharmacological efficacy of plant extracts used to treat epilepsy in two rural communities in northern Peru.We first used a comprehensive bibliographic approach of the specialized literature. The field approach in Peru and Laos combined epidemiological and ethnopharmacological tools. The third part of this work was a pilot study to assess the feasibility and relevance of conducting pharmacological tests of plant efficacy in epilepsy models.We identified 106 publications on the use of plants in epilepsy between 1982 and 2017. Thepercentage of herbal remedies used was 66.7% in Peru and 71.1% in Laos. A total of 66 plant species were mentioned by patients and traditional healers in Peru and 87 in Laos. A potential antiepileptic effect with extracts of Valeriana officinalis and Melissa officinalis has been observed. The place of traditional medicine is such that it would be interesting if it were an integral part of the health care system.

Un traitement possible de l'épilepsie partielle pharmaco-résistante consiste en l'exérèse de la région cérébrale responsable des crises. La difficulté est de localiser cette zone et d'en définir l'étendue. L'objectif de cette thèse est d'apporter des données permettant de préciser la localisation et le volume des régions pathologiques, en exploitant deux modalités : l'imagerie TEP (Tomographie par Emission de Positons) et l'EEGHR (EEG Haute Résolution : signaux cérébraux recueillis sur le scalp avec un nombre important d'électrodes et une fréquence d'échantillonnage élevée). En imagerie TEP, il s'agit de segmenter les zones d'hypométabolisme qui sont liées aux régions responsables des crises. Des méthodes de comparaisons statistiques à l'aide d'outils de type SPM (Statistical Parametric Mapping) entre les images TEP de sujets pathologiques et de sujets sains ont été appliquées, en effectuant des tests d'hypothèse voxel à voxel entre les différentes images. Pour pouvoir être comparées à une population de référence, les différentes images ont subi des transformations non linéaires afin que chaque voxel corresponde à la même région anatomique chez tous les sujets. Deux algorithmes ont été appliqués : une méthode SPM classique et une méthode Block-Matching. Les résultats sont comparés par analyse subjective clinique et également sur des données simulées. En ce qui concerne l'EEG-HR, la localisation spatiale et temporelle de sources d'événements intercritiques (pointes et ondes lentes) a été réalisée par résolution du problème inverse. Ceci a permis de localiser les sources électriques intracérébrales d'intérêt qui sont à l'origine des signaux acquis sur le scalp. Enfin, une représentation des données multimodales (images TEP et signaux EEG-HR) dans un même référentiel a permis d'accroître les connaissances sur les relations existant entre les activités électriques et métaboliques et ainsi de mieux définir les régions épileptogènes / A possible treatment for drug-resistant partial epilepsy involves the resection of the brain region which generates crisis. The difficulty is to locate this area and to determine its extent. The objective of this thesis is to provide data to specify the location and the volume of pathological regions, using two modalities: PET (Positron Emission Tomography) imaging and HR-EEG (High-Resolution EEG: brain signals collected on the scalp with a large number of electrodes and a high sampling rate). In PET imaging, hypometabolic areas associated with regions generating seizures have to be segmented. Statistical comparisons methods using tools such as SPM (Statistical Parametric Mapping) between images of pathological and healthy subjects have been applied. Voxelwise statistical analyses between the different images were thus used to highlight the hypometabolic areas. For comparison with a reference population, nonlinear transformations were applied to the images so that each voxel corresponds to the same anatomical region in every subject. Two algorithms were applied: a conventional SPM method