Tirosina, um aminoácido proteinogênico, de fundamental importância para nossa sobrevivência, foi objeto de estudo para a confecção da presente tese. Investigado frente às três reações de acoplamento cruzado mais exploradas nos últimos anos, Suzuki-Miyaura, Heck e Sonogashira, a 3-iodotirosina comportou-se como um excelente substrato na formação de unidades biarílicas, derivados estilbeno, formação de heterociclos do tipo 1,2,3-triazóis, quinolinas, benzofuranos e flavonas, bem como a formação de dipeptídeos Tyr-Tyr. A reação entre a 3-iodotirosina com diferentes nucleófilos de boro via reação de Suzuki- Miyaura, além de dar origem às unidades biarílicas, forneceu derivados do estilbeno, usados como substratos na construção de quinolinas, alcançadas por meio da reação multicomponente de Povarov, com catálise de prata em apenas 40 minutos sob irradiação de micro-ondas. Alguns desses derivados estilbeno, apresentaram ainda uma acentuada fluorescência, a qual foi medida em diferentes polaridades. Ao explorarmos a reação entre a 3-iodotirosina e acetilenos, derivados alquinílicos puderam ser convenientemente preparados, permitindo seu uso como materiais de partida na reação de cicloadição de Huisgen, no preparo de anéis triazólicos. Produtos provenientes da adição estereosseletiva de oxa-Michael, entre o anel fenólico da tirosina e aldeídos propargílicos, forneceram compostos carbonílicos α,β-insaturados capazes de reagirem via acoplamento intramolecular de Heck, levando a derivados 2-aril-3- formil-5-alanilbenzofuranos ou ainda, apenas alterando a atmosfera inerte de nitrogênio por monóxido de carbono, a formação de 2-aril-6-alanilflavonas via acilação intramolecular redutiva. Além da metodologia de síntese explorada na tese, alguns dos compostos obtidos apresentaram atividade biológica seletiva contra células de melanoma e leucemia, bem como atividade antiparasitária frente ao Plasmodium falciparum, não afetando a proliferação de células sadias. Dessa forma, os resultados apresentados, agregam ainda mais valor sintético e biológico ao aminoácido tirosina, explorados de forma inédita. / Tyrosine, a proteinogenic amino acid of fundamental importance for life, was the object of study for the research that is presented in this thesis. When 3-iodotyrosine was used in the three different types of cross-coupling reactions that have been exploited the most in recent years, namely the Suzuki-Miyaura, Heck and Sonogashira coupling reactions, 3-iodotyrosine as an excellent substrate for the formation of biaryl units, stilbene derivatives, 1,2,3-triazoletype heterocycles, quinolines, benzofurans and flavones, and Tyr-Tyr dipeptides. This work is organized into sections in order to facilitate ease of reading. The reaction between 3-iodotyrosine and different boron nucleophiles via the Suzuki- Miyaura coupling reaction, in addition to giving the biaryl units, also provided stilbene derivatives, which were used as substrates for the construction of quinolines via multicomponent Povarov reactions. The Povarov was performed with silver catalysis under 40 minutes of microwave irradiation. Some of these stilbene derivatives showed a marked fluorescence, which was measured in solvents with different polarities. By exploring the Sonogashira coupling reaction between 3-iodotyrosine and acetylenes, alkynyl derivatives could be conveniently prepared, which in turn could be used as starting materials in Huisgen cycloaddition reactions to synthesize1,2,3-triazole rings. Products from the stereoselective addition of oxa-Michael, between the phenolic ring of tyrosine and propargyl aldehydes, provided 945;,946;-unsaturated carbonyl compounds capable of reacting via Heck intramolecular coupling, leading to 2-aryl-3-formyl-5-alanylbenzofurans or by simply changing the inert atmosphere of nitrogen by carbon monoxide, the formation of 2- aryl-6-alanylflavones via reductive intramolecular acylation. In addition to the synthesis methodology explored in the thesis, some of the compounds showed selective biological activity against melanoma and leukemia cells, as well as antiparasitic activity against Plasmodium falciparum, without affecting the proliferation of healthy cells. In this way, the presented results add even more synthetic and biological value to the amino acid tyrosine, explored in an unprecedented way.

