Η εργασία εστιάζει στην παρασκευή και μελέτη πολυλειτουργικών μαγνητικών νανοσωματιδίων Ιξαμπεπιλόνης, με σκοπό την χορήγησή τους για την αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού. Πραγματοποιήθηκαν φυσικοχημικές μελέτες, μελέτες αποδέσμευσης και κυτταρικές μελέτες. / The aim of the current study is the preparation and the characterization of multifunctional magnetic Ixabepilone nanoparticles, in order to determine their use for the treatment of advanced breast cancer. Physicochemical studies, release studies and cell studies were performed.

La nanomédecine est un secteur d’activité en plein essor depuis le développement des liposomes, nanovecteurs permettant d’encapsuler des molécules hydrosolubles ou amphiphiles pour la délivrance de médicament. Les nouveaux agents thérapeutiques synthétisés étant de plus en plus lipophiles, le développement de nouveaux vecteurs nanoparticulaires permettant leur transport constitue aujourd’hui un enjeu majeur. Les lipidots, nanoparticules lipidiques solides biocompatibles de 50 nm de diamètre, composées d’un mélange d’huile, de cire et de lécithine stabilisées par une couronne de surfactants pegylés, permettent de transporter des composés hautement hydrophobes en leur cœur. Des agents nucléaires pour la tomographie à émission monophotonique et des agents de fluorescence ont pu y être encapsulés pour l’évaluation de la biodistribution de ces nanoparticules chez la souris saine ainsi que dans différents modèles tumoraux. Un peptide de ciblage, le cRGD a également été greffé à la surface des lipidots afin d’adresser préférentiellement, dans les 3 premières heures après injection, les nanoparticules vers les tumeurs surexprimant les intégrines αvβ3. Une biodistribution particulière des lipidots dans les organes stéroïdiens (surrénales, ovaires) a été observée avec une localisation spécifique dans les zones synthétisant les hormones stéroïdiennes (le corps jaune pour les ovaires, la zone corticale pour les surrénales). Cette affinité unique a été mise à projet pour cibler des tumeurs hormono-dépendantes, ainsi que pour encapsuler des hormones ovariennes pour le traitement hormonal substitutif ou le contrôle de la procréation. / Nanomedicine is a fast growing field since the development of liposomes, nanovectors able to encapsulate in their core or phospholipid bilayer hydrophilic or amphiphilic molecules for drug delivery purposes. Nowadays, most of the new synthetized therapeutic compounds are hydrophobic, necessitating the development of new types of nanocargos. Lipidots, 50 nm diameter biocompatible solid lipid nanoparticles, composed of a mixture of oil, wax and lecithin stabilized by a shell of pegylated surfactants, are used to encapsulate highly hydrophobic compounds in their core for vectorization purpose. Nuclear agents for simple photon emission tomography, or near infrared fluorescent dyes, have been encapsulated in the lipidot core, to assess the biodistribution of these nanoparticles in healthy mice as well as in a large range of tumor models. A targeting peptide, the cRGD motif, was also grafted on the surface of lipidots to vectorize preferentially the nanoparticles to tumors overexpressing αvβ3 integrins. An unexpected lipidot biodistribution in steroid organs (adrenal, ovary) was observed, with a specific localization in areas of steroid hormones synthesis (corpus luteum in ovaries, cortex for adrenals). This unique lipidot affinity was used to target hormono-dependent cancer cells, as well as to encapsulate ovarian hormones, like estradiol or ethynil estradiol, for hormone substitution therapy or birth control.

La thèse interroge la manière dont la notion de sublime influence la définition de l’architecture construite dans les Alpes, depuis la naissance du tourisme jusqu’à aujourd’hui.La première partie traite de la façon dont au début du XVIIIe siècle, les Alpes sont devenues le topos d'une nouvelle perception de la nature qui se cristallise dans la notion de sublime. Entre effroi et fascination, ce terme engage une expérience de la limite. C’est à la recherche de cette sensation que les voyageurs se rendaient dans les Alpes. Peu de temps après des montagnes artificielles ont été construites dans les villes, d'abord en tant que symbole de la liberté pendant la Révolution française, ensuite comme panoramas illusionnistes, jusqu'aux parcs d'attractions du XIXe siècle.Les parties qui suivent analysent de quelle façon le sublime donne corps à différents types d’architectures. Tandis que les grand-hôtels alpins mettaient en scène la vue sur le panorama des montagnes pour contempler le spectacle de la nature sauvage, les architectures cristallines sont l’expression de visions utopiques. Au cours du XIXe siècle, l'intérêt pour la nature sauvage se transfère sur des éléments singuliers de la nature, particulièrement sur le soleil qui devient en tant que thérapie un véritable mythe. Ceci se manifeste dans les divers « mouvements de réforme de vie », tout comme dans les affiches publicitaires des sanatoriums. Les Alpes étaient considérées comme un « paysage thérapeutique », et comme un territoire idéal pour l'éducation. Différentes institutions religieuses et politiques y ont construit des colonies d'enfants, provocant entre eux une véritable lutte d'appropriation idéologique.Mais les Alpes étaient aussi le territoire idéal pour jouir de l'ivresse du mouvement et du vertige depuis que l’accès en était rendu possible par un réseau de plus en plus dense de téléphériques et de refuges, où l'architecture met en scène l'expérience de la limite du sublime. Avec l’émergence du tourisme de masse, ce n'était plus la nature qui était considérée comme