L'objectif de cette étude est d'aboutir à une meilleure compréhension de la fragilisation par les métaux liquides (FML) à travers l'étude des systèmes T91/Pb-Bi et 316L/Pb-Bi et notamment d'en établir les mécanismes mis en jeu lors du contact entre ces aciers sous tension et le métal liquide. Ce travail s'inscrit dans le cadre du projet MEGAPIE-TEST mis en place pour étudier la faisabilité d'une cible de spallation au plomb-bismuth liquide. L'effet de l'eutectique plomb-bismuth liquide sur le T91 et le 316L a été étudié en fonction de la température et de la vitesse de déformation, en utilisant des éprouvettes CCT adaptées à l'étude de propagation de fissures. La présence de Pb-Bi modifie le mécanisme de rupture du T91 au détriment de la germination, croissance et coalescence des cavités. La rupture procède alors par décohésion des bandes de cisaillement. L'effet fragilisant du Pb-Bi est très marqué aux très faibles vitesses de déformation. Une transition fragile-ductile se produit aux grandes vitesses de déformation (~10-5 m.s-1 à 160°C). Les propriétés mécaniques du 316L ne sont pas autant affectées par la présence de Pb-Bi, toutefois une transition réelle est observée sur les faciès de rupture, où là également il y a compétition entre l'effet fragilisant du métal liquide et la rupture ductile. Le mécanisme suggéré dans ce travail est fondé sur la localisation de la déformation en pointe de la fissure combinée au phénomène de réduction d'énergie de surface induite par adsorption de métal liquide (effet Rebinder) et ne fait intervenir aucun processus diffusionnel en particulier aux joints de grains. / The aim of this work is to study liquid metal embrittlement (LME) on the T91/Pb-Bi and 316L/Pb-Bi systems. A particular attention is paid to obtain a better understanding of the mechanisms of fracture when steels are in contact with liquid metal. This work has been performed within the European projects MEGAPIE-TEST and EUROTRANS which aim to prove the feasibility of lead-bismuth nuclear systems such as spallation target and subcritical reactors. The effect of liquid Lead Bismuth Eutectic (LBE) on 316L and T91 steels has been studied in plane stress conditions as a function of temperature and strain rate, using a CCT geometry adapted for the study of crack propagation. The presence of LBE modifies the fracture mechanism of T91 and prevents fracture by growth and coalescence of cavities. Cracking proceeds by shear band decohesion. This embrittlement effect is very pronounced at low deformation rate whereas at the high strain rate range investigated, a brittle to ductile transition is observed. The temperature variation of the transition rules out LME mechanisms based on dissolution. A fracture mechanics analysis by the J-µa methodology allowed the quantification of the embrittlement degree which is estimated to 30% reduction in the energy required for crack propagation. The mechanical properties of the 316L steel are weakly affected by the presence of LBE, in spite of a change in the plastic deformation at the highest triaxiality point which strongly affecting fracture surfaces. The mechanism of this embrittlement seems to be based on the deformation localization at the crack tip combined with the phenomenon of surface energy reduction induced by the liquid metal adsorption. It does not involve any diffusion process. The deformation localization is confirmed by an electron microscopy study of the crack tip plasticity of 316L under the influence of a liquid metal.