Tirosina, um aminoácido proteinogênico, de fundamental importância para nossa sobrevivência, foi objeto de estudo para a confecção da presente tese. Investigado frente às três reações de acoplamento cruzado mais exploradas nos últimos anos, Suzuki-Miyaura, Heck e Sonogashira, a 3-iodotirosina comportou-se como um excelente substrato na formação de unidades biarílicas, derivados estilbeno, formação de heterociclos do tipo 1,2,3-triazóis, quinolinas, benzofuranos e flavonas, bem como a formação de dipeptídeos Tyr-Tyr. A reação entre a 3-iodotirosina com diferentes nucleófilos de boro via reação de Suzuki- Miyaura, além de dar origem às unidades biarílicas, forneceu derivados do estilbeno, usados como substratos na construção de quinolinas, alcançadas por meio da reação multicomponente de Povarov, com catálise de prata em apenas 40 minutos sob irradiação de micro-ondas. Alguns desses derivados estilbeno, apresentaram ainda uma acentuada fluorescência, a qual foi medida em diferentes polaridades. Ao explorarmos a reação entre a 3-iodotirosina e acetilenos, derivados alquinílicos puderam ser convenientemente preparados, permitindo seu uso como materiais de partida na reação de cicloadição de Huisgen, no preparo de anéis triazólicos. Produtos provenientes da adição estereosseletiva de oxa-Michael, entre o anel fenólico da tirosina e aldeídos propargílicos, forneceram compostos carbonílicos α,β-insaturados capazes de reagirem via acoplamento intramolecular de Heck, levando a derivados 2-aril-3- formil-5-alanilbenzofuranos ou ainda, apenas alterando a atmosfera inerte de nitrogênio por monóxido de carbono, a formação de 2-aril-6-alanilflavonas via acilação intramolecular redutiva. Além da metodologia de síntese explorada na tese, alguns dos compostos obtidos apresentaram atividade biológica seletiva contra células de melanoma e leucemia, bem como atividade antiparasitária frente ao Plasmodium falciparum, não afetando a proliferação de células sadias. Dessa forma, os resultados apresentados, agregam ainda mais valor sintético e biológico ao aminoácido tirosina, explorados de forma inédita. / Tyrosine, a proteinogenic amino acid of fundamental importance for life, was the object of study for the research that is presented in this thesis. When 3-iodotyrosine was used in the three different types of cross-coupling reactions that have been exploited the most in recent years, namely the Suzuki-Miyaura, Heck and Sonogashira coupling reactions, 3-iodotyrosine as an excellent substrate for the formation of biaryl units, stilbene derivatives, 1,2,3-triazoletype heterocycles, quinolines, benzofurans and flavones, and Tyr-Tyr dipeptides. This work is organized into sections in order to facilitate ease of reading. The reaction between 3-iodotyrosine and different boron nucleophiles via the Suzuki- Miyaura coupling reaction, in addition to giving the biaryl units, also provided stilbene derivatives, which were used as substrates for the construction of quinolines via multicomponent Povarov reactions. The Povarov was performed with silver catalysis under 40 minutes of microwave irradiation. Some of these stilbene derivatives showed a marked fluorescence, which was measured in solvents with different polarities. By exploring the Sonogashira coupling reaction between 3-iodotyrosine and acetylenes, alkynyl derivatives could be conveniently prepared, which in turn could be used as starting materials in Huisgen cycloaddition reactions to synthesize1,2,3-triazole rings. Products from the stereoselective addition of oxa-Michael, between the phenolic ring of tyrosine and propargyl aldehydes, provided 945;,946;-unsaturated carbonyl compounds capable of reacting via Heck intramolecular coupling, leading to 2-aryl-3-formyl-5-alanylbenzofurans or by simply changing the inert atmosphere of nitrogen by carbon monoxide, the formation of 2- aryl-6-alanylflavones via reductive intramolecular acylation. In addition to the synthesis methodology explored in the thesis, some of the compounds showed selective biological activity against melanoma and leukemia cells, as well as antiparasitic activity against Plasmodium falciparum, without affecting the proliferation of healthy cells. In this way, the presented results add even more synthetic and biological value to the amino acid tyrosine, explored in an unprecedented way.

Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2014-09-18T18:51:43Z No. of bitstreams: 2 Dissertação Vanessa Loren Nunes.pdf: 10979785 bytes, checksum: 8efff856842f8d2962b9f8221ec1fcb5 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2014-09-19T11:28:41Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação Vanessa Loren Nunes.pdf: 10979785 bytes, checksum: 8efff856842f8d2962b9f8221ec1fcb5 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-19T11:28:41Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação Vanessa Loren Nunes.pdf: 10979785 bytes, checksum: 8efff856842f8d2962b9f8221ec1fcb5 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2012-05-04 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / This work describes some studies on the preparation of unsymmetrical diaryl thioethers catalyzed by Copper(I)-Senelenophene-2-carboxylate. The results concern to the catalyzed cross-coupling reaction between aryl halides and aryl or alkylthiols using Copper(I)-Senelenophene-2-carboxylate (CuSC) a new Cu-catalyzed one-pot protocol. The products were obtained in good to excellent yields under relatively mild reaction conditions presenting chemoselectivity and functional group tolerance. Additionally, we have developed a chemio-, regio and stereoselective synthesis of vinyl chalcogenides compounds promoted by zinc chalcogenolates. In this protocol the reductive cleavage of chalcogen bond by the Zn/NH4OH system led to zinc chalcogenolates. The reaction was carried out with acids and esters propiolics afford β-chalcogenacrillic acids and esters under mild and basic conditions. The stereochemistry corresponding to anti-Markovnikov addition of the chalcogenolate constituents across the triple bond were obtained in good yields. / Este trabalho descreve o estudo das reações de acoplamento cruzado entre iodetos arílicos e tióis arílicos ou alquílicos catalisada por 2-carboxilato selenofeno de cobre (I) (CuSC). Apresentamos uma nova metodologia “ one pote” para a síntese de tioésteres arílicos obtidos em condições reacionais relativamente brandas, apresentando quimiosseletividade, tolerância a diversos grupos funcionais e rendimentos que variam entre bons a ótimos (70-100%). R1I + R2SH K3PO4, DMSO S R1 R2 Adicionalmente, desenvolvemos uma síntese quimio, régio, e estereosseletiva de compostos vinil calcogenetos promovida por calcogenolato de zinco. Neste protocolo a clivagem redutiva da ligação calcogênio feita pelo sistema Zn/NH4OH obteve os calcogenolatos de zinco. A reação foi realizada com ácidos e ésteres propiólicos formando ácidos acrílicos β-calcogênio e ésteres sob condições básicas e brandas. A estereoquímica corresponde a adição anti-Markovnikov dos constituintes calcogenolatos através da ligação tripla. Os calcogenetos vinílicos foram obtidos em bons rendimentos (40-96).

Submitted by Livia Mello (liviacmello@yahoo.com.br) on 2016-09-23T14:23:56Z No. of bitstreams: 1 TeseFFA.pdf: 14840082 bytes, checksum: e1aef932652b59ca6344f73fb3d7d173 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-10T14:36:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseFFA.pdf: 14840082 bytes, checksum: e1aef932652b59ca6344f73fb3d7d173 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-10T14:36:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseFFA.pdf: 14840082 bytes, checksum: e1aef932652b59ca6344f73fb3d7d173 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-10T14:37:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TeseFFA.pdf: 14840082 bytes, checksum: e1aef932652b59ca6344f73fb3d7d173 (MD5) Previous issue date: 2016-02-12 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Bacteriochlorins are porphyrin derivatives containing two reduced peripheral double bonds (FIGURE 1). These compounds present, as their main properties, intense absorption bands close to the Near Infrared (NIR, 750-900 nm) (FIGURE 1). Such properties make then attractive for studies in photomedicine, solar devices and many others. Since the beginning, this research was focused in the synthesis of new bacteriochlorin derivatives, thus containing conjugated chromophore groups at non-reduced  positions, in order to redshift the absorption bands into the NIR... continues in the text / Bacterioclorinas são derivados porfirinóides contendo duas das duplas ligações periféricas reduzidas (FIGURA 1). Estes compostos tem, como característica principal, a presença de bandas de absorção intensas próximasregião do infravermelho próximo (NIR, 750-900 nm) (FIGURA 1). Tal propriedade os torna atrativos para estudos nas áreas de fotomedicina, dispositivos solares, entre outras. Desde o inicio, este trabalho de doutorado teve como foco a síntese de novos derivados de bacterioclorinas contendo grupos cromóforos conjugados nas posições  não reduzidas do anel, a fim de deslocar as bandas de absorção para maiores comprimentos de onda dentro da região do NIR... continua no texto