sublime, mais la technique qui permettait de la dominer.L’analyse de l’architecture alpine à travers le prisme du sublime amène en conclusion à un état des lieux du tourisme alpin aujourd’hui où est mise en évidence la radicalité des prises de position. À travers ces présentations, les différentes figures du sublime ouvrent ainsi à une réflexion sur les constructions futures dans la continuité d’une pensée visionnaire, où s’articule le rapport entre l’homme et la nature. / The thesis questions in which way the sublime has influenced the architecture built in the Alps, from the beginning of tourism until today.The first part shows how the Alps became in the beginning of the 18th century the topos of a new perception of nature, which crystallized in the notion of the sublime. Situated between terror and enthusiasm, this term implies an experience of the limit. Longing for this sensation, the travelers went to the Alps. A little later, mountains were constructed artificially in the cities, first as a symbol for liberty during the French Revolution, then in form of illusionist panorama-paintings, up to factice Swiss sceneries in amusement-parks in the end of the 19th century. This induced a flood of tourists, transforming the Alps into a “Dreamland”, for different kind of dreams.The main part analyses in which way the sublime became the guiding principle for various architectures: While the alpine grand-hotel framed the scenery by panoramic windows in order to contemplate the wilderness outside, crystalline architectures are conceived out of utopic visions, looking for a harmonious world. In the end of the 19th century the focus on the “wild nature” was transferred on to singular elements of nature, especially the sun, which (being considered as a remedy) became a real myth. This becomes evident in the “Live Reform”-groups, as well as in the advertisements for sanatoriums. The Alps were considered as a “therapeutic landscape”, as well as an ideal territory for education. Numerous children-colonies have been built by different religious and political institutions, leading to a fight about the appropriation of the children; the ideological differences became visible in the architectural typologies. But the Alps were also considered as an ideal territory to experiment the sensation of giddiness and speed. This became possible by the increasing net of cable-cars and sport-hotels, where cantilevers emphasized the experience of the limit (inherent to the sublime). With the upcoming mass tourism it was not anymore the wild nature which was considered as sublime, but the technic, which dominates nature.The analysis of the alpine architecture through the prism of the sublime leads to an observation of the actual alpine tourism, emphasizing the radicalism of the various phenomena throughout history. The different figures of the sublime open towards a reflection about the future constructions, in the continuity of a visionary relationship between man and nature. / Die Dissertation hinterfragt auf welche Weise das Erhabene die Architektur in den Alpen beeinflusst hat, vom Beginn des Tourismus an bis heute. Im ersten Abschnitt wird aufgezeigt, wie die Alpen zu Beginn des 18. Jahrhunderts zum Topos einer neuartigen Naturbetrachtung wurden, die sich im Begriff des Sublimen (Erhabenen) kristallisierte. Zwischen Schrecken und Faszination angesiedelt, liegt diesem Gefühlszustand eine Grenzerfahrung zugrunde. Auf der Suche nach diesem Gemütszustand, suchten Reisende sehnsuchtsvoll die Welt der Berge auf; diese wurde alsbald in künstlicher Form in den Städten rekonstruiert, vom Freiheitssymbol der Französischen Revolution angefangen, über illusionistische Panoramabilder, bis hin zum Vergnügungspark im 19.Jh. Die daraufhin einsetzende Reiseflut verwandelte die Alpen in ein Land, in dem ganz unterschiedliche Träume projiziert wurden. In den folgenden Kapiteln wird untersucht, inwiefern das Sublime bei den unterschiedlichen Architekturen als Leitmotiv erscheint: Während beim alpinen Grandhotel die Aussicht auf das Panorama inszeniert wurde, um das Spektakel der „wilden Natur“ zu betrachten, standen bei den Kristallarchitekturen utopische-visionäre Gedanken im Vordergrund. Der Fokus auf die wilde Natur verlagerte sich gegen Ende des 19. Jahrhunderts auf einzelne Naturelemente, insbesondere auf die Sonne, die als Heilmittel zum Mythos erhoben wurde. Dies kommt sowohl in den Lebensreformgruppen zum Ausdruck, als auch auf den Werbeplakaten für Sanatorien. Die Alpen fungierten als „therapeutische Landschaft“ und wurden auch als idealer Ort der Erziehung angesehen. Verschiedene religiöse und politische Institution errichteten Kinderkolonien, wobei sich ein wahrer ideologischer „Kampf um das Kind“ entspann, der architektonisch gesehen zu sehr unterschiedlichen Resultaten führte. Die Alpen waren aber auch ein ideales Territorium, um den Rausch der Bewegung auszuleben. Dies wurde durch ein immer dichter werdendes Netz von Seilbahnen, Sporthotels und Hütten ermöglicht, wobei die Grenzerfahrung des Sublimen architektonisch bewusst inszeniert wurde. Mit dem aufkommenden Massentourismus wurde nicht mehr die wilde Natur, sondern die Technik als erhaben angesehen, die es ermöglichte, die Berge zu dominieren. Die Analyse der alpinen Architektur durch das Prisma des Sublimen führt uns zum Schluss zu einer Betrachtung des heutigen alpinen Tourismus im Spiegel des Wandels des Erhabenen-Begriffs, wobei die Radikalität der verschiedenen Phänomene hervorgehoben wird. Die unterschiedlichen Figuren des Erhabenen öffnen somit ein Nachdenken über das zukünftige Bauen in den Alpen, in der Kontinuität einer bestimmen Beziehung zwischen dem Menschen und der Natur.

