Thesis (Ph. D.)--University of Virginia, 2000. / Includes bibliographical references (leaves 138-192). Also available online through Digital Dissertations.

Thesis (M. Med. Sc.)--University of Hong Kong, 2005.

Το αδενοκαρκίνωμα του προστάτη αποτελεί μείζων και κλιμακούμενο πρόβλημα παγκοσμίως. Σε πολλές ανεπτυγμένες χώρες ο καρκίνος του προστάτη αποτελεί την πιο κοινά διαγνωσμένη κακοήθεια στους άνδρες. Η μετάσταση των καρκινικών κυττάρων αποτελεί την κύρια αιτία θνησιμότητας και συχνά συμβαίνει μέσω του λεμφαγγειακού συστήματος που αποτελεί την κυριότερη οδό για την διαφυγή των καρκινικών κυττάρων. Η εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων στους λεμφαδένες είναι ένα από τα πρώτα βήματα της μεταστατικής διαδικασίας και αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για την πρόγνωση. Η λεμφαγγειογένεση (σχηματισμός νέων λεμφαγγείων) θεωρείται καθοριστική για την μετάσταση των καρκινικών κυττάρων στους λεμφαδένες. Οι λεμφαγγειογενετικοί παράγοντες φαίνεται να προάγουν, τη δημιουργία νέων λεμφαγγείων καθώς και τη μετάσταση του πρωτοπαθούς όγκου στους λεμφαδένες. Ένα από τους παράγοντες αυτούς είναι ο VEGF-C. Σκοπός. Η μελέτη αυτή σχεδιάστηκε για την σύγκριση της λεμφαγγειοβρίθειας μεταξύ προστατικών καρκινωμάτων με και χωρίς λεμφαδενικές μεταστάσεις. Σκοπό της εργασίας αποτελούσε επίσης η διευκρίνιση του ρόλου που παίζει ο λεμφαγγειογενετικός παράγοντας VEGF-C στις λεμφαδενικές μεταστάσεις. Σχεδιασμός της μελέτης. Για τον λόγο αυτό εγκλεισμένοι σε παραφίνη ιστοί 87 ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ριζική προστατεκτομή επεξεργάσθηκαν με τη διαδικασία της ανοσοϊστοχημείας με μονοκλωνικά αντισώματα για της πρωτεΐνες CD-31, Lyve-1, podoplanin και VEGF-C. Αποτελέσματα. Ετερογενής χρώση για τον VEGF-C παρατηρήθηκε στο σύνολο των καρκινικών δειγμάτων. Η ανοσοχρώση παρουσίαζε μεγαλύτερη ένταση στα περιστατικά με λεμφαδενικές μεταστάσεις σε σχέση με αυτά που έφεραν αρνητικούς λεμφαδένες. Μεγαλύτερη λεμφαγγειοβρίθεια εντοπίσθηκε γύρω από τον όγκο σε σχέση με τις εντός του όγκου περιοχές. Η λεμφαγγειοβρίθεια δεν σχετίσθηκε με την ύπαρξη μεταστάσεων ούτε με το grade του όγκου. Συμπεράσματα. Από κοινού τα αποτελέσματα αυτά προτείνουν ότι η λεμφαγγειοβρίθεια δεν μπορεί να αποτελέσει προγνωστική μεταβλητή των λεμφαδενικών μεταστάσεων στο αδενοκαρκίνωμα του προστάτη. Ο VEGF-C παρουσιάζει έντονη έκφραση στις καρκινικές περιοχές και η σχέση που εντοπίσθηκε με τις λεμφαδενικές μεταστάσεις προτείνει ένα πιθανό ρόλο στην ανάπτυξη λεμφαδενικών μεταστάσεων. Πχ μέσω της αυξημένης διαπερατότητας των τοιχωμάτων των λεμφαγγείων. / Carcinoma of the prostate now constitutes a major and escalating international health problem. In many developed countries prostate cancer is the most commonly diagnosed malignancy in men. The metastatic spread of tumor cells is the most lethal aspect of cancer and often occurs via the lymphatic vasculature which serves as a major route for tumour metastasis. The dissemination of malignant cells to the regional lymph nodes is an early step in the progression of prostate tumours and is an important determinant of prognosis. Lymphangiogenesis (formation of new lymphatic vessels) is thought to be crucial for cancer cells to metastasise to the regional lymph nodes. Lymphangiogenic growth factors have been identified that promote formation of tumor lymphatics and metastatic spread of tumor cells to lymph nodes. These include the secreted glycoproteins vascular endothelial growth factor- C (VEGF-C) Purpose: This study was designed to compare prostate carcinoma, with and with no lymph node metastasis, for lymphatic vessel density (LVD) and the