Nos últimos anos, houve um aumento considerável dos estudos envolvendo o núcleo indolizínico, um entre os milhares de heterociclos existentes, sendo 2012 o ano de maior destaque, com 102 publicações. Esse crescente interesse é atribuído principalmente à busca por novos substratos funcionalizados que apresentem características medicinais e biológicas. Todavia, as indolizinas ainda são pouco exploradas se comparadas a outros núcleos heterocíclicos, principalmente no que diz respeito a sua funcionalização por emprego de reagentes organometálicos. Desta forma, o objeto deste trabalho foi o estudo da reatividade de diversas indolizinas perante diferentes organometálicos, por meio de reações de metalação dirigida, troca iodo-magnésio e acoplamento cruzado de Negishi com o intuito de construir indolizinas polifuncionalizadas. Assim sendo, inicialmente foi estudada a reatividade de bases organometálicas diante de algumas indolizinas e as reações de seus intermediários organometálicos com uma variedade de eletrófilos. Para tanto, as indolizinas foram divididas por posicionamento das funcionalizações, ou seja, indolizinas funcionalizadas na posição 1 do anel (-CO2Et, -CO2tBu e CN), indolizinas funcionalizadas na posição 2 do anel (-CO2Et, CN) e indolizinas funcionalizadas nas posições 1 e 3 do anel. Na sequência, foram estudadas as reações de troca iodo-magnésio diante das indolizinas funcionalizadas nas posições 1 e 3 e, por último, as reações de metalação dirigida com os substratos 2-arilindolizínicos seguidas por reações de acoplamento cruzado de Negishi. As moléculas sintetizadas nesta última etapa, por terem apresentado fortes propriedades fluorescentes, foram submetidas a um estudo minucioso sobre essas características. Essas estratégias sintéticas desenvolvidas no presente trabalho foram altamente eficientes, permitindo o preparo de uma série de compostos com grande diversidade estrutural, sendo sintetizadas 64 indolizinas polifuncionalizadas inéditas e 11 indolizinas polifuncionalizadas já descritas na literatura por meio de outras metodologias, com rendimentos variando de 15% a 87%. / In recent years, there has been a considerable increase in studies involving the indolizinic core, one of thousands of existing heterocycles, with 2012 being the most outstanding year, with 102 publications. This growing interest is mainly attributed to the search for new functionalized substrates that have medicinal and biological characteristics. However, indolizines are unexplored when compared to other heterocycles, particularly regarding their functionalization with the use of organometallic reagents. Thus, the object of this work was the reactivity study of several indolizines with different organometallics by means of directed metalation reactions, iodine-magnesium exchange and Negishi cross-coupling, in order to build functionalized poly-indolizines. Therefore, initially, it was investigated the reactivity of organometallic bases upon some indolizines and the reactions of their organometallic intermediates with a variety of electrophiles. To achieve this, indolizines were divided according to their function position, i.e. indolizines functionalized at position 1 of the ring (-CO2Et, CN and -CO2tBu), indolizines functionalized at position 2 of the ring (-CO2Et, CN) and functionalized at positions 1 and 3 of the ring. Furthermore, the iodine-magnesium exchange reactions of indolizines functionalized at positions 1 and 3 were studied and, finally, directed metalation reactions with 2-aryl indolizinic substrates followed by Negishi cross-coupling reactions were performed. The ultimate products of such reactions showed strong fluorescent properties and, for this reason, were subject of detailed studies on these characteristics. The synthetic strategies developed in this research were highly efficient, enabling the preparation of a large number of compounds with structural diversity, having been synthesized 64 novel poly-functionalized indolizines and 11 known poly-functionalized indolizines, with yields ranging from 15% to 87%.