Die Arbeit versucht hauptsächlich basierend auf Grundlage der (Keramik-) Funde eine chronologische Abfolge der mittelalterlichen Besiedlung des Cottbuser Altstadtviertels im Bereich Spremberger-, Schlosskirch- und Burgstraße zu erstellen. Dabei lässt sich eine Besiedlung dieses Viertels in Stadtrandlage und eine Einbeziehung in die Stadtplanung seit dem ersten Drittel des 13. Jahrhunderts belegen. Aufgrund des Stadtbaues am Beginn des 13. Jahrhunderts kommt, neueren Forschungen zur Landesgeschichte folgend, noch Konrad von Landsberg als Gründungsinitiator der größten Stadt der Niederlausitz in Frage. Die meist ebenerdigen Besiedlungsstrukturen des 13. Jahrhunderts haben sich nur partiell erhalten und lassen daher die Unterscheidung bestimmter Nutzungsareale bzw. Parzelleneinteilungen und Strukturen nur eingeschränkt zu. Erst ab dem 14. Jahrhundert liegen sichere Hinweise auf eine ältere Parzellenstruktur und Nutzung der Areale vor. Es zeichnet sich eine Vorderhausbebauung mit Seitenflügeln ab, von denen nur noch die Kellerbauten zeugen. Im Hofbereich fanden sich Brunnenanlagen zur Wasserversorgung der Grundstücke. Der Entsorgung dienten zahlreiche Latrinenbauten am hinteren Grundstücksrand. Das umfangreiche Fundmaterial aus diesen Befunden gibt einen umfangreichen Einblick in einen spätmittelalterlichen Haushalt am Ende des 15. Jahrhunderts. Die neuzeitlichen Funde und Befunde wurden nicht nur aufgrund der zunehmenden schriftlichen Überlieferung dieses Viertels nur noch punktuell erfasst. Bereits die archäologischen Untersuchungen konzentrierten sich hauptsächlich auf die mittelalterlichen Strukturen. Eine Versteinerung dieses Stadtviertels setzte erst im 16. Jahrhundert ein. Die nicht erfolgte Wiederbebauung nach dem Dreißigjährigen Krieg, die teilweise bis zum Beginn des 18. Jahrhunderts anhielt, ermöglichte die gute Erhaltung der älteren mittelalterlichen Baustrukturen im Boden. / Mainly based on pottery and other finds, this doctoral thesis tries to establish a chronology of the medieval settlement of the Cottbus old town quarter in the area between Spremberger Strasse, Schlosskirchstrasse and Burgstrasse This approach proves a settlement of the quarter at the town periphery and its inclusion into urban planing since the first third of the 13th century. Following recent research in regional history, the city construction at the beginning of the 13th century might indicate to Konrad von Landsberg as a founding initiator of the largest town in Lower Lusatia. The mostly ground level building structures of the 13th century have been preserved only partially. Therefore, a distinction of certain activity zones as well as of plots and structures is possible only to a limited extend. Reliable indications of an older plot structure and the usage of areas do not exist until the 14th century. Buildings are characterized by a front house with side wings of which only the cellars have been preserved. Wells for the water supply of the plots were found in the yard area. Numerous latrine buildings on the rear edge of the plot served for disposal. Of outstanding importance are the findings of the buildings that were destroyed by one or more city fires (probably that of 1478). The extensive archaeological material of these findings provides a comprehensive insight into a late medieval household at the end of the 15th century. Modern finds and findings were recorded only occasionally, not only because of the increasing written tradition. Already the archaeological investigations focused mainly on the medieval structures. Stone buildings did not exist in this area until the 16th century. As the place was not rebuild after the Thirty Years' War, what partially continued until the beginning of the 18th century, the older medieval structures have been well preserved in the soil.

Die Bildpracht spätmittelalterlicher Schnitzretabel zeigte sich zeitgenössischen Betrachtern kaum in der uns heute bekannten Form. In durch Buntglasfenster abgedunkelten Kirchenräumen und hinter einem sichteinschränkenden Lettner verborgen, wurden jene komplexen Bildsysteme mehr erahnt und empfunden als in Gänze gesehen und erfasst. Umso erstaunlicher, dass die kunsthistorische Forschung bisher auf ikonographisch-programmatische Analysen fokussierte, die vor dem Hintergrund ebendieser Rezeption unzureichend sind. Im Dissertationsprojekt werden erstmals kontextgebundene Fragen der Liturgien mit medienästhetischen Erkenntnissen einer bildwissenschaftlich orientierten Forschung verbunden. Diese Verknüpfung bietet die Chance, funktionale und ästhetische Aspekte der Retabel gleichermassen zur Sprache zu bringen. Im Fokus steht die Frage, wie und unter welchen Umständen Hochaltarretabel im Spätmittelalter Sichtbarkeit generieren konnten. Erst unter diesem Gesichtspunkt lässt sich das Potential erfassen, mit welchem sich Retabel zu bestimmten Zeiten in bestimmten räumlichen und liturgischen Zusammenhängen gezeigt haben. Als zentrales Moment kann in diesem Zusammenhang der Lettner identifiziert werden, der Blicke dauerhaft lenkte und zeitweilig restringierte. Im spätmittelalterlichen Kirchenraum, so der Ansatz, ist von graduellen Sichtbarkeiten auszugehen. Im Zentrum des Projektes steht daher die Erforschung der Interferenzen von Retabel, Lettner und umgebendem Raum, die massgeblich auf die Formung und die Wahrnehmung der Retabel zurückwirkten. Im Ergenis weitet sich der Blick auf die gesamte Ausstattung der Kirchenräume, deren soziale Segmentierung und der Deutungsmacht eben jener durch Akteure, welche wiederum durch ihre Interpretationen auf die Folgeausstattungen zurückwirkten. Diese derart akkumulierten Kirchenräume sind machtvoll, kontrollieren Blicke, geben Einblicke, öffnen sich zeitlich reglementiert und changieren so zwischen Sichtbarkeit und Unsichtbarkeit. / The pictorial splendor of late medieval carved altarpieces was rarely revealed to contemporary viewers in the form