Lors des processus développementaux d'élongation axonale et de synaptogenèse, les protéines d'adhésion telles les cadhérines ou les Ig-CAM jouent des rôles fondamentaux en permettant la formation de contacts entre neurones. Pour étudier la dynamique de ces contacts et leurs rôles dans ces processus, nous avons mis en œuvre des techniques d'imagerie sur des neurones primaires d'hippocampe (clivage thrombine, FRAP, pinces optiques, quantum-dots), ceux-ci étant associés à un système semi-artificiel de microsphères recouvertes de protéines d'adhésion purifiées (N-cadhérine et L1). En utilisant une construction L1 portant une étiquette GFP extracellulaire clivable à la thrombine, j'ai pu précisé l'implication des processus de diffusion membranaire et d'exo- endocytose dans la dynamique des contacts L1-dépendants et obtenir des données quantitatives relatives à l'interaction homophile L1. J'ai également contribué à caractériser la liaison extracellulaire entre N-cadhérine et GluR2, sous-unité des récepteurs AMPA, et l'influence de l'expression de la N-cadhérine sur la mobilité de GluR2. L'interaction entre ces deux protéines pourrait être impliquée dans la formation et/ou la maturation des synapses.

La Turquie va-t-elle adhérer à l'Union européenne? Sa candidature a toujours été sujette à critiques: droits de l'homme non respectés, restrictions des droits et libertés, notamment de la liberté d'expression, de religion et des droits politiques. Les dossiers sensibles comme le problème kurde et la question chypriote sont à l'origine des multiples plaintes contre l'État turc devant la Cour européenne des droits de l'homme. Dotée des caractéristiques essentielles d'un État moderne et laïque, le pays dispose de structures formellement démocratiques, mais sa démocratie se révèle fragile: ses politiques tant internes qu'externes sont décidées par un Conseil national de sécurité composé pour l'essentiel de militaires. En outre, l'armée qui a pris le pouvoir à maintes reprises a donné au régime une dimension autoritaire. Cela non seulement en vertu des principes fondateurs de la République (tradition centralisatrice de l'État turc), mais aussi de la priorité que l'institution militaire accorde à la sécurité, à l'unité et à l'identité nationales. En effet, les mesures d'exception (état d'urgence, cours de sûreté de l'État, loi anti-terroriste) ont contribué aux violations des droits de l'homme, d'où l'opposition entre le droit conventionnel et le droit national. De plus, le système judiciaire et administratif instauré par les militaires en 1982 n'est pas conçu dans l'intérêt des justiciables. Certes, l'accès à la modernité n'a pu se faire que sous la contrainte et le contrôle de l'armée, mais le régime en Turquie peut-il continuer à s'appuyer sur les«piliers de l'ordre» que sont l'armée, la police et la justice ? L’État semble cependant se réorganiser progressivement pour permettre au pouvoir politique d'assurer un contrôleur les forces de sécurité et pour donner une meilleure indépendance à la justice. Le processus mis en route et les critères imposés pour l'adhésion à l'UE devraient contribuer à mettre en œuvre les réformes institutionnelles capables d'harmoniser la démocratie à l'État de droit, à l'image des pays européens. En effet, les changements récents sont liés à l'agenda européen. Le gouvernement turc semble être déterminé et ambitieux dans sa vocation européenne. Les progrès réalisés pour intégrer l'UE lui sont un moteur de propulsion devant servir au pays et à sa population. / The issue of the accession of Turkey to the European Union is one of the most controversial topics as regards to human rights. The sensitive issues such as the kurdish problem and the conflict with Cyprus are the main cause of the most restrictions of the rights and freedoms and complaints lodged against the Turkish State before the European court of Human Rights. Turkey has the essential characteristics of a modern and secular state, but its democracy prove to be fragile. Thus, the powerful role of the army in many areas of political life can be explained by the malfunctioning of the democracy, giving to the régime an authoritative aspect. The Turkish army is seen as the guardian of the unity, security and identity of the nation. Indeed, the access to modernity is due to the control of the army, but the régime in Turkey needs to undertake major policy reforms to converge with European Union policies. The judicial and administrative system set by the army in 1982 does not sufficiently protect the justiciable. The exceptional measures such as state of emergency, security state courts, anti-terrorist law contributed to the violation of human rights and emphasized the contradiction between conventional law and national law. Turkey has made progress towards modifying its legal system in order to give more independence and impartiality. The accession partnership will certainly enable Turkey to review its Constitution and relevant legislation in providing basic freedoms, the rule of law and respect of human rights in conformity with the European Union's own standards. Turkey's inclusion in the enlargement process has not only increased European Union leverage over Turkish politics, but revitalized Turkey's European vocation.