Das politische Phänomen ‚fragiler Staaten’ betrifft die Grundfesten des Völkerrechts, und hat dennoch wenig Beachtung in der Rechtswissenschaft gefunden. Staaten, die formal rechtlich anerkannt sind, aber faktisch kaum in der Lage sind, grundlegende staatliche Funktionen auszuüben, beeinträchtigen Funktion und Effektivität der Völkerrechtsordnung. Die Völkerrechtsordnung hängt entscheidend von der Existenz einer effektiven Regierung ab, die zumindest in der Lage ist, Rechte und Pflichten auszuüben und an den internationalen Beziehungen teilzunehmen. In der Entwicklungszusammenarbeit beispielsweise ist die Existenz eines Staates mit rechtlich anerkannter und faktisch handlungsfähiger Regierung eine Grundvoraussetzung für den Transfer finanzieller Ressourcen. Diese Arbeit zeigt mit Blick auf Recht und Praxis der Entwicklungszusammenarbeit, dass ‚fragile Staaten’ zwar kein rechtliches Phänomen sind, aber der Umgang von Internationalen Organisationen mit den Herausforderungen fragiler Staatlichkeit durchaus von rechtlicher Relevanz ist. Sie untersucht die formellen und informellen Regeln, die Entwicklungsorganisationen wie die Weltbank für den Umgang mit Staaten mit kaum handlungsfähiger Regierung erlassen haben. Das Resultat ist eine kritische Analyse des sozial konstruierten Phänomens und seiner folgenreichen Übersetzung in rechtliche Regularien. / The political phenomenon of ‘fragile states’ concerns international law’s very foundations, and has yet received little attention from legal scholarship. States that have the legal status of states, but are in fact unable to fulfill even the most basic functions, pose a fundamental problem to the functioning and effectiveness of the international legal order. It crucially depends on the existence of governments with the minimum level of capacity necessary to exercise rights and obligations, and to partake in international cooperation. In development cooperation, for instance, the existence of a state with an authorized and competent government is a basic condition for the transfer of financial assistance. This study looks at the law and practice of development cooperation to show that ‘fragile states’ are a phenomenon beyond law, but how international organizations have addressed the challenges of engaging with fragile states may well be of legal significance. It analyzes the formal and informal rules that development organizations – the World Bank, and a range of regional organizations – have adopted to address the lack or severe limitation of government effectiveness in certain countries. The result is a critical analysis of the discourse on fragile states, and how it has shaped the rule-making activities of international organizations.

De récentes analyses statistiques de données satellitales et de bouées dérivantes ont révélé le caractère hautement hétérogène et intermittent de la déformation de la banquise Arctique, démontrant de ce fait que le schéma rhéologique visco-plastique utilisé traditionnellement en modélisation climatique et opérationnelle ne simule pas adéquatement le comportement dynamique des glaces ainsi que les efforts mécaniques en leur sein.Un cadre rhéologique alternatif, baptisé "Maxwell-Élasto-Fragile" (Maxwell-EB) est donc développé dans le but de reproduire correctement la dérive et la déformation des glaces dans les modèles continus de la banquise à l'échelle régionale et globale. Le modèle se base en partie sur un cade de modélisation élasto-fragile utilisé pour les roches et la glace. Un terme de relaxation visqueuse est ajouté à la relation constitutive d'élasticité linéaire ainsi qu'une viscosité effective, ou "apparente", laquelle évolue en fonction du niveau d'endommagement local du matériel simulé, comme son module d'élasticité. Ce cadre rhéologique permet la dissipation partielle des contraintes internes par le biais de déformations permanentes, possiblement grandes, le long de failles (ou "leads") lorsque le matériel est fortement endommagé ainsi que la conservation de la mémoire des contraintes associées aux déformations élastiques dans les zones où le matériel reste relativement peu endommagé.The schéma numérique du modèle Maxwell-EB est basé sur des méthodes de calcul variationnel et par éléments finis. Une représentation Eulérienne des équations du mouvement est utilisée et des méthodes dites Galerkin discontinues sont implémentées pour le traitement des processus d'advection.Une première série de simulations idéalisées et sans advection est présentée, lesquelles