we are familiar with today. In church interiors darkened by stained glass windows and hidden behind a rood screen that restricted the view, these complex pictorial systems were more sensed and perceived than seen and grasped in their entirety. This makes it all the more astonishing that art historical research has so far focused on iconographic and programmatic analyses, which are inadequate against the background of this very reception. The dissertation project is the first to combine context-bound questions of liturgies with media-aesthetic findings from image-based research. This combination offers the opportunity to address functional and aesthetic aspects of the reredos in equal measure. The focus is on the question of how and under what circumstances high altar retables were able to generate visibility in the late Middle Ages. Only from this point of view is it possible to grasp the potential with which retables appeared at certain times in certain spatial and liturgical contexts. In this context, the rood screen can be identified as a central element that permanently directed and temporarily restricted the gaze. In the late medieval church space, according to the approach, gradual visibilities can be assumed. The project therefore focuses on researching the interferences between the retable, the rood screen and the surrounding space, which had a significant impact on the shaping and perception of the retable. The result is a broader view of the entire decoration of the church interiors, their social segmentation and the power of interpretation of these by actors, who in turn influenced the subsequent decoration through their interpretations. These church spaces accumulated in this way are powerful, control views, provide insights, open up in a temporally regulated manner and thus oscillate between visibility and invisibility.

Η μεθυλοτρανσφεράση της θειοπουρίνης (TPMT) είναι ένα ένζυμο του κυτταροπλάσματος, που καταλύει τη μεθυλίωση των θειοπουρινικών φαρμάκων, όπως η 6-μερκαπτοπουρίνη (6-MP), η οποία έχει καθιερωθεί στη θεραπεία συντήρησης παιδιών με ΟΛΛ. Ένα πολυμορφικό στοιχείο (VNTR) στον υποκινητή του γονιδίου ΤΡΜΤ, φαίνεται να επηρεάζει τα επίπεδα δραστικότητας του ενζύμου που παράγεται. Πρόκειται για διαδοχικές επαναλήψεις τριών διαφορετικών αλληλουχιών (A, B και C), ο αριθμός των οποίων κυμαίνεται από τρεις έως εννέα. Η περιοχή VNTR είναι πλούσια σε επαναλήψεις των βάσεων GC, οι οποίες αποτελούν πιθανές θέσεις πρόσδεσης μεταγραφικών παραγόντων. Μερικοί ασθενείς, οι οποίοι ακολουθούν θεραπεία με 6-ΜΡ, δεν είναι ανθεκτικοί στην καθιερωμένη δόση του φαρμάκου και παρουσιάζουν μυελοτοξικότητα ως αποτέλεσμα της ανεπάρκειας του ενζύμου TPMT. Στην παρούσα εργασία πραγματοποιήθηκε μία εκτεταμένη μελέτη της περιοχής VNTR, με απώτερο σκοπό την αξιολόγησή της ως πιθανό φαρμακογονιδιωματικό δείκτη, που να σχετίζεται με την πρόβλεψη ανεπιθύμητων παρενεργειών σε ασθενείς με ΟΛΛ, οι οποίοι λαμβάνουν 6-ΜΡ. Αρχικά, προσδιορίστηκε η συχνότητα των διαφορετικών VNTR αλληλομόρφων στον ελληνικό πληθυσμό, σε ένα σύνολο υγιών ατόμων, με σκοπό να αντιπαραβάλλουμε τις συχνότητες αυτές με δεδομένα από άλλες πληθυσμιακές ομάδες. Τα αποτελέσματά που προέκυψαν συμφωνούν με τα αντίστοιχα στοιχεία που υπάρχουν για άλλους πληθυσμούς. Οι μέθοδοι γονοτύπησης που εφαρμόσθηκαν περιλαμβάνουν την αντίδραση της PCR και τον προσδιορισμό αλληλουχίας κατά Sanger. Στη συνέχεια μελετήθηκε η επίδραση συγκεκριμένων μοτίβων VNTR στον υποκινητή του γονιδίου υγιών ατόμων, στη μεταγραφή του γονιδίου, καθώς και στην έκφραση του ενζύμου ΤΡΜΤ. Η ικανότητα μεταγραφής εκτιμήθηκε με τη μέθοδο της ποσοτικής Real Time PCR, ενώ τα επίπεδα έκφρασης του ενζύμου προσδιορίστηκαν μέσω της αντίδρασης χημειοφωταύγειας, με χρήση κατάλληλων αντισωμάτων. Ο μικρός αριθμός δειγμάτων δεν επέτρεψε την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων για το ρόλο της VNTR περιοχής, στην μεταγραφή του γονιδίου ΤΡΜΤ. Σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας, διακρίνεται μία τάση συσχέτισης, η οποία όμως απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση. / Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) is a cytosolic enzyme that catalyzes S-methylation of thiopurine drugs, such as 6-mercaptopurine (6-MP), which is typically used as maintenance therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL). A variable number of tandem repeat (VNTR) within the TPMT promoter has been reported to “modulate” levels of this enzyme activity. The VNTR region architecture is defined by three types of repeats (A, B and C) rang¬ing from three to nine (VNTR*3 to VNTR*9). These repeats are GC rich, and are putative binding sites of various transcription factors. Some patients do not tolerate standard doses of 6-MP and develop myelotoxicity as a consequence of inherited TPMT deficiency. In this study, we performed an extensive analysis of VNTR region, in order to evaluate it as a putative pharmacogenomic marker to predict 6-MP toxicity, in ALL patients. The frequency of TPMT alleles bearing different VNTR architectures was investigated in the Hellenic population. The results of this study were consistent with data, already existed, from other populations. The number and type of tandem repeats were determined by PCR amplification followed by direct re-sequencing. Moreover, we explored the influence of specific VNTR motifs, within the TPMT promoter of healthy individuals, on transcription and expression of TPMT gene. Quantitative Real-Time PCR was performed in order to investigate the influence of VNTR architecture on TPMT gene transcription. The expression levels of TPMT enzyme were estimated by chemiluminescence reaction, using appropriate antibodies. The role of VNTR region on TPMT gene transcription was not clarified through this study, owing to small cohort of samples included. A statistical trend of association has been observed, requiring, however, further investigation.