O núcleo quinolínico constitui uma das classes de heterociclos nitrogenados de maior destaque, pois são amplamente encontradas em produtos naturais, além de comporem a lista dos considerados esqueletos \"privilegiados\", relacionados com as diversas classes terapêuticas como: anticâncer, anticolinesterásicos, antimaláricos, etc. Diante das abordagens sintéticas de funcionalização de anéis heteroaromáticos, o uso de espécies organometálicas ocupa, hoje, uma posição central na química orgânica sintética, principalmente na formação de novas ligações carbono-carbono. Dessa forma, o presente trabalho explorou essencialmente a reatividade de quinolinas frente à reagentes organometálicos tais como alquil-lítio, amidetos de lítio, turbo-Grignard e amidetos mistos de magnésio e lítio. Inicialmente, foi estudada a funcionalização da 4,7- dicloroquinolina através da reação de metalação dirigida frente aos diferentes reagentes disponíveis. Em seguida, foi desenvolvida uma metodologia de troca iodo-magnésio para a 7-cloro-4-iodoquinolina visando a obtenção de derivados funcionalizados na posição C4 bastante estratégica para atividade antimalárica. Neste estudo foi utilizado o reagente turbo-Grignard para etapa de troca, seguida da reação com eletrófilos. Os compostos obtidos tiveram sua atividade antimalárica avaliada pelo grupo do Dr. Adrian M. Pohlit do Instituto Nacional de Pesquisas da Amazônia (INPA). A metodologia de troca iodomagnésio do turbo-Grignard frente à 7-cloro-4-iodoquinolina também foi aplicada para a obtenção de outros derivados por reações de acoplamento cruzado de Negishi, e na rota sintética de um híbrido molecular planejado com potencial atividade antimalárica. Além disso, foi estudada a reação de troca halogênio-metal da 3-bromoquinolina frente a reagentes de lítio seguida da reação com aldeídos. Por fim, algumas das estruturas sintetizadas também tiveram avaliação da atividade anticâncer realizada pelo grupo da Prof. Dra. Letícia Lotufo da Universidade Federal do Ceará. Portanto, foram demonstradas neste trabalho estratégias simples e eficientes utilizando reagentes organometálicos para funcionalização de quinolinas de interesse sintético e medicinal. / The quinoline unit is one of most important nitrogen heterocycle classes since it is found in a large number of natural products. Moreover, it is considered a privileged scaffold presenting a variety of pharmacologic activities such as: anti-cancer, anticholinesterase, antimalarial and others. Among the available aromatic heterocycle functionalization approaches, the organometallic chemistry have a prominent position mainly on the construction of new carbon-carbon bonds. In this context, this work have explored the quinoline reactivity against organometallic reagents like alkyl-lithium, lithium amides, turbo-Grignard and magnesium lithium amides. Initially, the functionalization of 4,7- dichloroquinoline was studied through the direct metalation reaction of the substrate with several available organometallic reagents. Afterwards, a new iodo-magnesium exchange methodology for the 7-chloro-4-iodoquinoline was developed in order to obtain C-4 functionalized quinoline derivatives. The turbo-Grignard was the reagent of choice in iodo-magnesium exchange reactions that were subsequently reacted with different electrophiles. The antimalarial activity of the compounds obtained in this study was evaluated by Dr. Adrian M. Pohlit group of National Institute of Amazon Research (INPA). The developed iodo-magnesium exchange methodology was further applied in Negishi cross-coupling reactions and on a synthetic study of a planned molecular hybrid with potential antimalarial activity. In addition, the halogen-metal exchange reaction on 3-bromoquinoline was studied using alkyl-lithium reagents with subsequent reaction with aldehydes. Finally, the anti-cancer activity of some of structures obtained in this work was evaluated by Prof. Dra Letícia Lotufo group of Federal University of Ceará

[pt] Neste trabalho, é abordado um estudo para o desenvolvimento de filtros passa faixa cuja função de transferência é denominada quase-elíptica ou semielíptica. Esse nome vem por causa da sua principal característica que é a de apresentar apenas um par de polos de atenuação na banda de rejeição. O par de polos é determinado por meio do acoplamento cruzado entre dois pares de ressonadores dispostos de forma não adjacente, dessa maneira, enquanto um par de ressonadores é acoplado eletricamente o outro par realiza um acoplamento magnético. O método é aplicado utilizando duas tecnologias diferentes. A primeira, onde são utilizados ressonadores em anel cortado, desenvolvidos em microfita para realização de filtros na banda X de frequência. Neste caso, foram desenvolvidos um filtro de quarta e um de sexta ordem. A segunda tecnologia onde o método foi implementado é conhecida como SIW (Substrate Integrated Waveguide), operando na faixa de frequência da banda K. Neste caso, cavidades integradas ao substrato foram utilizadas como ressonadores e sendo acopladas entre si por meio de vias metalizadas inseridas no