expression of the lymph-endothelial specific growth factor, vascular endothelial growth factor C (VEGF-C), to determine their role in lymphogenic metastasis. Experimental Design: For this purpose paraffin-embedded tissues obtained from 87 patients who underwent radical prostatectomy were immunostained with D2-40, CD-31, Lyve-1 and VEGF-C monoclonal antibodies. The associations between the results were analyzed with statistic analysis protocols. Results: Widespread, heterogeneous staining for VEGF-C was observed in all cancer specimens. Intensity of VEGF-C staining was higher in carcinomas with lymph node metastasis than in those with negative lymph nodes. The highest LVD was found in periphery as opposed to tumorous areas. There was no correlation with clinical staging. Conclusions: Together, these results suggest that LVD is not a prognostic variable for the process of lymphogenic metastasis in prostate cancer. VEGF-C is up-regulated in prostate cancer and its correlation with lymph node status suggests a role for the development of lymph node metastasis. e.g. via an increased permeability of lymphatic vessels.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:04:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000347982-Texto+Completo-0.pdf: 1600667 bytes, checksum: 2a60ad3de906ac67f5a05683369e9a69 (MD5) Previous issue date: 2006 / Several reports recognize the interaction between malignant cell growth and coagulation pathway. Recently, some studies suggested that tissue factor, a primary initiator of coagulation, is expressed in a variety of solid tumors in association with increased angiogenesis. We analyzed tissue factor expression in 43 colorectal carcinomas of patients treated by surgery at our institution, comparing the results with microvascular density, pathologic staging, gender, age, and overall survival. Tissue factor was intensely expressed in 88,3% of the tumors and its expression was positively associated with increased microvascular density (p=0. 02). Patients with intense expression of tissue factor were significantly older than the ones with lower expression of this protein (p<0. 01). In conclusion, the high intensity of tissue factor expression in colorectal carcinoma correlates with tumoral angiogenesis and appears to be present in older patients. / A importância da interação entre o mecanismo de coagulação e o câncer é reconhecida desde as descrições pioneiras de Trousseau. Mais recentemente, estudos demonstraram a importância do fator tecidual, uma proteína de membrana celular ligada ao desencadeamento da cascata da coagulação, na progressão de neoplasias malignas através da estimulação do processo de angiogênese. Realizamos marcação imunoistoquímica para o fator tecidual em 43 adenocarcinomas colo-retais de pacientes submetidos a tratamento cirúrgico no Serviço de Coloproctologia do HSL-PUCRS e comparamos a intensidade da sua expressão com a densidade microvascular, critérios de estadiamento, idade, sexo e sobrevida geral. Oitenta e três por cento dos tumores apresentaram alta expressão do fator tecidual, havendo uma relação estatisticamente significativa entre esta e a maior densidade microvascular (p=0,02). Observamos também que os pacientes com alta expressão do fator tecidual apresentavam uma média de idade significativamente maior do que a dos pacientes com baixa expressão desta proteína (p<0,01). Em conclusão, a elevada intensidade de marcação imunoistoquímica para o fator tecidual se relacionou com uma média de densidade microvascular mais elevada e com pacientes mais idosos quando comparados aos casos com baixa expressão desta proteína.