démontrent que la rhéologie Maxwell-Élasto-Fragile reproduit les caractéristiques principales du comportement mécanique de la banquise, c'est-à-dire la localisation spatiale, l'anisotropie et l'intermittence de la déformation ainsi que les lois d'échelle qui en découlent. La représentation adéquate de ces propriétés de la déformation se traduit par la présence de très forts gradients au sein des champs de contrainte, de déformation et du niveau d'endommagement simulés par le modèle. Des tests visant à évaluer la diffusion numérique découlant de l'advection de ces gradients extrêmes ainsi qu'à identifier certaines contraintes numériques du modèle sont ensuite présentés. De premières simulations en grandes déformations, incluant les processus d'advection, sont réalisées, lesquelles permettent une comparaison aux résultats d'une expérience de Couette annulaire sur de la glace fabriquée en laboratoire. Le modèle reproduit en partie le comportement mécanique observé. Par ailleurs, les différences entre les résultats des simulations et ceux obtenus en laboratoire permettent d'identifier certaines limitations, numériques et physiques, du modèle en grandes déformations. Finalement, le modèle rhéologique est utilisé pour modéliser la dérive et la déformation des glaces à l'échelle de la banquise Arctique. Des simulations idéalisées de l'écoulement de glace dans un chenal étroit sont présentées. Le modèle simule une propagation localisée de l'endommagement, définissant des failles en forme d'arche, et la formation de ponts de glace stables. / In recent years, analyses of available ice buoy and satellite data have revealed the strong heterogeneity and intermittency of the deformation of sea ice and have demonstrated that the viscous-plastic rheology widely used in current climate models and operational modelling platforms does not simulate adequately the drift, deformation and mechanical stresses within the ice pack.A new alternative rheological framework named ''Maxwell-Elasto-Brittle” (Maxwell-EB) is therefore developed in the view of reproducing more accurately the drift and deformation of the ice cover in continuum sea ice models at regional to global scales. The model builds on an elasto-brittle framework used for ice and rocks. A viscous-like relaxation term is added to a linear-elastic constitutive relationship together with an effective viscosity that evolves with the local level of damage of the material, like its elastic modulus. This framework allows for part of the internal stress to dissipate in large, permanent deformations along the faults/leads once the material is highly damaged while retaining the memory of small, elastic deformations over undamaged areas. A healing mechanism is also introduced, counterbalancing the effects of damaging over large time scales.The numerical scheme for the Maxwell-EB model is based on finite elements and variational methods. The equations of motion are cast in the Eulerian frame and discontinuous Galerkin methods are implemented to handle advective processes.Idealized simulations without advection are first presented. These demonstrate that the Maxwell-EB rheological framework reproduces the main characteristics of sea ice mechanics and deformation : the strain localization, the anisotropy and intermittency of deformation and the associated scaling laws. The successful representation of these properties translates into very large gradients within all simulated fields. Idealized numerical experiments are conducted to evaluate the amount of numerical diffusion associated with the advection of these extreme gradients in the model and investigate other limitations of the numerical scheme. First large-deformation simulations are carried in the context of a Couette flow experiment, which allow a comparison with the result of a similar laboratory experiment performed on fresh-water ice. The model reproduces part of the mechanical behaviour observed in the laboratory. Comparison of the numerical and experimental results allow identifying some numerical and physical limitations of the model in the context of large-deformation and laboratory-scale simulations. Finally, the Maxwell-EB framework is implemented in the context of modelling the drift and deformation of sea ice on geophysical scales. Idealized simulations of the flow of sea ice through a narrow channel are presented. The model simulates the propagation of damage along arch-like features and successfully reproduces the formation of stable ice bridges.