substrato. Para determinar as características dos acoplamentos, foi realizada análise do comportamento dos campos elétrico e magnético na estrutura. / [en] In this work, a study is presented for the development of bandpass filters whose transfer function is called quasi-elliptic or semi-elliptical. This name comes from its main feature which is to present only a pair of attenuation poles in the rejection band. The pair of poles is determined by cross-coupling between two pairs of resonators disposed non-adjacently, wherein while one pair of resonators is coupled electrically, the other pair performs a magnetic coupling. The method is applied using two different technologies. The first one uses a split ring resonator developed in microstrip for the realization of filters in the X Band frequency spectrum. In this case, a fourth and sixth order filter was developed. The second technology where the method was implemented is known as SIW (Substrate Integrated Waveguide), operating in the frequency range of K Band. In this case, cavities integrated into the substrate were used as resonators and were coupled to each other by means of metallic substrates inserted into the substrate. To determine the coupling characteristics, the behavior of the electric and magnetic fields in the structure was analyzed.

Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2017-09-12T12:14:46Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 6051062 bytes, checksum: 9d8a71da8da5797495aee64e3b141b54 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-12T12:14:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 6051062 bytes, checksum: 9d8a71da8da5797495aee64e3b141b54 (MD5) Previous issue date: 2016-10-31 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Natural compounds, as coumarins and others oxygenated heterocycles, has been shown with a rich source of bioactive substances, however, due to difficulty of getting into large amounts of these substances isolated, many total synthesis or semi-synthesis methods has been developed. Among these many synthetic derivation strategies currently, the metal-catalyzed cross-coupling reactions have been highlighted in the literature, such as: Suzuki-Miyaura, Sonogashira, Heck, Negishi and Buchwald-Hartwig. In the present work, it is aimed the obtaining and preparation of natural heterocycles skeleton, and your derivations via cross-coupling palladium-catalyzed reactions; of which were obtained excellent results for the first three mentioned above, which was not repeated for the last two protocols, from the reactional conditions used. In all synthetics strategies realized, reactional conditions were diversify, such as temperature, reactional time, energy source, base, catalysts, among others; with the in order to observe the effects these changes and obtain the best sets of conditions. Besides the palladium-catalyzed reactions, some of cumarinic alkynes obtained by Sonogashira were submitted to the catalytic hydrogenation, to provide new alkanes with different spacers between the coumarinic ring and their phenyl groups. In general, the final compounds obtained showed from good to great yield values, reflecting on success in mostprotocols tested, where a total of 48 final molecules were obtained, of which 26 are novel compounds, all being characterized and proven according to their chemical structures. / Compostos naturais, como cumarinas e outros heterociclos oxigenados, tem se mostrado como uma rica fonte de substâncias bioativas, porém, devido à dificuldade da obtenção em grandes quantidades dessas substâncias isoladas, vários métodos de síntese total, ou semi-síntese têm sido desenvolvidos. Dentre as muitas estratégias de derivação sintética utilizadas atualmente, as reações de acoplamento cruzado catalisadas por metais têm tido destaque na literatura, como: Suzuki-Miyaura, Sonogashira, Heck, Negishi e Buchwald- Hartwig. No presente trabalho, objetivou-se a obtenção e preparação de esqueletos de heterociclos naturais, e suas derivações via reações de acoplamento cruzado catalisadas por paládio; das quais foram obtidos excelentes resultados para as três primeiras citadas anteriormente, o que não se repetiu para os dois últimos protocolos, a partir das condições reacionais utilizadas. Em todas as estratégias sintéticas realizadas, condições reacionais foram variadas, como temperatura, tempo recional, fonte de energia, base, catalisadores, entre outros; com o intuito de se observar os efeitos dessas mudanças e obter os melhores conjuntos de condições. Além das reações catalisadas por paládio, alguns dos alcinos cumarínicos obtidos por Sonogashira foram submetidos à hidrogenação catalítica, para fornecer novos alcanos com diferentes espaçadores entre o anel cumarínico e seus grupos fenílicos. De maneira geral, os compostos finais obtidos demonstraram de bons a ótimos valores de rendimento, refletindo no sucesso em boa parte dos protocolos testados, onde um total de 48 moléculas finais foram obtidas, das quais 26 são compostos inéditos, sendo todas caracterizadas e comprovadas de acordo com suas estruturas químicas.