and a Block-Matching method. The results were compared by subjective clinical analysis and also on simulated data. Regarding the HR-EEG, the spatial and temporal source localizations of interictal events (spikes and slow waveforms) were done by solving the inverse problem. This allowed to localize intracerebral electrical sources generating the signals acquired on the scalp. Finally, a representation in the same space of multimodal data (PET images and HR-EEG) allowed to increase the knowledge on the relationship between electrical and metabolic activities and to better define the epileptogenic regions

Η λειτουργική διαφοροποίηση κατά το διαφραγματοκροταφικό άξονα του ιπποκάμπου αφορά και την επιληψία. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο ελεύθερο μαγνησίου και δυναμικά πεδίου παρατηρήσαμε πως οι επιληπτόμορφες εκφορτίσεις παρατηρούνταν πιο συχνά, είχαν μεγαλύτερη συχνότητα, διάρκεια και ένταση στις κοιλιακές τομές. Ο ανταγωνιστής των NMDA υποδοχέων AP5 μείωσε τη διάρκεια μόνο στις κοιλιακές τομές. Η προσθήκη του NMDA προκάλεσε εμμένουσες επιληπτόμορφες εκφορτίσεις στο 51% των κοιλιακών και το 9% των ραχιαίων τομών. Προτείνουμε πως οι υποδοχείς NMDA συμμετέχουν στη μεγαλύτερη ευπάθεια του κοιλιακού ιπποκάμπου τόσο στην έκφραση όσο και στη μακρόχρονη διατήρηση των επιληπτόμορφων εκφορτίσεων. Για να μελετήσουμε την επιληπτογένεση με άρση του αδενοσινεργικού τόνου, χρησιμοποιήσαμε πρωτόκολλα εκλεκτικού ή μη αποκλεισμού των αδενοσινεργικών υποδοχέων σε συνθήκες ελεύθερες μαγνησίου και καταγράψαμε αυθόρμητα ή προκλητά δυναμικά πεδίου στη CA3 σε κοιλιακές και ραχιαίες τομές. O αποκλεισμός του Α1 προκάλεσε επιληπτογένεση στο 31,13% των ραχιαίων και στο 52,76% των κοιλιακών τομών (P<0,05). Ο σύγχρονος αποκλεισμός του NMDA υποδοχέα αύξησε τα ποσοστά επιληπτογένεσης και στους δυο πόλους (76,38% στις ραχιαίες τομές vs 80,68% στις κοιλιακές τομές). Αυτή η NMDA-ανεξάρτητη επιληπτογένεση μειώθηκε σημαντικά με την προσθήκη του ανταγωνιστή των Α2 υποδοχέων κυρίως στις ραχιαίες τομές. O αποκλεισμός του Α1 υποδοχέα σε συνθήκες αποκλεισμού των NMDA υποδοχέων προκάλεσε παρόμοια αύξηση της κλίσης του fEPSP στις ραχιαίες τομές και στις κοιλιακές τομές. Ο επιπλέον αποκλεισμός των Α2 υποδοχέων επανέφερε την κλίση του fEPSP στο αρχικό της μέγεθος μόνο στις ραχιαίες τομές. Ο σύγχρονος αποκλεισμός των Α1 και Α2 υποδοχέων προκάλεσε επιληπτογένεση πρακτικά μόνο στις κοιλιακές τομές. H επιληπτογένεση αυτή ήταν μερικώς NMDA-εξαρτώμενη. Επιπλέον ενώ ο αποκλεισμός του Α1 προκάλεσε αύξηση της επιφάνειας της καμπύλης του fEPSP σε συνθήκες ελεύθερες μαγνησίου μόνο στις ραχιαίες τομές (96,15%), ο σύγχρονος αποκλεισμός των Α1 και Α2 υποδοχέων προκάλεσε αύξηση κατά 196,62% στις ραχιαίες τομές και 105,26% στις κοιλιακές τομές. Συμπεραίνουμε πως ο εκλεκτικός ή μη αποκλεισμός των υποδοχέων της αδενοσίνης προκαλεί διαφορετικά είδη επιληπτογένεσης που οφείλονται στις διαφορετικές δράσεις των υποδοχέων της αδενοσίνης και την ικανότητα του κοιλιακού ιπποκάμπου για ΝMDA-εξαρτώμενη επιληπτογένεση Χρησιμοποιώντας δυναμικά πεδίου σε κοιλιακές τομές και δυο μοντέλα επιληπτογένεσης παρατηρήσαμε πως οι σχετιζόμενες με τις επιληπτόμορφες εκφορτίσεις υψίσυχνες ταλαντώσεις και η διεγερτική νευροδιαβίβαση συμμεταβάλονται κατά τη διάρκεια της επιληπτογένεσης Παθολογικές υψίσυχνες ταλαντώσεις παρατηρήθηκαν πάντα στην NMDA-εξαρτημένη αλλά όχι και την NMDA-ανεξάρτητη επιληπτογένεση. Η διάρκεια των υψίσυχνων ταλαντώσεων συσχετίστηκε με τη διάρκεια των μεσοκριτικών εκφορτίσεων μόνο μετά την επαγωγή της επιληπτογένεσης Χρησιμοποιώντας ερεθισμό 100Hz και αυξημένη συγκέντρωση καλίου επάγαμε LTP με ερεθισμό των παράπλευρων κλάδων στη CA3 σε συνθήκες αποκλεισμού των υποδοχέων NMDA. Ο νέος τύπος του NMDA-ανεξάρτητου αυτού LTP παρουσίασε αργή ανάπτυξη στο χρόνο, δε μετέβαλε τη διευκόλυνση με σύζευξη παλμών και δεν επαγόταν με ταυτόχρονο αποκλεισμό των ευαίσθητων στη νιφεδιπίνη διαύλων ασβεστίου. Το μέγεθος του LTP ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στις ραχιαίες τομές σε