A angiogênese é essencial no desenvolvimento neoplásico, associando-se às metástases à distância e recorrência em diversas neoplasias malignas. Em carcinomas colorretais, os parâmetros da análise digital de imagem e estereologia da angiogênese foram pouco estudados. Objetivo: avaliar parâmetros tridimensionais e a quantificação microvascular bidimensional nas diferentes apresentações morfológicas dos adenomas colorretais e no adenocarcinoma colorretal restrito à submucosa, a fim de determinar o papel da angiogênese nas diferentes etapas da seqüência adenoma-carcinoma e sua relação com as diferentes apresentações das lesões precursoras do carcinoma colorretal. Material e métodos: foi realizado estudo histórico de delineamento transversal, incluindo 115 lesões neoplásicas colorretais, ressecadas endoscópica ou cirurgicamente no período de 1997 a 2001, obtidas de pacientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e da Fundação Universitária de Gastroenterologia (FUGAST). Para análise da angiogênese foram utilizadas as técnicas de imuno-histoquímica, análise digital de imagem, quantificação microvascular e estereologia. Os resultados foram apresentados como mediana e intervalos interquartis. Resultados: a quantificação microvascular foi progressivamente mais elevada nas lesões polipóides com displasia de alto grau comparadas às de baixo grau. Quanto maior o grau de atipia observado, maior foi o número de microvasos (regressão linear, P < 0,05). O volume e extensão microvascular foram diferentes entre as fases evolutivas da neoplasia colorretal, resultando em aumento no volume 728 (416 - 1408) versus 178 (93 - 601) e extensão microvascular 242,4 (131,1 - 936,8) vs 24,0 (6,5 - 142,2) (P < 0,001) nas lesões polipóides com displasia de alto grau comparadas às de baixo grau, respectivamente. A quantificação microvascular foi progressivamente mais elevada, acompanhando a progressão neoplásica polipóide: displasia de baixo grau 41,8 (15,8 - 71,9), displasia de alto grau 60,0 (23,0 - 95,6) e carcinoma de submucosa 76,0 (37,5 - 132,6) (P < 0,001). Concomitante, o volume 956 (436 - 2188) vs 178 (93 - 601) e a extensão microvascular 534,6 (146,7 - 1262) vs 24,0 (6,5 - 142,2) foram mais elevados nos adenocarcinomas colorretais restritos à submucosa em relação às lesões polipóides com displasia de baixo grau, respectivamente (P < 0,001). Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa na angiogênese entre os adenomas polipóides e não-polipóides através da quantificação 41,8 (15,8 - 71,9) vs 22 (16 - 40) e estimativa da extensão microvascular 24 (6,5-142,2) vs 17,5 (4,4-54,7), respectivamente. Conclusão: a utilização da análise digital de imagem e estereologia acrescentou maior objetividade e eficácia na metodologia de avaliação angiogênica, pois permitiu a precisa segmentação das áreas hipervasculares, a representação da morfologia tridimensional característica do suprimento vascular e a identificação de diferenças na microvascularização nas etapas evolutivas do câncer colorretal. / Angiogenesis is essential in the tumoral development, associating with metastasis at distance and recurrence in several malignant neoplasias. In colorectal carcinomas, the parameters of the digital image analysis and stereology of angiogenesis have been little studied. Objective: evaluate three-dimensional parameters and the bidimensional microvascular quantification in the different morphologic presentations of the adenomas and in the submucosal colorectal carcinoma, in order to determine the role of angiogenesis in the different stages of the sequence adenoma-carcinoma and its relationship with the different presentations of the precursory neoplastic lesions of the colorectal carcinoma. Material and methods: transversal historical study was carried out, including 115 colorectal neoplastic lesions, obtained by endoscopyc or surgical resection between 1997 and 2001, from the patients of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre and of the Fundação Universitária de Gastroenterologia (FUGAST). For the analysis of angiogenesis, immunohistochemistry, digital image analysis, microvascular quantification and stereology were used. The results were presented as medium and interquartile range. Results: the microvascular quantification has gradually raised in the polypoid lesions with high degree dysplasia comparing to the ones of low degree. The bigger the degree of atipia, the higher was the number of microvessels (linear regression, P < 0,05). The volume and microvascular extension were different among stages of the colorectal neoplasia, resulting in an increase of the volume 728 (416 - 1408) vs 178 (93 - 601) and microvascular extension 242,4 (131.1 - 936,8) vs 24,0 (6,5 - 142,2) (P < 0.001) in the polypoid lesions with comparative high degree dysplasia to the ones of low degree, respectively. The microvascular quantification was gradually raised, following the polypoid tumoral progression: low degree dysplasia 41,8 (15,8 - 71,9), high degree dysplasia 60,0 (23,0 - 95,6) and submucosal carcinoma 76,0 (37,5 - 132,6) (P < 0.001). Concomitantly, the volume 956 (436 - 2188) vs 178 (93 - 601) and microvascular extension 534,6 (146,7 - 1262) vs 24,0 (6,5 - 142,2) were more elevated in the submucosal carcinoma in relation to the polypoid lesions with low degree displasia, respectively (P < 0.001). There was no significantly difference in angiogenesis between the poypoid and nonpolypoid colorectal adenomas through the quantification 41,8 (15,8 - 71,9) vs 22 (16 - 40) and estimate of microvascular extension 24 (6,5 - 142,2) vs 17,5 (4,4 - 54,7), respectively. Conclusion: the use of the digital image analysis and stereology added greater objectivity and effectiveness in the methodology of angiogenic evaluation, because it allowed the accurate segmentation of hypervascular areas, the representation of characteristic three-dimensional morphology of vascular supply and identification of differences in the microvascularization in the evolutive stages of the colorectal cancer.