Το CD40L είναι ένα συνδιεγερτικό μόριο και αποτελεί πρώιμο δείκτη ενεργοποίησης του Τ λεμφοκυττάρου. Υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν την υπόθεση ότι τα ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα πιθανώς παίζουν ρόλο στην παθογένεια της ψωριασικής αρθρίτιδας (ΨΑ). Μελετήσαμε συνολικά 12 ασθενείς με ΨΑ, 6 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) και 4 υγιείς εθελοντές. Υπολογίσαμε την έκφραση του CD40L στην επιφάνεια των Τ λεμφοκυττάρων με κυτταρομετρία ροής σε κατάσταση ηρεμίας και μετά από διέγερση με ΡΜΑ/ιονομυκίνη. Επίσης μελετήσαμε την ανασταλτική δράση της κυκλοσπορίνης στην επαγόμενη έκφραση του CD40L. Η έκφραση του CD40L ήταν σημαντικά αυξημένη στην επιφάνεια των Τ λεμφοκυττάρων των ασθενών με ΨΑ, ειδικότερα αυτών με ενεργό νόσο, σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές και τους ασθενείς με ΡΑ (μέσο ποσοστό των CD3+CD40L+ κυττάρων: 23.74%, 11.59% και 9.57% για τους ασθενείς με ενεργό ΨΑ, ασθενείς με ΡΑ και υγιείς εθελοντές αντίστοιχα). Η αναστολή από την κυκλοσπορίνη της επαγόμενης έκφρασης του CD40L ήταν εξίσου αποτελεσματική και στις 3 ομάδες μελέτης. Συμπερασματικά αναφέρουμε ότι το CD40L υπερεκφράζεται στη επιφάνεια των Τ λεμφοκυττάρων ασθενών με ενεργό ΨΑ μετά από in vitro διέγερση. Το γεγονός αυτό ενισχύει την άποψη ότι ο άξονας CD40- CD40L παίζει σημαντικό ρόλο στη παθογένεια της ΨΑ και κατά συνέπεια θεραπείες που να στοχεύουν εκλεκτικά αυτόν τον άξονα θα μπορούσαν να δοκιμαστούν στην ΨΑ. / CD40L is a costimulatory molecule and an early activation marker of T lymphocytes. Evidence supports the hypothesis that activated T cells may play a role in the pathogenesis of psoriatic arthritis (PsA). We examined the levels of CD40L expression on resting T cells from 12 patients with PsA, 6 patients with rheumatoid arthritis (RA) and 4 healthy volunteers, and following stimulation with phorbol myristate acetate (PMA)/ionomycin. The inhibitory effect of cyclosporine A (CsA) on the induced expression of CD40L was also evaluated. This expression was significantly increased on the cell surface of T cells from patients with PsA, particularly those with active disease, when compared to normal individuals and patients with RA (mean percentages of CD3+ CD40L+ cells: 23.74%, 11.59% and 9.57% for patients with active PsA, patients with RA and healthy volunteers, respectively). CsA-mediated inhibition of CD40L induction was equally effective in all study groups. In conclusion, we report herein that CD40L is overexpressed in patients with active PsA. This may indicate that CD40L with its counter-receptor may be crucially involved in the pathogenesis of PsA. Consequently, therapies specifically targeting this pair may be worth testing.