σχέση με τις κοιλιακές. / Functional segregation along the dorso-ventral axis of the hippocampus refers to epilepsy too. Using the model of magnesium-free medium and field recordings, single epileptiform discharges displayed higher incidence, rate, duration and intensity in ventral compared with dorsal rat hippocampal slices. The NMDA receptor antagonist AP5 shortened the discharges in ventral slices only. At 5 and 10μΜ of NMDA application 51% of the ventral but only 9% of the dorsal slices displayed persistent epileptiform discharges. We propose that the NMDA receptors contribute to the higher susceptibility of the ventral hippocampus to expression and long-term maintenance of epileptiform discharges. To study epileptogenesis following withdrawal of adenosinergic tone we used models of selective or non-selective blockade of adenosine receptors in magnesium-free medium and we recorded spontaneous or evoked field potentials in CA3 in dorsal as well as ventral slices. Blockade of A1 resulted in epileptogenesis in 31,13% of dorsal and in 52,76% of ventral slices used (P<0,05). NMDAR blockade increased epileptogenesis scores in both poles (76,38% in dorsal slices vs 80,68% in ventral slices). This NMDAR-dependent epileptogenesis was significantly aborted by blockade of A2R more in dorsal slices. Blockade of A1R under conditions of NMDAR blockade resulted to a similar increase of fEPSP slope in dorsal and ventral slices. The additional blockade of A2R decreased fEPSP slope to its original value in dorsal slices only. Simultaneous blockade of A1 and A2 receptors induced epileptogenesis practically in ventral slices only. This epileptogenesis was partially NMDA-dependent. Futrhermore A1R blockade resulted to an increase of fEPSP area under conditions of magnesium-free medium in dorsal slices only, whereas simultaneous blockade of both A1 and A2 receptors to an increase by 196,62% in dorsal slices and by 105,26% in ventral slices. We conclude that the selective or not blockade of adenosine receptors induces different kinds of epileptogenesis and this can be attributed to the different actions of adenosine receptors and the capability of ventral hippocampus to support NMDA-dependent epileptogenesis Employing field recordings from ventral hippocampal slices and two models of epileptogenesis, we found that HFOs associated with epileptiform bursts and excitatory synaptic transmission were co-modulated during epileptogenesis Pathological HFOs>200Hz were unequivocally present in persistent bursts induced by NMDA receptor-dependent but not NMDA receptor-independent mechanisms. The duration of pathological HFOs associated with persistent bursts but not of HFOs associated with bursts before the establishment of epileptogenesis was linearly and strongly correlated with the duration of bursts. Using 100Hz trains and medium with a higher concentration of potassium cations we induced LTP by stimulating associational/commissural fibers in CA3 region under conditions of NMDA receptor blockade. This new type of NMDAR-independent LTP displayed slow kinetics, did not change paired pulse facilitation and was prevented by simultaneous blockade of nifedipine-sensitive calcium channels. The incidence as well as the amplitude of LTP was greater in dorsal slices compared to ventral ones.

Η παρούσα διπλωματική εργασία ασχολείται με τον προεγχειρητικό έλεγχο ασθενών με κροταφική επιληψία που είναι υποψήφιοι να χειρουργηθούν. Συγκεκριμένα εστιάζει στην αξιολόγηση της χρήσης του εξωκρανιακού ΗΕΓ (ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος) ως προεγχειρητικού συνεπικουρικού εργαλείου για την εντόπιση και χαρτογράφηση της βλάβης του κροταφικού λοβου για ένα άριστο μετεγχειρητικό αποτέλεσμα. / This study focuses on the preoperative evaluation of extracranial EEG of patients with temporal lobe epilepsy who are candidates for surgery. More precisely, it focuses on the efficiency of the extracranial EEG to map the intracranial lesion that causes the epileptic syndrome.