Lung cancer is the leading cause of cancer related death worldwide; despite recent treatment developments survival rates remain poor and are closely related to the patient’s clinical stage. Even among patients with early-stage lung cancer, which is amenable to surgical resection, prognosis is highly variable; some go on to live disease-free for many years whereas others quickly recur. Although post-operative chemotherapy is available it has associated morbidities and it is unclear which patients would benefit; therefore, there is a need for more effective stratification of patients. The adenocarcinoma sub-type of lung cancer is known to be morphologically heterogeneous however the majority of observed growth patterns, assessed by light microscopy, can be characterised into one of five formations: lepidic, papillary, acinar, solid and micropapillary. The morphology of each tumour has been proposed as a marker of prognosis and several studies have published a link between the most prevalent growth pattern and prognosis; suggesting those with predominantly solid or micropapillary tumours to have the least favourable outcomes. Indeed, it is now recommended that the proportion of each growth pattern and the predominant growth pattern should be reported for all resected lung adenocarcinomas; although no differential treatments have been recommended based on this assessment. The aim of this study was to determine whether combining the analysis of clinicopathological; morphological; and candidate protein, molecular genetic and transcriptomic characteristics in a single cohort of 208 early-stage, resected, adenocarcinomas with clinical follow-up could be used to identify a subset of patients at high risk of recurrence. Comprehensive morphological analysis was carried out including the presence, proportion and number of individual growth patterns; the predominant growth pattern as well as features previously associated with tumour grade (the presence of large numbers of mitotic figures, apoptotic bodies, inflammatory cells, prominent nucleoli, pleomorphic tumour cells, dyscohesive tumour cells and large amounts of necrosis and scar tissue within the tumour). In addition, gene expression was assessed using a panel of 31 cell-cycle related genes, EGFR and KRAS mutation status was determined, and EGFR and TTF1 protein expression investigated. In this study the predominant growth pattern defined by histopathology showed no ability to identify a group of patients with a poorer prognosis either in univariable or multivariable analysis. Univariable analysis identified nodal status [hazard ratio of N1 compared to N0 was 2.16 (95% CI 1.48 to 3.16, p< 0.0005)], clinical stage [hazard ratios of stage IIa and IIb compared to stage Ia were 3.15 (95% CI 1.73 to 5.73, p< 0.0005) and 2.22 (95% CI 1.10 to 4.48, p= 0.025) respectively], the presence of a significant amount of the papillary growth pattern [the hazard ratio of those with less than 8.5% papillary pattern was 0.657 (95% CI 0.44 to 0.98, p= 0.035)], and overall tumour grade score (including an assessment of necrosis, mitosis, apoptosis, nucleoli, scar tissue and inflammatory cells) [hazard ratio 1.71 (95% CI 1.14 to 2.56, p= 0.008)] as significantly associated with prognosis. Multivariable analysis using Cox’s proportional hazards model identified clinical stage (p< 0.0005), the presence of a significant amount of the papillary growth pattern (p= 0.048) and the presence of large numbers of mitotic figures (p=0.029) and apoptotic bodies (p= 0.015) as independently associated with disease specific survival; although after correction for type I errors only clinical stage remained significantly associated with prognosis with patients with stage Ia disease having a significantly better outcomes [hazard ratio 0.418 (95% CI 0.20 to 0.86)]. Classification and regression tree analysis (CART) was used to further explore the data and to develop decision trees for the prognostication of early-stage lung adenocarcinoma patients. Receiver operating characteristic analysis based on 5- year survival showed a minimal