Orientador: Luiz Carlos Dias / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-12T11:13:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Melgar_GliseidaZelayaran_D.pdf: 8992583 bytes, checksum: 4cacbcdc703a19bccdf5bea13368488a (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Em 1995 Miao e colaboradores relataram o isolamento da estavamicina (1), um novo produto natural, membro da família dos pirrolocetoindanos, a partir de uma cultura líquida de Streptomyses sp., isolada de uma amostra de terra coletada na Índia. A estavamicina contém uma interessante subestrutura hexahidroindeno de fusão de anel trans com 5 centros estereogênicos, uma cadeia lateral que contém outros 2 centros estereogênicos, um álcool dialílico, três duplas ligações e um resíduo de carboxilato de sódio. Apresenta atividade inibidora moderada contra a ligação do fator de transcrição EBV BZLF1 com o DNA com um valor de IC50 = 50 mM.O fragmento C11-C26 (206), contendo o grupo pirrol e 5 centros estereogênicos da estavamicina, foi preparado a partir do (R)-3-hidroxi-2-metilpropionato de metila, após uma sequência de reações, que envolveu 14 etapas (rota linear mais longa) e um rendimento global de 7%. As principais características incluem a preparação de uma imida a,b-insaturada utilizando a reação de Horner-Wadsworth-Emmons, a reação de olefinação de Takai, o acoplamento cruzado de Stille, seguido da cicloadição intramolecular de Diels-Alder que fornece dois adutos bicíclicos, sendo o majoritário correspondente ao produto desejado (para os casos de R = (R)-Bn e R = H). A última etapa foi a preparação da lactona tricíclica seguida da abertura utilizando o 2-lítio-N-MEM-pirrol.O fragmento C1-C6 (235) foi preparado a partir do 3-hidroxi-pentanodioato de dietila, após uma seqüência de reações, que envolveu 7 etapas e um rendimento global de 11,5%. As principais características incluem a elegante reação de transesterificação por quebra de simetria, redução do ácido com borana seguida por oxidação de swern e olefinação utilizando o procedimento modificado de Stork-Wittig.Em conseqüência, a rota de obtenção dos fragmentos C1-C6 e C11-C26 aqui descrita é, em princípio, prontamente aplicável para a preparação da estavamicina e análogos que eventualmente pudessem apresentar atividade farmacológica destacada. / Abstract: Epstein-Barr virus (EBV) is a human herpes virus that infects lymphocytes and epithelial cells. Is has been estimated that this virus infects a large part of the world¿s population. In 1995, stawamycin (1), a new natural product from the pyrroloketoindane family was isolated by Miao et. al from a liquid culture of Streptomyces sp, and displayed moderate inhibitory activity against the binding of the EBV BZLF1 transcription factor to DNA with IC50 = 50 mM in a DNA binding assay. Stawamycin has a trisubstituted trans-fused bicyclo[4.3.0]nonane substructure containing five stereogenic centres and a side chain that contains two stereogenic centres at C3 and C9 (absolute configuration not determined), a doubly allylic alcohol and a sodium carboxylate residue. To determine the relative configurations between C3 and C9, to establish the absolute configuration of stawamycin, and to provide material for further biological studies as well as access to novel analogues, we initiated a study towards the synthesis of this very interesting compound. We wish to describe here our successful efforts towards the preparation of the C1¿C6 as well as the C11¿C26 carbocyclic fragment of stawamycin. The bicyclo[4.3.0]nonane (C11¿C26) fragment of stawamycin has been prepared by a sequence involving 14 steps (7% overall yield) from methyl (R)-(-)-3-hydroxy-2- methylpropionate. Key steps are a Pd-catalysed Stille coupling reaction between a vinyl iodide and a vinyl stannane followed by an intramolecular Diels¿Alder cycloaddition reaction to give the desired adduct as the major isomer. The best result was obtained with the use of a triene bearing an achiral oxazolidinone in the presence of Et2AlCl to promote the IMDA cycloaddition reaction. The last step was an preparation of the tricyclic lactone followed by the opening by means of the 2-lítio-N-MEM-pirrol.The (C1¿C6) fragment of stawamycin has been prepared from diethyl-3- hydroxypentanedioate by a sequence which involved a symmetry breaking reaction of a cyclic anhydride, followed by the formation of a Z-vinyliodide employing a Stork-Wittig procedure. / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Nesta tese foram desenvolvidas metodologias sintéticas para a preparação de compostos orgânicos de telúrio empregando reagentes organometálicos. Primeiramente, foi estudada a abertura tipo SN2 de lactonas, por organoiltelurolatos de lítio ou magnésio para obtenção dos respectivos ácidos telurocarboxílicos. Os organoiltelurolatos foram preparados a partir da reação do telúrio elementar com o organometálico desejado, evitando a manipulação de diteluretos alquílicos que apresentam odores desagradáveis. As reações de abertura de lactonas são de fácil execução e levam aos produtos em bons rendimentos (60 - 88 %). Além disso, há a possibilidade de transformação funcional dos produtos para alcoóis, a partir de uma redução in situ, ou para acil derivados, por meio da esterificação de Steglich. Os alcoóis obtidos são precursores sintéticos das respectivas espécies dilitiadas. Adicionalmente, foram preparados teluretos de alquil arila funcionalizados a partir da reação entre alquiltelurolatos de lítio com iodetos de arila catalisada por CuI (5 mol %). Também foi explorada a influência de ligantes, o que levou a um aumento do rendimento das reações testadas. Também foi estudada a reatividade de n-butilteluretos vinílicos e arílicos com reagentes organometálicos. Ou seja, foi estudada a reação de troca telúrio/metal com compostos organoilzinco e organoilmanganês. As reações com compostos de organoilzinco apresentaram resultados insatisfatórios, devido à baixa seletividade de transferência de grupos ligados ao zinco. As reações com compostos de manganês apresentaram bons resultados, com seletividade na transferência de ligantes e bons rendimentos dos produtos de captura dos compostos de organoilmanganês com eletrófilos. Foi estudada também a reação de acoplamento cruzado entre compostos de aril Grignard e teluretos de butil-vinila na presença de cloreto de manganês e iodeto de cobre (MnCl2/CuI). A reação ocorreu com elevada estereosseletividade e com rendimentos de moderados a bons. / In this PhD thesis synthetic methodologies for the preparation of organic compounds of tellurium employing organometallic reagents were developed. Initially, the SN2 type opening reaction of lactones by means of lithium or magnesium organotellurolates leading to the corresponding carboxylic acids was studied. The metal organotellurolates were prepared by reacting elemental tellurium with organolithium or Grignard reagents, avoiding the manipulation of bad smelling dialkylditellurides. The opening reactions occured easily, leading to the products in good yields (60 - 88 %). The tellurocarboxylic acids were transformed into alcohols by in situ reduction or into acyl derivatives, by a Steglich esterification. The obtained alcohols are precursors of the corresponding dilithium species by reaction with n-butyllithium. Additionally, functionalized arylbutyltellurides were prepared by reacting lithium alkyltellurolates with functionalized aryl iodides in the presence of CuI (5 mol %). The influence of ligands was also explored, leading to improved yields. It was also investigated the reactivity of vinyl butyltellurides with organometallic reagents. The tellurium/metal exchange reaction with organozinc and organomanganese compounds was studied. The reactions with organozinc compounds presented unsatisfactory results, in view of the low selectivity transfer of the groups linked to zinc. The reaction with organomanganese compounds presented better results in view of the fast Te/Mn exchange reaction, selectivity in the ligand transfer and good yields of the organomanganese capture products with electrophiles. It was also studied the cross-coupling reaction between aryl Grignard reagents and vinyl butyl tellurides in the presence of manganese chloride and copper iodide (MnCl2/CuI). The reaction occuried with high stereosselectivity and in moderate to good yields.