Le carisbamate est la 1ère molécule à avoir un effet modificateur de l’épileptogenèse, dont environ 50% des animaux traités développent des crises d’absence, au lieu des crises limbiques normalement observées dans le modèle de la pilocarpine. Le principal objectif de cette thèse a été celui d’étudier les altérations qui se produisent par le traitement par le carisbamate. Pour cela nous avons effectué une cartographie de l’activité cérébrale, avec un immunomarquage de la protéine c-Fos, et nous avons vérifié les concentrations des monoamines et acides aminés dans l’hippocampe, le thalamus et dans le cortex piriforme par HPLC, 4h après le début du status epilepticus (SE). Enfin, nous avons vérifié le profil d’expression protéique dans l’hippocampe, 2 mois après le SE par électrophorèse bidimensionnelle.Les résultats indiquent que le carisbamate augmente l’activité des noyaux MD et LD du thalamus. Les résultats suggèrent aussi que la dopamine, la noradrenaline, le GABA et la sérotonine peuvent participer à la significative neuroprotection et à l’effet modificateur de l’épileptogenèse du carisbamate. L’étude de protéomique suggère également une réduction globale du métabolisme énergétique cellulaire chez les rats traité par le carisbamate qui développent des crises d’absence. / The carisbamate is the 1st molecule showing an epileptogenesis modifying effect, that about 50% of treated animals develops absence instead limbic seizures, commonly seen in the pilocarpine model. The aim of this thesis was to study the changes that follows carisbamate treatment. Therefore, we made a brain activity cartography, by labelling c-Fos protein, and we quantified the concentrations of amino acids and monoamines in hippocampus, thalamus and piriform cortex, 4h after the status epilepticus (SE). Moreover, we studied the protein expression profile in the hippocampus, 2 month after SE, by two-dimensional electrophoresis.The results points towards an increased activity of MD and LD thalamic nuclei in carisbamate treated rats. Furthermore, dopamine, noradrenaline, GABA and serotonin appears to play a role in neuroprotection and in the epileptogenesis modifying effect of carisbamate. The proteomic study revealed a global reduction of cellular energetic metabolism of carisbamate treated rats that develops absence seizures.

En Afrique subsaharienne, l'épilepsie reste un problème de santé publique majeur. En plus d'un manque de ressources en soins de santé, le déficit thérapeutique dans la prise en charge de l'épilepsie est très élevé. Seuls quelques antiépileptiques de première ligne sont disponibles et leur qualité pose question. Actuellement, quelques données sont disponibles sur la question de la qualité des antiépileptiques dans les pays en développement. Deux études ont montré une proportion de mauvaise qualité allant de 13,7% pour le phénobarbital en Mauritanie à 65,0% pour la phénytoïne, la carbamazépine et le valproate de sodium au Vietnam. L'objectif de cette étude était d'évaluer les déterminants du déficit thérapeutique des personnes vivant avec l'épilepsie dans les pays en développement. Les objectifs de recherche étaient d'identifier et de décrire les programmes d'intervention visant à améliorer la prise en charge médicamenteuse, d'identifier les déterminants sociaux du déficit thérapeutique, d'évaluer la qualité des antiépileptiques disponibles en Afrique subsaharienne et d’en mesurer la disponibilité, le coût et l’accessibilité financière. Le schéma d'étude pour l'évaluation des interventions et des déterminants sociaux était une revue systématique de la littérature. Pour les questions de qualité, de disponibilité, de coût et d'accessibilité, une étude transversale multicentrique a été réalisée dans 9 pays d’Afrique ubsaharienne. Dans chaque pays, les zones urbaines et rurales ont été systématiquement étudiées de la même manière, en explorant la chaîne d'approvisionnement officielle et le secteur illicite. Les soins communautaires et le personnel paramédical ont été des facteurs de succès dans ces pays où les ressources médicales sont limitées. L'adhésion thérapeutique était l’une des pierres angulaires dans la prise en charge médicamenteuse des personnes vivant avec l'épilepsie, souvent mal ou peu maitrisée. L'éducation thérapeutique était une dimension prometteuse à développer. Au total, 32,3 % des antiépileptiques étaient de mauvaise qualité. La carbamazépine (38,7 % [intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %)] : 21,8 - 57,8) et la phénytoïne 83,3 % (IC 95 % : 35,8 - 99,5) présentaient la proportion la plus élevée de substandards, principalement en raison d’une mauvaise dissolution. Le valproate de sodium était l’antiépileptique avec la qualité la plus mauvaise (32,1 % ; IC à 95 %, 15,8 - 42,3). Le phénobarbital (94,1 % ; IC à 95 %, 80,3 - 99,2) possédait la meilleure qualité. La prévalence d’antiépileptiques de mauvaise qualité augmentait pour les échantillons distribués par une structure publique (Odds Ratio OR, 9,9 ; IC à 95 %, 1,2-84,1 ; p<0,04) ainsi que ceux fabriqués en Chine (OR, 119,8 ; IC 95 %, 8,7-1651,9 ; p<0,001). De même cette