improvement in the area under the curve between a model utilizing currently available clinicopathologic characteristics only [nodal status and lesion size, (area under the curve 0.704, 95% CI 0.631 to 0.777)] and one including growth pattern characteristics [area under the curve 0.725, 95% CI 0.654 to 0.796]. The greatest improvement in prognostic accuracy was observed when gene expression analysis was included in the analysis [area under the curve 0.749, 95% CI 0.673 to 0.825]; however even this showed very little impact compared to routinely used clinicopathologic variables. This analysis suggests that the recommended characterisation of lung adenocarcinoma histology is not a robust predictor of patient outcomes; even a broader model which also included indicators of tumour grade and molecular characteristics was unable to identify a model sufficiently robust to implement into clinical practice and thereby potentially alter patient treatment. Currently routinely collected clinical characteristics; including nodal status, size and clinical stage; continue to provide the most robust method of prognostication and detailed and time-consuming morphological analysis offers no significant benefit to the patient.

O adenocarcinoma colorretal é um dos tumores malignos mais freqüentes no mundo ocidental. Sua incidência varia mundialmente; nos Estados Unidos (EUA), é o terceiro câncer mais comum entre os homens e o segundo mais comum entre as mulheres, sendo a segunda causa de morte por câncer, superada apenas pelo tumor de pulmão. No Brasil, está entre as seis neoplasias mais freqüentes, ocupando a quarta posição em mortalidade. Os principais indicadores prognósticos do adenocarcinoma colorretal incluem a diferenciação histológica, profundidade de invasão e ocorrência de metástases. Recentemente, têm sido realizados diversos estudos usando técnicas de biologia molecular objetivando a identificação de novos parâmetros prognósticos. Entre estes, os fatores que regulam o ciclo celular influenciando no crescimento e mecanismo de apoptose têm demonstrado resultados promissores. O p53 é um gene supressor de tumores, localizado no braço curto do cromossomo 17; produz uma proteína chamada p53. Sua principal função é controlar pontos de checagem do ciclo celular, promover o reparo do DNA através do estímulo de outras proteínas (p21, por exemplo) e estimular a apoptose. Mutações deste gene produzem uma proteína p53 inativa que acumula nas células tumorais. A expressão desta proteína alterada é detectada em 30 a 70% dos tumores de reto e pode estar relacionada a mau prognóstico. O p53 é um dos genes mais comumente mutados no câncer humano. O objetivo deste estudo foi correlacionar a expressão imuno-histoquímica da proteína p53 com variáveis clínico-patológicas do adenocarcinoma de reto e sobrevida. Foram estudados 83 casos de pacientes operados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre 1985 e 1997 através de reação imunohistoquímica utilizando anticorpo monoclonal Pab-1801 em amostras biológicas fixadas em formalina e armazenadas em blocos de parafina. Com um ponto de corte de 5%, 44 pacientes (53%) demonstraram expressão imunohistoquímica da proteína p53 maior que 5% e, com um ponto de corte de 20%, 36 pacientes (43,4%) demonstraram a expressão maior que 20%. Não houve associação estatisticamente significativa entre a expressão de p53 e as variáveis idade, gênero, localização, tamanho do tumor e comprometimento circunferencial. Encontramos associação entre p53 e óbito, recidiva local, metástases e recidiva total quando utilizado o ponto de corte de 20%, indicando um pior prognóstico nos pacientes com p53 positivos. Na análise multivariada em relação à sobrevida, o p53 teve poder prognóstico independente em relação às variáveis da classificação Astler- Coller e grau de diferenciação histológica da neoplasia. / Colorectal carcinoma is one of the most prevalent solid tumours in the western world. In the United States is the third most frequent neoplasia in men and the second most frequent in women. In Brazil, it is among the six more common neoplasms; it