Η υπερδραστηριότητα του εξωστήρα μυ της κύστης, που αποτελεί το αντικείμενο της παρούσας μελέτης, είναι μια ουροδυναμική παρατήρηση. Κατά κανόνα, η εργαστηριακή αυτή παρατήρηση συνοδεύει ένα κλινικό σύνδρομο, που χαρακτηρίζεται από συνδυασμό συμπτωμάτων από το κατώτερο ουροποιητικό σύστημα, και ονομάζεται σύνδρομο της υπερδραστήριας κύστης ή σύνδρομο έπειξης ή σύνδρομο συχνουρίας-έπειξης. Αν και το κλινικό σύνδρομο είναι εξαιρετικά συχνό και αποτελεί αναπόσπαστο τμήμα του καθημερινού όγκου δουλειάς κάθε ουρολόγου ή και γενικού ιατρού, η χρήση της σχετικής ονοματολογίας για τα συμπτώματα, τα σημεία και εργαστηριακά ευρήματα είναι πολλές φορές καταχρηστική και, ως εκ τούτου, η προκαλούμενη σύγχυση αναπόφευκτη. Η αιτιολογία της υπερδραστηριότητας του εξωστήρα, με εξαίρεση τις περιπτώσεις όπου ανιχνεύσιμη νευρολογική βλάβη μπορεί να ενοχοποιηθεί αιτιολογικά (νευροπαθής υπερδραστηριότητα εξωστήρα) είναι άγνωστη (ιδιοπαθής) παρά τις σχετικές θεωρίες που έχουν διατυπωθεί για την ερμηνεία της. Όσον αφορά την αντιμετώπιση της σχετικής συμπτωματολογίας υπάρχει πληθώρα μεθόδων τόσο συντηρητικών όσο και επεμβατικών. Η ποικιλία των διαθέσιμων φαρμακευτικών σκευασμάτων και διαφόρων επεμβατικών τεχνικών, αν όχι ανεξάντλητη είναι σίγουρα μεγάλη και αποδεικνύει την έλλειψη ιδανικής θεραπευτικής προσέγγισης. Η εκτίμηση του αποτελέσματος της όποιας θεραπευτικής παρέμβασης γίνεται άλλοτε με αντικειμενικά και άλλοτε με υποκειμενικά κριτήρια. Αδιαμφισβήτητα η υποκειμενική εκτίμηση του αποτελέσματος είναι ιδιαίτερα μεγάλης σημασίας, καθώς, δικαιωματικά, ο ίδιος ο ασθενής αποτελεί τον τελικό αποδέκτη των ενεργειών και παρενεργειών της θεραπείας. Όμως, η επιστημονική μέθοδος, απαραίτητη για την βελτίωση της κατανόησης της αιτιολογίας , της παθοφυσιολογίας της φυσικής ιστορίας και της θεραπευτικής προσέγγισης οποιασδήποτε παθολογίας, απαιτεί αυστηρά αντικειμενικά κριτήρια . Γίνεται κιόλας φανερό ότι υπάρχουν αρκετά κενά όσον αφορά την ονοματολογία, την αιτιολογία και τη διάγνωση της υπερδραστηριότητας του εξωστήρα. Όμως και στον τομέα της θεραπείας ή έλλειψη τόσο προγνωστικών κριτηρίων για την ανταπόκριση στη θεραπεία όσο και γενικά αποδεκτών, κλινικά σημαντικών, παραμέτρων εκτίμησης του αποτελέσματος επιβάλλουν την περαιτέρω μελέτη για την ανεύρεσή τους. Σ’ αυτή την κατεύθυνση επικεντρώνεται και προσπάθεια της συγκεκριμένης μελέτης. / -

Το αιμορραγικό shock (H/S) έχει δειχθεί πως προκαλεί οξειδωτικό stress (OS) σε διάφορους ιστούς λόγω της υπερπαραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου στη φάση της επαναιμάτωσης και επίσης σχετίζεται με την ανάπτυξη ενδοτοξιναιμίας. Επίσης, το είδος της καταστολής που χρησιμοποιείται στις Μονάδες Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) έχει επίπτωση στη νοσηρότητα και τη θνητότητα των ασθενών. Η κλονιδίνη, ένας α2-αδρενεργικός αγωνιστής, που έχει χρησιμοποιηθεί τόσο περιεγχειρητικά όσο και για καταστολή στη ΜΕΘ, φαίνεται πως ασκεί προστατευτική δράση σε μοντέλα ισχαιμίας/επαναιμάτωσης. Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η εκτίμηση της επίδρασης της προχορήγησης κλονιδίνης στο οξειδωτικό φορτίο στο έντερο, το ήπαρ και τους πνεύμονες και στην ανάπτυξη ενδοτοξιναιμίας στην πυλαία και συστηματική κυκλοφορία σε επίμυες που υποβλήθηκαν σε σημαντικού βαθμού H/S. Υλικό και Μέθοδος: Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 64 επίμυες και αποτελείται από δύο σκέλη: ένα για τον προσδιορισμό του οξειδωτικού φορτίου και ένα για τη μέτρηση της ενδοτοξίνης. Σε κάθε σκέλος, τα ζώα μοιράστηκαν σε 4 ομάδες: (1) ομάδα ελέγχου (Sham), όπου τα ζώα καθετηριάστηκαν χωρίς να πραγματοποιηθεί αφαίμαξη, (2) ομάδα H/S (H/S) και δύο ομάδες στις οποίες προχορηγήθηκε κλονιδίνη, (ομάδα 3,Clonidine) και (ομάδα 4, Clonidine-H/S). Το H/S, διάρκειας μίας ώρας, στόχευε σε τιμές μέσης αρτηριακής πίεσης 30-40mmHg και ολοκληρώθηκε με επαναχορήγηση του απολεσθέντος αίματος. Τρεις ώρες μετά την αναζωογόνηση, το οξειδωτικό φορτίο εκτιμήθηκε με δύο μεθόδους: (α) τη μέτρηση των οργανικών υδροϋπεροξειδίων (LOOHs) και (β) τη μέτρηση της ρίζας του υπεροξειδίου (O2.-) στο έντερο, στο ήπαρ και τους πνεύμονες ενώ για τη μέτρηση της ενδοτοξίνης, ελήφθησαν δείγματα αίματος από την πυλαία φλέβα και την αορτή. Αποτελέσματα: Οι επίμυες που υπεβλήθησαν σε H/S παρουσίασαν στατιστικά σημαντική αύξηση του οξειδωτικού φορτίου σε όλα τα όργανα. Η προχορήγηση κλονιδίνης προκάλεσε μείωση της παραγωγής LOOHs μετά από H/S στο έντερο (Ρ<0.001), στο ήπαρ (Ρ<0.05) και τους πνεύμονες (Ρ<0.05), σε σχέση με την ομάδα H/S. Επίσης, η ομάδα Clonidine-H/S παρουσίασε μειωμένο ρυθμό παραγωγής του O2.