prévalence augmentait lorsqu'ils étaient stockés dans de mauvaises conditions (OR, 5,4 ; IC à 95 %, 1,2-24,1 ; p<0,03). Aucune contrefaçon n'a été observée dans cette étude. Le phénobarbital et les formes génériques étaient les plus accessibles mais les moins disponibles, principalement dans le secteur privé, chaîne d'approvisionnement ayant le plus grand réseau de distribution dans ces pays.Le rôle du pharmacien et du personnel paramédical devrait être renforcé. Des conditions de stockage inadéquates, comprenant le manque de contrôle de la température et de l'humidité, sont susceptibles de conduire à des médicaments inefficaces voire dangereux. Le déconditionnement, pratique courante et potentiellement dangereuse, doit être supervisée et sécurisée. La production locale d’antiépileptiques a plusieurs aspects positifs pour diminuer le déficit thérapeutique en agissant sur l'accessibilité géographique, financière et sur la qualité. Le programme de pré-qualification de l'OMS a permis d'améliorer considérablement la qualité des médicaments dans les pays en développement. L'inclusion des antiépileptiques dans ce programme constituerait une amélioration certaine pour le traitement de l'épilepsie. / In sub-Saharan Africa, epilepsy remains a neglected public health issue. In addition to a lack of trained healthcare resources, including staff and infrastructure, the high epilepsy treatment gap has been a source of concern. Only a few major first-line antiepileptic drugs are readily available and the quality of these drugs could pose further issues. Currently, there are a few data available to address the question of the quality of antiepileptic drugs in low- and middle-income countries. Two studies have shown the proportion of poor-quality drugs to range from 13.7% for phenobarbital in Mauritania to 65,0% for phenytoin, carbamazepine, and sodium valproate in Vietnam. The aim of this study was to assess the determinants of the treatment gap of people living with epilepsy in low- and middle-income countries. Research objectives were to identify and describe intervention programmes aimed at improving drug management, to extract social determinants of the treatment gap, to evaluate the quality of antiepileptic drugs available in sub-Saharan Africa and to measure the availability, cost and affordability of antiepileptic drugs in sub-Saharan Africa.The study design for intervention and social determinants assessment was a systematic literature review. For quality, availability, cost and affordability issues a multicentre cross-sectional study has been carried out in 9 sub-Saharan Africa countries with an identical data and sample collection protocol. In each country, urban and rural areas have been systematically investigated in the same manner, exploring both the official supply chain and the illicit system in each setting. All the structures where a patient could buy or obtain antiepileptic drugs have been investigated. Community-based care and allied health staff were success factors in resource limited settings. Adherence to treatment has been pointed out to be a corner stone of people living with epilepsy drug management, poorly and slightly controlled. Therapeutic patient education was a promising dimension to be developed. Overall 32.3% of the tablets were of poor quality, but no statistical difference was observed across the sites. Carbamazepine (38.7% [95% Confidence Interval (95%CI)]: 21.8 – 57.8) and phenytoin 83.3% (95% CI 35.8 – 99.5) had the highest proportion of substandard quality, mainly due to dissolution failure. Sodium valproate was the antiepileptic drug with the poorest quality (32.1%; 95% CI 15.8 – 42.3). Phenobarbital (94.1%; 95% CI 80.3 – 99.2) had better quality. Prevalence of substandard quality increased in samples supplied from a public structure (Odds Ratio (OR), 9.9; 95% CI 1.2-84.1; p<.04) as well as those manufactured in China (OR, 119.8; CI 8.7-1651.9; p<.001). The prevalence of antiepileptic drugs with bad quality increased when improperly stored (OR, 5.4; 95% CI 1.2-24.1; p<.03). Phenobarbital and generic formulations remained the most affordable antiepileptic drugs but the least available mainly in the private sector, the supply chain with the largest distribution network in countries.The role of pharmacist and other allied staffs should be enhanced. No counterfeiting has been observed for antiepileptic drugs in this study. However, inadequate storage conditions, including the lack of temperature and humidity control, are likely to lead to ineffective and maybe dangerous antiepileptic drugs, even when good quality antiepileptic drugs are initially imported. Unpacking practice, common and potentially dangerous, must be supervised and secured. Local production of antiepileptic drugs has several positive aspects for decreasing treatment gap by enhancing geographical, financial accessibility and quality of drugs. WHO prequalification program has produced great improvement in diseases management in developing countries. Inclusion of antiepileptic drugs in this program may be highly profitable for people living with epilepsy.