is ranked fifth in mortality. The main prognostic indicators of colorectal adenocarcinoma are histological differentiation, depth of invasion and metastatic involvement. Recently, many studies in molecular biology have been carried out aiming the identification of new prognostic parameters. The factors that regulate cell cycle implicated in cell growth and apoptosis have been shown promising results. P53 is a suppressor gene, located on the short arm of chromossome 17; the product of the p53 gene is a protein also called p53. Its main function on cell proliferation includes regulation of the transition from G1 to S phase as a checkpoint control factor and promotion of the DNA repair through stimulation of another protein (p21) and indution of apoptosis. Mutation of this gene produces loss of p53 function and leads to accumulation into cell. P53 mutation is detected in 30% to 70 % of rectal tumors and it is related with poor prognosis. P53 is the most frequent mutated gene on human cancer. The aim of this study was to determine the correlation of the immunohistochemical p53 expression with clinical and pathological variables and to determine its prognosis value on rectal carcinoma. We study 83 patients operated on Hospital de Clínicas de Porto Alegre during 1985 to 1997. Pab-1801 monoclonal antibodies againts p53 was used in formaline samples fixed. A total of 44 (53%) cases showed p53 expression, wit a cutoff of 5% and 36 (43,4%) cases, with cutoff of 20%. We did not find any association of p53 expression with age, gender, tumour site, grade and mucus production at 5% cutoff. However, we did find association between p53 expression with survival and recurrence on 20% cutoff, clearly indicating poor prognosis in p53 positive patients. Multivariate analysis for survival, showed P53 expression a powerful prognosis independent factor in despite another variables like Astler-Coller system or differentiation tumors.

Objetivo: com o intuito de avaliar se a histologia (adeno carcinoma vs carcinoma adenoescamoso) é um indicador prognóstico independente em pacientes com câncer de colo uterino estádio IB1 após histerectomia radical. Método: todas as pacientes com adenocarcinoma ou carcinoma adenoescamoso que foram submetidas à histerectomia radical entre outubro de 1990 e dezembro de 2006, na Universidade do Texas M.D. Anderson Cancer Center, foram avaliadas. Dados clínico-patológicos coletados incluíram idade, estádio da doença, grau histológico, status dos linfonodos pélvicos, envolvimento parametrial, profundidade de invasão estromal, evidência de invasão dos espaços linfo-vasculares (IELV) e terapia adjuvante. As pacientes foram categorizadas como doença de “baixo risco” ou “alto risco” dependendo dos achados patológicos finais.Resultados: nós identificamos 126 pacientes com câncer de colo uterino estádio IB1 de carcinoma adenoescamoso (n = 29) ou adenocarcinoma (n = 97). O seguimento (mediana) das pacientes foi de 79 meses (variação 1,7-184,6). A idade (mediana) foi 40,3 anos para pacientes com adenocarcinoma e 35,2 anos para pacientes com carcina adenoescamoso (P = 0,88). Grau histológico III e IELV foram mais comuns em pacientes com tumores adenoescamosos, do que em pacientes com adenocarcinoma (85 % vs 16 %; P < 0,01 e 56,5 % vs 32,8 %; P = 0,04 respectivamente). Histologia não foi associada com envolvimento de linfonodos pélvicos ou envolvimento parametrial. Não havia diferença nos índices de recorrência entre os dois grupos histológicos, porém o tempo até a recorrência foi menor para pacientes com carcinoma adenoescamoso (7,9 meses vs 15 meses; P = 0,01). Não havia diferença entre os tipos celulares com relação aos índices derecorrência e sobrevida livre de recorrência nos grupos de baixo e alto risco. Conclusão: não evidenciamos que subtipo histológico afeta o prognóstico; entretanto, o tempo até a recorrência foi menor em pacientes com carcinoma adenoescamoso. Nosso estudo sugere que em paciente com carcinoma adenoescamoso ou adenocarcinoma estádio IB1, a presença de fatores de alto risco é mais importante do que o subtipo histológico.