Trois modèles invasifs à large répartition en Europe, le long d'un gradient latitudinal Norvège-Portugal, ont été choisis : Sargassum muticum, Codium fragile et Gracilaria vermiculophylla. Cette thèse a pour objectif l'étude de la phénologie, de l'écophysiologie et du métabolome de ces macrophytes invasifs face à une variation de facteurs environnementaux 1) à une échelle locale, 2) à l'échelle du gradient latitudinal (en lien avec le changement climatique global) ainsi que l'étude 3) des voies de valorisation possibles des métabolites de stress par bio-inspiration. Le gradient latitudinal, se traduisant par un gradient thermique, permet de mimer le réchauffement climatique car les conséquences de ce changement climatique sur les espèces en milieu naturel ne sont généralement appréciables qu'à l'échelle de dizaines d'années. Les suivis de l'écologie, dumétabolome ainsi que des impacts potentiels de ces espèces à une échelle locale en France, a permis d'étudier le développement et le cycle de vie des espèces. En particulier, G. vermiculophylla se caractérise par une phénologie spécifique (avec la prépondérance de petits fragments végétatifs, <3cm) en Rade de Brest et par une tolérance accrue à l'envasement jusqu'à 12 cm de profondeur en acclimatant son métabolome tout en maintenant une physiologie dormante. Cette espèce ingénieur impacte en profondeur l'écosystème vaseux de la Rade. Le suivi le long du gradient latitudinal a permis d'illustrer la plasticité phénologique des espèces et notamment un potentiel invasif contrasté de C. fragile entre les différentes latitudes. Lors de marée basse de vives eaux, les espèces présentent une acclimatation de leur photo-physiologie en fonction de la latitude avec la mise en évidence d'une photoinhibition du PSll, lié au stress engendré par les conditions environnementales.Enfin, ce travail a illustré les propriétés multifonctionnelles d'extraits enrichis en composés phénoliques, présentant des activités antioxydantes mais également photoprotectrices ou ostéogéniques, soulignant l'émergence de voies de valorisation originales par bio-inspiration pour divers secteurs tels que la cosmétologie et les biomatériaux en santé humaine. / Three model species with a large distribution along European coasts, along a latitudinal gradient from Norway to Portugal was chosen: Sargassum muticum, Codium fragile and Gracilaria vermiculophylla. The aims of this PhD thesis were to study the phenology, ecophysiology and the metabolom of these non-native marine macrophytes and their ability to cope with a variation of environmental factors 1) at a population scale, 2) along the latitudinal gradient (in relation with the global climatic change) and to propose 3) bio-inspired molecules for industrial purposes. The latitudinal gradient corresponding to a thermic gradient, allows to imitate the global warming as climatic change ¡mpacts are most of the time only visible at decennial scale.Monitorings of ecology, metabolome and potential impacts of these macroalgae, at a population scale, allowed to study the development and life cycle of these models. In particular, G. vermiculophylla exhibited a specific phenology (with a majority of small vegetative fragments, <3cm) in the Bay of Brest and a highly tolerance to burial until 12 cm depth in the sediment by acclimatizing its metabolome together with the ability to maintain a dormancy physiology. This engineer species modifies deeply muddy shores of this Bay. Latitunal gradients's monitoring highlighted the phenological plasticity and a contrasted invasive potential of C.fragile between latitudes. During low spring tides, species exhibited an acclimation of their photophysiology between latitudes with photoinhibition process related to induce environmental stress. Furthermore, this work showed the multifunctional properties of polyphenols enriched extracts with antioxidant, photoprotective or osteogenic activities, highlighting the emergence of original bio-inspired pathways for cosmetic or biomaterial applications.

The fragile X mental retardation protein (FMRP) is an important regulator of protein translation, and a lack of FMRP expression leads to a cognitive disorder known as fragile X syndrome (FXS). Clinical symptoms characterizing FXS include learning impairments and heightened anxiety in response to stressful situations. The Fmr1-/y mouse has previously been shown to have deficits in context discrimination and novel object recognition tasks, which primarily rely on the dentate gyrus (DG) region of the hippocampal formation, but not in the Morris water maze (MWM) or the elevated plus-maze tasks, which primarily depend on the Cornu Ammonis (CA1) region. Furthermore, previous research has demonstrated N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR)-associated synaptic plasticity impairments in the DG but not in the CA1. However, the impact of acute stress on synaptic plasticity in the Fmr1-/y hippocampus has not been examined. The current study sought to extend previous behavioural investigations in the Fmr1-/y mouse, as well as examine the impact of stress on activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA)-axis and on hippocampal synaptic plasticity. To further characterize hippocampus-dependent behaviour in this mouse model, the DG-dependent metric change spatial processing and CA1-dependent temporal order discrimination tasks were evaluated. The results reported here support previous findings and demonstrate that Fmr1-/y mice have performance deficits in the DG-dependent task but not in the CA1-dependent task, suggesting that previously reported subregional differences in NMDAR-associated synaptic plasticity deficits in the hippocampus of the Fmr1-/y mouse model may also manifest as selective behavioural deficits in hippocampus-dependent tasks. In addition, following acute stress, mice lacking FMRP showed a faster elevation of the glucocorticoid corticosterone and a more immediate impairment in long-term potentiation (LTP) in the DG. Stress-induced LTP impairments were rescued by administering the glucocorticoid receptor (GR) antagonist RU38486. Administration of RU38486 also enhanced LTP in Fmr1-/y mice in the absence of acute stress to wild-type levels, and this enhancement was blocked by application of the NMDAR antagonist 2-amino-5-phosphonopentanoic acid. These results suggest that a loss of FMRP results in enhanced GR signalling that may adversely affect NMDAR-dependent synaptic plasticity in the DG. Finally, synaptic plasticity alterations reported in this work were found to be specific to the DG and were unidirectional, i.e., restricted to LTP, as NMDAR- and metabotropic glutamate receptor (mGluR)-LTD were both unaffected by acute stress in the DG or the CA1 regions. This study offers new insights into synaptic plasticity impairments in the Fmr1-/y mouse model, and suggests stress and GRs as important contributors to learning and memory deficits in FXS. / Graduate

Ce mémoire de thèse présente l'étude de la propagation et de l'arrêt d'une fissure de clivage dans un acier de cuve REP. Une bonne compréhension des phénomènes en jeu nécessite de solides données expérimentales, ainsi qu'un outil de modélisation performant. La méthode X-FEM est implantée dans Cast3m, permettant de simuler efficacement la propagation de fissure par éléments finis. Deux techniques concernant l'actualisation des fonctions de niveau, ainsi qu'une intégration non conforme sont proposées. La campagne d'essais de propagation de fissure concerne trois géométries : des éprouvettes CT, et des anneaux comprimés en mode I et mixte. On relève les vitesses de propagation. Des fractographies désignent le clivage comme responsable de la ruine. Un modèle de propagation basé sur la contrainte principale en pointe de fissure est identifié. La contrainte critique de clivage dépend de la vitesse de sollicitation. Ce modèle permet de prédire précisément par la simulation numérique, le comportement de la fissure observé expérimentalement.

Dissipating through growth; Solving within illusion; Resilience in vulnerability. Through enveloping strands of tenuous connections, translucent flesh-like layers, and subtle movement through touch, my thesis installation entitled "Shiver" makes reference to the Sublime as it asks the infinite question; What is my primordial self?

Au cours de cette thèse, nous avons développé un outil numérique, basé sur une formulation intégrale en éléments de frontière, qui permet une analyse classique du comportement d'une fissure 3D soumise à des sollicitations mécaniques complexes. Cet outil industriel est destiné à être intégré dans un code de calcul à usage industriel. Dans le but d'appréhender l'impact de la microstructure sur le comportement en fissuration fragile, nous nous sommes intéressés aux modèles de comportement non local. Nous avons commencé par adopter le modèle de comportement élastique non local de Eringen, qui permet de décrire plus finement le comportement élastique au voisinage de la fissure en prenant en compte les interactions à longue distance au sein du matériau. Cette modélisation du comportement conduit, contrairement à l'approche classique, à un un champ de contrainte fini sur le front de la fissure et localement maximal en avant du front. Ces résultats montrent qu'il est possible de prévoir la stabilité et la direction de propagation de la fissure à l'aide d'un critère plus simple et plus naturel, basé sur les variations du champ de contrainte au voisinage du front de la fissure. La stratégie numérique adoptée permet de traiter indifféremment des cas de fissure en traction, compression, cisaillement ou sollicitation mixte. L'intérêt de l'approche non-locale étant clairement démontré, nous avons considéré la version améliorée du modèle de Eringen telle que proposée par Polizzotto. Cette modélisation est la plus appropriée pour les milieux finis et requiert une mise en oeuvre numérique particulière. Les bases d'une méthodologie numérique, initiée par R. Kouitat ont été établies. Cette méthode est fondée sur un couplage des éléments de frontière avec une méthode de collocation par points d'équations aux dérivées partielles. Les premiers résultats obtenus dans ce cadre sont très encourageants et montrent qu'il sera