- σε σχέση με την ομάδα H/S, στο έντερο (P< 0.001), στο ήπαρ (P< 0.001) και τους πνεύμονες (Ρ<0.005). Τέλος, όσον αφορά τα επίπεδα ενδοτοξίνης, βρέθηκαν στατιστικά σημαντικά αυξημένα μετά από H/S τόσο στην πυλαία (Ρ<0.05), όσο και στη συστηματική (Ρ<0.001) κυκλοφορία, ενώ η προχορήγηση κλονιδίνης οδήγησε σε μείωση της ενδοτοξίνης και στις δύο κυκλοφορίες (πυλαια: Ρ<0.05 και συστηματική: Ρ<0.001) σε σχέση με την ομάδα H/S. Συμπέρασμα: Στην παρούσα μελέτη βρέθηκε για πρώτη φορά ότι η κλονιδίνη ασκεί αντιοξειδωτική δράση στο έντερο, στο ήπαρ και στους πνεύμονες όταν χορηγείται προ του H/S, το οποίο, ως γνωστόν, προκαλεί σημαντικού βαθμού OS σε αυτά τα όργανα. Μάλιστα, αυτό εκτιμήθηκε για πρώτη φορά σε μοντέλο H/S με την εφαρμογή μιας νέας άμεσης και ποσοτικής μεθόδου προσδιορισμού του O2.-. Τα αποτελέσματα αυτά αποκτούν ιδιαίτερη σημασία, καθώς το επαγόμενο από σοβαρή αιμορραγία OS ενέχεται στην παθογένεια του MODS (Multiple Organ Dysfunction Syndrome). Επιπλέον, η κλονιδίνη περιόρισε την επαγόμενη από το H/S ενδοτοξιναιμία, γεγονός που μπορεί να αποδοθεί, τουλάχιστον μερικώς στην αντιοξειδωτική της δράση στον εντερικό βλεννογόνο. Αυτή η παρατηρούμενη μείωση της ενδοτοξιναιμίας, ενδέχεται να συμβάλλει με τη σειρά της στο μειωμένο OS στα όργανα. Αν και τα αποτελέσματα πειραματικών μελετών σε ζώα δεν μπορούν πάντα να αναχθούν σε συμπεράσματα που αφορούν τους ανθρώπους, αυτή η μελέτη συνηγορεί υπέρ της χρήσης της κλονιδίνης σαν συμπληρωματικό αναισθητικό παράγοντα εκλογής σε ασθενείς επιρρεπείς σε απώλεια αίματος, με στόχο την άμβλυνση των παθοφυσιολογικών επιπτώσεων του H/S που μπορούν να οδηγήσουν σε MODS. / Hemorrhagic shock (H/S) leads to the development of oxidative stress (OS) as a result of the excessive production of reactive oxygen species (ROS) in various tissues during reperfusion. Likewise, ischemia and ROS are believed to compromise the integrity of the intestinal barrier, resulting in endotoxemia. Moreover, it is now clear that the choice of sedation in ICU (Intensive Care Unit) patients affects their outcome. The a2-adrenergic agonist clonidine that is used as an adjunct to anesthesia, as well as in the ICU setting, has been shown to exert protective effects in models of ischemia/reperfusion injury. Aim of the study: To test the effect of clonidine pre-treatment of rats in the H/S-induced OS in the gut, liver and lung tissues and endotoxemia as well. Materials and Methods: The study consisted of two arms (64 rats): one for the measurement of the oxidative load in the organs and one for the measurement of endotoxin. Four animal groups (n=8 per group) were used for each arm (Sham, Clonidine, H/S and Clonidine-H/S group). The duration of Η/S was one hour, targeting to a mean arterial pressure of 30-40mmHg, at the end of wich rats were rescusitated by reinfusion of the shed blood. Three hours after rescusitation, the oxidative load was estimated with the measurement of lipid hydroperoxides (LOOHs) and superoxide radical (O2.- ) production in the liver, gut and lungs of the animals, while the levels of endotoxin were determined in both the systemic and portal circulation. Results: Rats subjected to H/S exerted increase in the oxidative load in all the tested organs. Clonidine pre-treatment resulted in a statistically significant reduction of LOOHs production after H/S in the gut (P < 0.001), liver and lungs of the rat (P < 0.05). Rats in the Clonidine-H/S group exhibited a statistically significant reduction (P< 0.001) in the production of O2.- in the gut and liver, and to a lesser extent in the lungs ( P < 0.05) compared to H/S group. H/S induced endotoxemia in the portal and systemic circulation, whereas clonidine pre-treatment reduced the amount of endotoxin detected both in the portal (P<0.05) and systemic (P<0.01) circulation compared to H/S. Conclusion: This study documents for the first time that clonidine pre-treatment prior to H/S results in a significant reduction of the OS observed in the gut, liver and lungs of the rat. Moreover, this antioxidant effect was estimated for the first time in a model of H/S with a new, direct and quantitative method of O2.- production. These results are of great value, since the H/S-induced OS is implicated in the pathogenesis of MODS (Multiple Organ Dysfunction Syndrome). Furthermore, clonidine prevented H/S induced endotoxemia in both portal and systemic circulations, probably due to its antioxidant effect on the intestinal epithelium. The reduced endotoxemia after clonidine pre-treatment may contribute to the decreased OS observed in the liver and lungs. Although laboratory results on animals should not be easily extrapolated to humans, we believe that clonidine merit consideration as an adjunctive sedative agent of choice in patients susceptible to develop H/S, as it may prevent the development of MODS, improving likewise their outcome.