O adenocarcinoma colorretal é um dos tumores sólidos mais prevalentes no mundo, ocupando a terceira posição em ambos os sexos, precedido pelo carcinoma de pulmão e estômago em homens, e pelo carcinoma de mama e cérvix em mulheres. No Brasil, o adenocarcinoma colorretal está entre as cinco neoplasias mais freqüentes, ocupando a quinta posição em mortalidade. A sobrevida global dos pacientes está em torno de 40% em 5 anos, tendo havido pequena elevação deste índice nas últimas quatro décadas. O estadiamento clínico-patológico permanece como o mais importante indicador prognóstico para o adenocarcinoma colorretal, sendo a sobrevida em 5 anos dos pacientes portadores de metástases à distância menor que 5%. Estas lesões são encontradas em 75% dos indivíduos que morrem da doença e representam, na maioria das vezes, um evento terminal. O processo de metastatização segue uma série de etapas interligadas que devem ser completadas pela célula tumoral para que se produza uma lesão clinicamente evidente. O primeiro passo desta seqüência se dá através de um fenômeno conhecido como angiogênese. Este consiste na proliferação endotelial acelerada com formação de novos vasos, que irão permitir que o tumor cresça e envie células neoplásicas à circulação. Esta neovascularização leva à maior produção de uma glicoproteína plasmática essencial para o processo de hemostasia primária, o fator de von Willebrand. Esta proteína é liberada pelas células endoteliais e pelas plaquetas e seus níveis estão elevados em situações clínicas em que há proliferação ou dano endotelial. Nos pacientes com câncer, o fator de von Willebrand, além de servir como potencial marcador da angiogênese, contribui diretamente para a formação das metástases, promovendo a ligação das células tumorais às plaquetas. Esta interação faz com que se formem agregados celulares heterotípicos que não são reconhecidos pelo sistema imunológico e têm maior capacidade de adesão aos leitos capilares dos órgãos alcançados. A associação entre aumento nos níveis plasmáticos do fator de von Willebrand e a progressão neoplásica foi demonstrada em pacientes com tumores de cabeça e pescoço e colo uterino, não havendo dados na literatura sobre a correlação deste fator com o câncer colorretal. No presente estudo foram comparados as concentrações desta proteína em 75 pacientes com adenocarcinoma colorretal e em 88 controles saudáveis, sendo estes valores correlacionados com os principais indicadores prognósticos da doença. Este é o primeiro estudo a ser publicado que documenta o comportamento do fator de von Willebrand em pacientes com adenocarcinoma colorretal. Os resultados deste estudo demonstraram que os pacientes com câncer colorretal apresentaram níveis de fator de von Willebrand significativamente superiores aos controles (P < 0.0001). Houve associação significativa entre as concentrações do fator de von Willebrand e o estadiamento tumoral (P < 0.0001), a invasão de estruturas anatômicas adjacentes (P < 0.009) e a presença de metástases à distância (P < 0.02). Os dados aqui apresentados sugerem que os níveis plasmáticos do fator de von Willebrand nos pacientes com adenocarcinoma colorretal possam ser indicadores do comportamento biológico deste tumor. Portanto, a definição do papel desta proteína no processo de disseminação neoplásica merece estudos complementares.

O carcinoma bronquioloalveolar (CBA), definido originalmente como um subtipo de adenocarcinoma com origem em zonas pulmonares periféricas, citologicamente bem diferenciado, com crescimento ao longo dos septos alveolares íntegros e propagação canalicular, teve seu conceito restringido, a partir de 2004: “Carcinoma bronquioloalveolar puro” para os tumores com padrão de crescimento lepídico ao longo dos septos alveolares, sem evidências de invasão do estroma, vascular, linfática ou pleural, preservando a arquitetura pulmonar, e “Adenocarcinoma tipo misto com componente bronquioloalveolar”, no caso de haver alguma evidência de invasão. No presente trabalho foram estudados 72 pacientes com adenocarcinoma de pulmão, internados no período entre 1965 e 2006 em um Serviço especializado em doenças pulmonares, cuja análise do conjunto laudo anatomopatológico, manifestações clínicas e