effectivement possible de traiter le phénomène irréversible de fissuration de la même façon que les problèmes de plasticité / In this thesis, we have developed a numerical tool, based on a classical boundary elements method, which allows a conventional analysis of a stationary crack in a 3D specimen under complex mechanical loading. In order to assess the impact of the microstructure on the brittle fracture, we were interested in non local models of behavior. First, we have adopted the non local elastic model due to Eringen. This refined constitutive equation allows to account for long range interactions in the description of the elastic behavior in the vicinity of the crack front. Unlike the traditional approach, this type of model leads to a finite stress field at the crack front. Moreover, the stress is locally maximal ahead of the front. These interesting results indicate that it is possible to predict the stability and direction of crack propagation in a simple and more naturel way by using stress based criteria. The implemented numerical strategy can handle cases of crack in tension or compression, under shear stress or mixed loadings. Having clearly highlighted the interest of non local models, we have adopted the improved version of Eringen elastic model as proposed by Polizzotto. This elastic model is applicable to finite domains and requires a specific numerical treatment. The basis of such a numerical strategy initiated by R. Kouitat has been established. The method couples the conventional boundary element method with local point interpolation of a strong form differential equation. Promising results are obtained and show that with such modeling of material behavior, it is possible to describe the irreversible process of fracturing in a similar way as plasticity

Le travail effectué tend à représenter le comportement quasi-fragile des matériaux hétérogènes (matériaux à matrice cimentaire). Le principe suivi s'inscrit dans le cadre des approches multi-échelles séquencées où la description des matériaux est faite à une échelle fine (mésoscopique) et l'information est transférée à une échelle plus grande (macroscopique). Les résultats montrent que la prise en compte explicite des hétérogénéités offre des perspectives intéressantes vis-à-vis de l'identification, la compréhension ainsi que la modélisation des comportements macroscopiques. En pratique : à partir d'une description simple de chaque phase ainsi que du comportement des interfaces, un effet structurel est observé, menant à des comportements macroscopiques compliqués. Le travail est donc axé autour de deux problématiques principales. D’un coté, la représentation morphologique des hétérogénéités est produite en utilisant la théorie des excursions de champs aléatoires corrélés, produisant des inclusions de forme aléatoires dont les caractéristiques géométriques et topologiques sont analytiquement contrôlées. D’un autre coté, dans un cadre Elément Fini, un double enrichissement cinématique permet de prendre en compte les hétérogénéités ainsi que le phénomène de dégradation local (microfissuration). En couplant ces deux aspects, le méso-modèle montre des réponses macroscopiques émergentes possédant d'intéressantes propriétés typiques des matériaux à matrice cimentaires telles que : asymétrie de la réponse en traction et en compression, profils de fissurations réalistes ou encore dépendance du comportement vis-à-vis de l’historique du chargement. / The present thesis is part of an approach that attempts to represent the quasi-brittle behavior of heterogeneous materials such as cementitious ones. The guideline followed fits in a sequenced multi-scale framework for which descriptions of the material are selected at a thin scale (mesoscopic or microscopic) and information is transferred to a larger scale (macroscopic). It shows how the explicit representation of heterogeneities offers interesting prospects on identification, understanding and modeling of macroscopic behaviors. In practice, from a simple description of each phases and interfaces behavior, a structural effect that leads to more complex macroscopic behavior is observed. This work is therefore focusing on two main axes. On the one hand, the morphological representation of the heterogeneities is handle using the excursion sets theory. Randomly shaped inclusions, which geometrical and topological characteristics are analytically controlled, are produced by applying a threshold on realizations of correlated Random Fields. On the other hand, the FE implementation of both heterogeneity and local degradation behavior (micro-cracking) are dealt with by a double kinematics enhancement (weak and strong discontinuity) using the Embedded Finite Element Method. Finally, combining both axes of the problematic, the resulting model is tested by modeling cementitious materials at the meso-scale under uniaxial loadings mainly. It reveals an emergent macroscopic response that exhibits several features such as asymmetry of the tension-compression stress-strain relationship, crack patterns or historical-dependency, which are typical of concrete-like materials.