L’EEG de surface permet l'étude spatio-temporelle de l’activité cérébrale avec une résolution temporelle élevée, cependant elle souffre de la forte atténuation du champ électrique propagée par l'os du crâne et de la présence de sources de bruits externes. De ce fait, nous souhaitons exploiter les mesures issues de la Stéréo-EEG (SEEG). Cette modalité consiste en l'introduction d'électrodes d'enregistrement au plus près des générateurs, bénéficiant ainsi d'un rapport signal à bruit bien supérieur à celui observé en EEG. Nous proposons ainsi dans cette thèse une étude de faisabilité de l'imagerie de sources à partir de ces mesures, basée sur une méthode d'inversion de type dipôle équivalent associée à un modèle de propagation à une sphère, capable d'amener à une précision de localisation de l'ordre de quelques millimètres. A partir d'une implantation clinique usuelle de la SEEG, nous évaluons les performances de localisation lorsque différents sous-ensembles de capteurs sont considérés. En présence de bruit réaliste, nous constatons que l'ajout de capteurs lointains peut amener à une dégradation de la précision de localisation. Ces conclusions nous amènent à proposer une approche de sélection des capteurs locaux dans le but d'optimiser la fiabilité des résultats. Les atouts et faiblesses de cette approche sont analysés dans un cadre de simulation réaliste afin d'explorer de façon pertinente les différents paramètres pouvant influer sur la qualité de résolution du problème inverse. Les approches sont appliquées sur des enregistrements SEEG récoltés au CHRU de Nancy afin de confronter les méthodes de localisation proposées à des mesures réelles / The surface EEG makes it possible to study the brain activity with a high temporal resolution, however it suffers from the severe attenuation of the electrical propagation through the skull bone as well as the addition of external artifacts. As an alternative, we would like to exploit the Stereo-EEG (SEEG) recordings, consisting in shaft electrodes implanted in the brain volume in the direct vicinity of the brain generators. These data benefit from a high signal to noise ratio compared to this observed in surface EEG. We propose in this thesis a feasibility study of source imaging from the SEEG, based on an equivalent current dipole inversion method associated with an analytical One-Sphere propagation model, able to bring localization precision of the order of a few millimeters. Using a typical clinical electrode implantation, we evaluate the localization performance when different subsets of sensors are considered. In the presence of realistic noise, we observe that the addition of distant sensors with respect to the source can lead to a degradation of the localization accuracy. These conclusions lead us to propose a local sensor selection approach in order to optimize the reliability of the results. The strengths and weaknesses of this approach are analyzed on a realistic simulation framework, for a relevant exploration of the different parameters impacting on the quality of the SEEG source imaging. The approaches are applied on SEEG recordings collected at the CHRU of Nancy to evaluate their performance when facing real measurements

L’épilepsie reste un problème mondial de santé publique. Au Liban, un manque de données épidémiologiques sur cette maladie reste le problème majeur contre la mise en oeuvre des interventions.L’objectif de cette étude était d’améliorer les connaissances sur les déterminants de l’épilepsie, la prise en charge médicamenteuse et la qualité de vie des personnes vivant avec l’épilepsie au Liban. Les objectifs de recherche étaient d’identifier les facteurs associésà l’épilepsie dans la population Libanaise, d’évaluer l’adéquation des molécules prescrites avec les recommandations internationales, d’identifier et de décrire les problèmes liés aux médicaments antiépileptiques, d’évaluer les attitudes face au traitement antiépileptique,d’identifier les facteurs associés aux mauvaises attitudes et au mauvais contrôle de l’épilepsie, d’évaluer la qualité de vie et le stigma des personnes épileptiques et d’identifier les facteurs associés à ces deux paramètres.Une étude cas-témoins a été réalisée pour l’identification des facteurs associés à l’épilepsie. Pour les questions d’évaluation du traitement, d’attitudes, de la qualité de vie et du stigma, des études transversales ont été réalisées, au niveau de Beyrouth et ses banlieues. Unquestionnaire standardisé a été utilisé pour la collecte des données de toutes les personnes vivant avec l’épilepsie recrutées, à partir des différents types de structures de santé où les neurologues pouvaient être présents.Les tumeurs cérébrales (OR=4,8; 95%IC:1,9-11,7; p=0,001), les accidents vasculaires