achados radiográficos levaram à conclusão diagnóstica de carcinoma bronquioloalveolar (CBA). O estudo dividiu-se em dois períodos: 1965- 2001com 51 casos, e 2002-2006 com 21 casos. A série completa, constituída de 72 pacientes com CBA, representou 4,0% dos casos de adenocarcinoma e cerca de 1,0 % de todos os casos de câncer de pulmão atendidos no Serviço em 42 anos. Dos 72 pacientes com o diagnóstico de CBA, a maioria (95,8%) era da raça branca, e 45 (62,5%) do sexo masculino. A média de idade foi de 68,6 anos para o sexo masculino e 64,7 anos para o feminino. Do total de pacientes, 65,0% eram tabagistas. Os sintomas clínicos mais freqüentes foram tosse, dispnéia, perda de peso e broncorréia. Hipocratismo digital esteve presente em 20,8% dos pacientes e febre em 13,9%. O padrão acinar-lobular foi observado ao radiograma de tórax em 61,1% dos casos, nódulo-massa em 29,2% e intersticial em 16,7%; as lesões pulmonares foram unilaterais em 72,2% dos casos, unilobares em 30,6%; adenopatias mediastinais foram observadas em 9,7% dos pacientes, e derrame pleural ocorreu em um caso (1,4%). Em 50,0% dos casos o material para diagnóstico foi obtido por toracotomia; em 18,1% por endoscopia (biópsia/lavado), em 13,9% por punção pulmonar transcutânea, e em 20,8% inicialmente por citologia de escarro. Em todos os casos, todavia, o diagnóstico de CBA acabou sendo corroborado por exame histopatológico – na maioria das vezes em material obtido por toracotomia e, em 2 casos, à necropsia. A conduta terapêutica adotada foi cirurgia de ressecção pulmonar em 39 (54,2%) pacientes (19 lobectomias, 3 segmentectomias, 14 reseccções parciais maiores, e 3 pneumonectomias); 18 pacientes (25,0%) receberam quimioterapia e 4 (5,6%) radioterapia, isoladamente ou associadas a procedimento cirúrgico (4,0%); e 15 pacientes (20,8%) tiveram somente tratamento paliativo. / The Bronchioloalveolar carcinoma (BAC), at first defined as a sub type of adenocarcinoma originating in peripheral pulmonary zones, cytologically well differentiated, growing along the alveolar septa, and propagating via bronchial tree, had since 2004 its concept restricted: Pure bronchioloalveolar carcinoma for tumors growing along the alveolar septa without stroma, vessel, lymphatic or pleural invasion, preserving the pulmonary architecture, and Mixed type of adenocarcinoma with bronchioloalveolar component when invasion is present. In this work there were studied 72 patients with adenocacrcinoma of the lung, who were admitted between 1965 and 2006 in a Service of Chest Diseases, whose the histopathologic, clinical manifestations and radiographic findings concluded by the diagnostic of bronchioloalveolar carcinoma (BAC). The study was divided in two parts: a 1965-2001 one with 51 cases, and another from 2001 to 2006 with 21 cases. The whole series of 72 patients represented 4.0 per cent of the adenocarcinoma and 1.0 per cent of the lung cancer cases verified in 42 years. Of 72 patients with BAC, 45 (62.5%) were male, most (95.8%) white. The mean age was 68.6 years for males and 64.7 years for females, and 65.5% were smokers. The most frequent clinical symptoms were cough, dyspnea, weight loss and bronchorrea. Digital clubbing was present in 20.8% of the patients and fever in 13.9% . At the X-ray, 61.1 % of the cases presented as an acinar-lobular pattern, in 29.2% as a nodule-mass and in 16.7% as an interstitial aspect. Unilateral lesions were observed in 72.2% of the cases, in one pulmonary lobe in 30.6%; in 9.7% there were mediastinal lymphadenopathies, and in one case (1.4%) a pleural effusion was identified. Diagnostic material was obtained in 50% of cases by toracotomy, in 18.1% by endoscopy, in 13.9% by punch lung biopsy, and in 20.8% by sputum cytology. In all cases, however, the BAC diagnosis was confirmed by histopathologic criteria – mostly at thoracotomy ,and in two cases at necropsy. The therapeutic conduction in these 72 cases of BAC was pulmonary resection in 39 (54.2%) patients (lobectomy 19, segmentectomy 3, major partial resection 14, pneumonectomy 3); chemotherapy in 18 (25.0%) and radiotherapy in 4 (5.5%), alone or combined with a surgical procedure (4.0%); and 15 patients (20.8%) received only symptomatic medication.