Les Sites Fragiles Communs (SFCs) sont des points de cassures chromosomiques récurrents survenant suite à un stress réplicatif. La majorité d'entre eux ont été identifiés suite à un traitement à l'Aphidicoline (APC), un inhibiteur des ADN polymérases, ce qui explique pourquoi l'étude de leur fragilité est majoritairement basée sur des perturbations de la réplication. Parmi les facteurs impliqués dans la fragilité, ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3 Related), une kinase engagée dans la signalisation des fourches de réplication bloquées, et sa cible CHK1 (Checkpoint Kinase 1), induisent l'apparition de cassures aux SFCs lorsqu'ils sont déplétés dans la cellule. Cependant, ces gènes sont difficiles à étudier car leur déplétion totale est létale pour les cellules. Nous avons donc choisi de développer un modèle basé sur l'utilisation de la lignée MSI de cancer colorectal HCT116de laquelle nous avons isolé des clones haploinsuffisants pour ATR ou CHK1.Ces mutations sont naturelles et sont d'ailleurs dans les cancers MSI. Aujourd'hui, de nouvelles données montrent que la transcription semble aussi être impliquée dans l'induction de certains SFCs. Pour étudier ce mécanisme, nous nous sommes servis de cellules déficientes pour la Topoisomérase 1 (Topo1) grâce à un shARN inductible. Cette protéine est impliquée dans la gestion des interférences entre les machineries de réplication et de transcription et son inhibition est à l'origine d'une forte instabilité chromosomique.Nos études démontrent tout d'abord que l'haploinsuffisance d'ATR ou de CHK1 retrouvée dans les cancers MSI génère des défauts de réplication, des problèmes de checkpoints ainsi que des cassures ADN et en particulier au niveau des SFCs. Une déficience en Topo1 induit aussi l'apparition de problèmes de réplication et une plus grande fragilité ADN, mais elle est aussi capable d'induire des cassures au niveau de certains SFCs, connus pour être sensible à des défauts de réplication. Une étude plus approfondie du SFC le plus fréquemment induit, FRA3B, montre qu'il est sensible à la fois à des défauts dans la voie ATR/CHK1, au stress réplicatif induits par l'aphidicoline mais aussi à la déficience en Topo1. Nos travaux suggèrent que l'haploinsuffisance d'ATR et CHK1 peut favoriser la cancérogenèse à travers l'induction des SFCs et que tous les SFCs n'ont pas les mêmes mécanismes d'induction, laissant la porte ouverte pour l’identification de nouveaux SFCs. / Common Fragile Sites (CFSs) are recurrent chromosomal breakpoints occurring when cells are exposed to replicative stress. Most CFSs have been identified following Aphidicolin (APC) treatment, an inhibitor of DNA polymerase and therefore the working model to explain their fragility is indeed mainly based on perturbation of replication. Among the key actors involved in fragility, ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3 Related), a kinase involved in stalled replication fork signaling, and its target CHK1 (Checkpoint Kinase 1), lead to enhanced chromosome fragility when transiently depleted in cells. However, ATR and CHK1 are difficult to study since their complete depletion is lethal for the cells. We have developed a colorectal cancer HCT116 MSI model harboring ATR or CHK1 haploinsufficient mutations found in MSI cancers. Transcription also seems to be involved in the induction of SFCs. To investigate this mechanism, we created topoisomerase 1 (Topo1) deficient cells with inducible shRNA. This protein is involved in interference between replication and transcription and its inhibition is associated with high chromosomal instability. Our studies indicate that ATR or CHK1 haploinsufficiency found in MSI cancers causes replication and checkpoints defects and induces DNA break particularly at CFSs. Topo1 deficiency is responsible of replication defects and DNA fragility and it induces breaks at some CFSs already known to be sensitive to replication defects. Moreover, a precise study of the most induced CFSs, FRA3B, shows that it is sensitive to defects in ATR/CHK1 pathway, to replicative stress induced by aphidicolin but also to Topo1 deficiency. Our results suggest that ATR and CHK1 haploinsufficiency can promote carcinogenesis through the induction of CFSs. Futhermore, we suggest that all CFSs do not rely on the same induction mechanisms, letting us to postulate that new CFSs are still to be identified.