cérébraux (OR=4,4; 95%IC:2,4-8,1; p<0,001), la méningite (OR=2,7; 95%IC:1,1-6,6; p=0,03), les traumatismes crâniens (OR=2,3; 95%IC:1,6-3,2; p<0,001), l’accouchement par césarienne (OR=2,0; 95%IC:1,3-3,1; p=0,002), la consanguinité (OR=1,6; 95%IC:1,1-2,3; p=0,008) et la dépression (OR=1,51; 95%IC:1,05-2,19; p=0,03) étaient parmi les facteurs associés à l’épilepsie. Au total, 5,9% des prescriptions des antiépileptiques n’étaient pas conformes aux recommandations, 50% de la population présentaient des interactions médicamenteuses et 51% présentaient des effets indésirables liés aux antiépileptiques. Près de 32,4% des personnes épileptiques avaient des attitudes favorables face à la prise des antiépileptiques. La dépression (OR=0,4; 95%IC 0,2-0,9; p=0,04) et le lourd fardeau économique (OR=0,2; 95%IC 0,1-0,4; p<0,001) étaient les principaux facteurs limitant ces attitudes favorables. Les personnes vivant avec l’épilepsie présentaient globalement une bonne qualité de vie, mais étaient assez stigmatisées (47,8%). La dépression, l’apparition des effets indésirables, la polymédication et la stigmatisation étaient associés à une mauvaise qualité de vie des personnes épileptiques.Des comportements préventifs devraient être pratiqués auprès des facteurs évitables associés à l’épilepsie. La prescription des médicaments génériques à bas prix, l’adaptation des schémas thérapeutiques simples, la prise en compte les différentes maladies présentes et l’explication aux patients la posologie du traitement ainsi que les effets indésirables possibles, sont des démarches à adopter qui visent à améliorer les attitudes et la qualité de vie des patients. Des formations éducatives pour les personnes épileptiques constitueraient une amélioration de leurs connaissances sur la maladie et le traitement. / Epilepsy remains a global public health problem. In Lebanon, a lack of epidemiological data on this disease remains the major problem against the implementation of interventions.The objective of this study was to improve knowledge on the determinants of epilepsy, drug management and quality of life for people living with epilepsy in Lebanon. The research objectives were to identify the factors associated with epilepsy in the Lebanese population, to assess the adequacy of the prescribed molecules with international recommendations, to identify and describe the problems related to antiepileptic drugs and, to evaluate attitudes towards antiepileptic treatment by identifying factors associated with poor attitudes and poor control of epilepsy, assessing the quality of life and stigma of epileptic persons and identifying the factors associated with these two parameters.A case-control study was conducted to identify factors associated with epilepsy at the level of Beirut and its suburbs. For questions of evaluation of treatment choice, attitudes, quality of life and stigma, cross-sectional studies were conducted with people of epilepsy recruited for a case-control study. A standardized questionnaire was used to collect data from all persons living with epilepsy recruited, from the different types of health structures where neurologists could be present.Brain tumors (OR = 4.8, 95% CI: 1.9-11.7, p = 0.001), strokes (OR = 4.4, 95% CI: 2.4-8.1; p <0.001), meningitis (OR = 2.7, 95% CI: 1.1-6.6, p = 0.03), head trauma (OR = 2.3, 95% CI 1.6 -3.2, p <0.001), cesarean delivery (OR = 2.0, 95% CI: 1.3-3.1, p = 0.002), inbreeding (OR = 1.6, 95% CI: 1.1-2.3, p = 0.008) and depression (OR = 1.51, 95% CI: 1.05-2.19, p = 0.03) were among the factors associated with epilepsy. About 5.9% of prescriptions for antiepileptics were not compliant with the recommendations, 50% of the population presented drug interactions and 51% had side effects related to antiepileptic drugs. Nearly 32.4% of people with epilepsy had favorable attitudes about taking antiepileptic drugs. Depression (OR = 0.4, 95% CI 0.2-0.9, p = 0.04), and the heavy economic burden (OR = 0.2, 95% CI 0.1-0.4; <0.001) were the main factors limiting these favorable attitudes. In general, people living with epilepsy had a good quality of life, but were highly stigmatized (47.8%). Depression, onset of adverse effects, polypharmacy and stigma were associated with a low quality of life of people with epilepsy.Preventive behaviors should be practiced for avoidable factors associated with epilepsy. Prescription of generic drugs at low prices, adaptation of simple treatment regimens, considering comorbidities and explanation to the patients of the dosage of the treatment as well as the possible undesirable effects, are steps to adopt in order to improve the attitudes and quality of life of patients. Educational training for people with epilepsy could improve their knowledge of the disease and treatment.