Dans cette thèse, nous nous intéressons aux relations spécifiques entre l’architecture et la philosophie dans une période bien précise de l’histoire de l’architecture. Notre recherche consiste en une analyse approfondie du processus de la conception architecturale approchée à partir de la philosophie de la déconstruction. Il ne s’agit pas d’aborder de façon générale le domaine trop vaste des emprunts que les architectes peuvent faire à la philosophie, mais bien de se limiter à une entrée beaucoup plus précise, en partant d’une interrogation portant sur les relations que les architectes dits «déconstructivistes» entretiennent avec un courant de la philosophie connu, depuis les écrits du philosophe français Jacques Derrida, sous cette même appellation de «philosophie de la déconstruction». L’enjeu est d’étudier le processus de conception architecturale, son passage par des concepts et son aboutissement dans des formes, en le référant à la philosophie et en se demandant en particulier comment les architectes utilisent des références philosophiques. Pour arriver à une assimilation plus rigoureuse de la pensée déconstructive en architecture, l’architecte American : Peter Eisenman a proposé une interprétation du processus de conception architecturale proche de la logique textuelle. Ce processus s’appellera chez Eisenman la «décomposition». Notre problématique majeure sera d’essayer de comprendre quels outils à la fois théoriques et pratiques utilisent les architectes contemporaines afin de restructurer une conception architecturale influencée par la pensée déconstructive ? Le but était d’arriver à donner à la déconstruction en architecture un aspect et une définition précis, au-delà loin des seules images métaphoriques que certains architectes peuvent proposer de cette notion. De là dépendait le choix des œuvres analysées comme exemples de ce mouvement, mais aussi l’élucidation que nous tentions du processus de conception architecturale issu de cette notion de déconstruction. Notre but était de parvenir à donner une figure esthétique, théorique, fonctionnelle et opérationnelle à un mouvement architectural. Nous avons construit notre projet de recherche autour de quatre problématiques et hypothèses majeures qui résument de façon générale le chemin parcouru. La première interrogation vise l’origine de ce mouvement, dans la mesure où il est au croisement de ses deux disciplines divers, la philosophie et l’architecture. Est-il possible que ce mouvement soit le fruit d’une transformation philosophique en architecture, détaché de toute théorie architecturale antérieure ? Ou bien n’est-il que le développement d’une ou plusieurs idéologies antérieures en architecture ? Notre deuxième interrogation est orientée vers une compréhension de la source philosophique – les écrits de Jacques Derrida – et le processus d’une critique de la métaphysique chez le philosophe. Qu’est-ce que la déconstruction? La troisième interrogation vise une analyse concrète entre les données philosophiques et les œuvres architecturales. Comment l’architecture, art de construction par excellence, peut-elle devenir une déconstruction d’elle-même ? Dans quelle (s) limite (s) est-il possible de réduire la déconstruction à des connaissances définissables, comme semble malgré tout l’exiger l’architecture ? Ainsi, la dernière interrogation principale de notre projet vise l’impacte de ce mouvement sur l’architecture en globale et l’architecture contemporaine. / In this thesis, we focus on the specific relationship between architecture and philosophy in a specific period in the history of architecture. Although our research analyzes the process of architectural design through the philosophy of deconstruction, it does not generally address too broad field of philosophy. In fact, the project undermines the effects of the philosophical method of deconstruction on architecture and the so-called deconstructivists' concern with "philosophy of deconstruction" known from the writings of the French philosopher Jacques Derrida. In other words, the challenge is to study the process of architectural design, its association with concepts and its effect on forms, by referring to philosophy and in particular by claiming how architects use the philosophical references. To achieve a more precise assimilation of deconstructive thought in architecture, American architect Peter Eisenman proposed an interpretation of the architectural design process close to the textual logic. For Eisenman, this process is called "decomposition". Our major issue is to try to understand what theoretical tools and practices are used at the same time by the contemporary architects to restructure an architectural design influenced by the deconstructive thought. The aim is to give the deconstruction in architecture, a specific dimension and precise definition, far beyond the few metaphorical images that may offer some architects of thisconcept. Although we require analyzable projects to achieve a clear-cut definition, we have tried to elucidate the architectural design process resulting from the notion of deconstruction. Our goal is to achieve an operational, functional, theoretical and anaesthetic figure in an architectural movement. We have carried out our research project around four major issues and assumptions that generally summarize achieved progress. The first question examines the origin of this movement, in so far as it is at the crossroads of two different disciplines, philosophy and architecture. Is this architectural movement theresult of a philosophical transformation in architecture apart from any previous ideologies in architecture or is it the product of the development of one or more ideologies ? Our second question is directed towards an understanding of the philosophical source in the writings of Jacques Derrida and the process of critique of metaphysics for him. What is deconstruction ? The third question is about the concrete analysis between philosophical data and architectural works. How architecture, art of construction by excellence, become a deconstruction itself ? To what extent is it possible to reduce the deconstruction to a definable knowledge that the architecture can use it ? Thus, the last main question of our project highlights the impact of this movement on architecture in global and contemporary architecture.