Les dysplasies corticales (FCD) sont une cause fréquente d’épilepsie lésionnelle requérant un traitement chirurgical, caractérisées par l’association de troubles de l’architecture corticale et la présence de cellules neuronales et/ou gliales anormales Les FCD restent parfois difficiles à identifier / localiser et la physiopathologie des activités épileptiques qu’elles produisent reste mal connue. L’objectif de ce travail est d’optimiser la localisation anatomique et fonctionnelle des FCD chez l’enfant et d’étudier leur épileptogénicité par une double approche, in vivo en imagerie de perfusion IRM-ASL (Arterial Spin Labeling), et in vitro par enregistrements de tissus humains post-opératoires sur matrice de micro électrodes. L’intérêt de l’étude de ces dysplasies chez l’enfant est majeure à un âge où la récurrence des crises n’a pas encore modifié le réseau … Tout d’abord, nous avons montré une hypoperfusion focale des dysplasies corticales focales de type II colocalisée à l’hypo métabolisme en 18FDG-PET scan et au défect histologique. Nous avons développé une méthode d’analyse statistique du signal ASL permettant l’intégration des données objectives de l’imagerie dans une approche multimodale des anomalies interictales associant ASL et IRM fonctionnelle-EEG. Ensuite, nous avons exploré in vitro des tranches de cortex humain dysplasique post-opératoire. La présence d’activités épileptiques interictales spontanées témoignait de la persistance des caractéristiques épileptogéniques des FCD, variables selon les sous types histologiques. L’étude de la signalisation GABAergique et de la régulation du chlore a montré que le co transporteur du chlore NKCC1 chargeait excessivement les neurones en chlore alors que son concurrent KCC2, extrudant normalement ces anions, était down-régulé. La dérégulation neuronale du chlore qui en résulte est à l’origine d’effets paradoxalement dépolarisants du GABA, rendant compte non pas d’une perte d’inhibition GABAergique mais de son implication active dans les processus épileptiques. Enfin, nous avons contribué à mettre en évidence le rôle des hémicanaux Pannexines1, et de la transmission purinergique dans l’initiation et la maintenance des activités ictales, ouvrant une nouvelle piste thérapeutique chez les patients présentant ces épilepsies pharmaco résistantes. / Focal cortical Dysplasias (FCD) are a frequent etiology of lesional epilepsy, requiring surgical treatment. They are defined by abnormalities of cortical architecture intermixed with the presence of abnormal neuronal or glial cells. Imaging FCD remains challenging, both to detect and map the lesion, and the pathophysiology of the epileptic discharges they produce is incompletely understood. The aim of this PhD is to improve in vivo FCD mapping in children with perfusion MRI, and to study in vitro their epileptogenicity with human postoperative cortical slices electrophysiological recordings on micro electrode arrays. First, we showed with ASL MRI (Arterial Spin Labeling) a focal hypoperfusion in type II FCD, colocalized with 18FDG-PET hypo metabolism and histological defects. We developed a statistical analysis of ASL under SPM integrated in a multimodal approach of FCD with EEG-fMRI and ASL-MRI. Second, we studied in vitro slices of human postoperative dysplastic cortex. We could record reliable spontaneous inter ictal discharges, specific of the histological subtype, showing that tissues retain epileptogenic features. We focused our study on GABAergic signaling and neuronal chloride regulation. We have identified an excessive chloride load in neurons by the co transporter NKCC1 whereas chloride extrusion was deficient because of KCC2 down regulation. The consequent chloride dysregulation resulted in paradoxical GABAergic depolarization, responsible for a loss of inhibitory processes but also a shift to excitatory effects of GABAergic signals. Third, we also contributed to a study on Pannexin hemichannels, revealing that Pannexin1 channels sustain initiation and maintenance of ictal activity though purinergic neurotransmission in human cortical slices, supporting new anti epileptic targets in human pharmaco resistant epilepsies.

Στη συγκεκριμένη μεταπτυχιακή εργασία γίνεται ανάλυση των ηλεκτροεγκεφαλογραφικών καταγραφών επιληπτικών ασθενών με βάση την κλασματική διάσταση για τον εντοπισμό της έναρξης των επιληπτικών κρίσεων καθώς και για την ανίχνευση των επερχόμενων επιληπτικών κρίσεων. Πιο συγκεκριμένα, χρησιμοποιούνται τέσσερις μέθοδοι υπολογισμού της κλασματικής διάστασης στο πεδίο του χρόνου. Πραγματοποιείται μία συγκριτική μελέτη των συγκεκριμένων μεθόδων χρησιμοποιώντας δύο συνθετικά σήματα γνωστής κλασματικής διάστασης και στη συνέχεια οι μέθοδοι εφαρμόζονται σε ηλεκτροεγκεφαλογραφικές καταγραφές ασθενών που πάσχουν από επιληψία. Η συγκεκριμένη εργασία αποδεικνύει ότι όλες οι μέθοδοι μπορούν και εντοπίζουν την έναρξη των επιληπτικών κρίσεων ενώ η στατιστική ανάλυση δείχνει ότι κάποιες από αυτές τις μεθόδους μπορούν να χρησιμοποιηθούν και ως δείκτες πρόβλεψης των επερχόμενων επιληπτικών κρίσεων. Επίσης, διαπιστώνεται ότι ανάλογα με το είδος των ηλεκτροεγκεφαλογραφικών καταγραφών, το μέγεθος του παραθύρου και τη ζώνη διέλευσης του φίλτρου τα αποτελέσματα της κλασματικής διάστασης που προκύπτουν επηρεάζονται. / Τhe fractal dimension is a powerful tool in the analysis of electroencephalograms. In this work, four methods of estimating the fractal dimension of electroencephaolographic recordings of epileptic patients directly in the time domain are analyzed and compared. The analysis is performed over both synthetic data and real recordings of epileptic patients. The effects of the type of recordings, the window size and the frequencies in the passband filter are examined. This study shows that the four methods detect the beginning of the epileptic seizures, while the statistic analysis proves that some of these methods can be used for the prediction of the next seizures.