Un phénomène de résistance au traitement pharmacologique chez les personnes souffrant de maladies psychiatriques graves et persistantes comme la schizophrénie, tel que révélé par la pratique des soins psychiatriques communautaires de première ligne, sert de point de départ pour poser une distinction fondamentale entre les notions de traitement et de soins. Conséquemment, la question du consentement selon qu’il est attribué au traitement ou aux soins suggère des formes de consentement distinctes susceptible d’affecter la façon de faire face à des problèmes particuliers sur le plan de l’éthique. L’analyse conceptuelle d’un certain modèle d’interventions psychiatriques de crise, qui regroupe des travailleurs de la santé et des policiers au sein d’une même équipe de travail, permet de circonscrire des catégories de problèmes éthiques qui conduiront éventuellement à la formalisation d’une approche de résolution de problème. Trois façons d’approcher un problème d’éthique clinique sont proposées sous la forme d’enjeux, de dilemmes, puis de défis éthiques. L’intervention de crise y est catégorisée selon quatre niveaux d’intensité de crise, donnant lieu à une appréciation subjective par le soignant de la capacité de la personne soignée d’établir et de maintenir une relation de soins en situation de crise. Des parallèles entre les soins psychiatriques et les soins palliatifs permettent d’approfondir la question de la souffrance en lien avec la douleur et de distinguer à nouveau les notions de soins et de traitement. La relation de soins est présentée comme une occasion de normaliser les rapports entre soignants et soignés, de valoriser un état de souffrance à l’origine de la rencontre de soins, tout en mettant à profit la dimension relationnelle d’une condition qui appelle à être non pas traitée mais soignée. Ces considérations permettent de dégager une responsabilité nouvelle pour le soignant : celle de se faire le gardien de la relation de soins. Une transition du primum non nocere au primum non excludere : d’abord ne pas exclure est suggérée comme une maxime pour guider la relation de soins vers un consentement aux soins plus authentique. / Resistance to or non-compliance with medical interventions on the part of people presenting with severe and persistent manifestations of a psychiatric disorder, such as schizophrenia, will be the context in which to develop a formal distinction between the concepts of treatment and care, and subsequently between the consent to treatment and consent to care as separate forms of consent. The practice of first line community psychiatry will serve as a starting point to raise interesting challenges from an ethical standpoint. This thesis will explore the ethical implications of consent within a therapeutic relationship. Discussion around a specific model of crisis intervention characterized by a multidisciplinary approach will lead to the categorization of ethical problems and the formalization of a problem-solving model. A three-fold approach to ethical problems will be presented in terms of issues, dilemmas and ethical challenges. Crisis intervention will be categorized into four increasing levels of intensity based on the subjective assessment of a person in crisis and their capacity to establish and maintain a therapeutic rapport with a caregiver, throughout and beyond the crisis. Parallels between psychiatric and palliative care will be established in order to question the concepts of suffering and pain and to stress the importance of setting distinctions, once again, between care and treatment. The rapport that can develop between a caregiver and a person cared for will be presented as an opportunity to normalize a specific therapeutic rapport and value a perceived state of suffering calling for change, a condition that requires not treatment, but rather caring. These considerations will lead to the identification of a new goal for the caregiver, that is, to preserve the therapeutic rapport. A transition from the primum non nocere to a primum non excludere, i.e., “first, do not exclude “will serve as a motto to provide guidance towards a more authentic consent to care.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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La Polarité Cellulaire Planaire (PCP) est une voie de signalisation originellement identifiée chez les invertébrés pour son rôle dans l’établissement d’une asymétrie cellulaire perpendiculaire à l’axe apico‐basal. Elle définit une polarité dans le plan d’un épithélium et coordonne cette polarité dans tout l'épithélium. L'activation de la voie PCP conduit à une réorganisation ducyto squelette en passant par une modulation des zones d'adhésion, régulant ainsi la forme et les mouvements des cellules. La voie de signalisation de la PCP est conservée tout au long de l'évolution jusqu'au mammifères, et contrôle la morphogénèse de divers tissus dont les tissus épithéliaux et mésenchymateux, ainsi que pour les tissues cardiaques, osseux, pulmonaire ou encore rénaux, mais aussi le système nerveux pour n'en citer que quelques‐uns.Afin d'identifier le rôle de vangl2, un des gènes centraux de la PCP, dans la mise en place de la circuiterie hippocampale, nous avons créé un modèle murin où vangl2 est supprimé de façon conditionnelle (cKO) dans le télencéphale à des stades précoces de l’embryogénèse. J’ai d'abord montré que Vangl2 est enrichi dans les neurones immatures de la zone sous granulaire du DG, ainsi que dans l’arborisation des neurites (axones et dendrites) des cellules granulaires (CG) du gyrus denté (DG) de l’hippocampe. Ainsi, Vangl2 est enrichi dans le stratum lucidum (sl), une région dense en contacts synaptiques entre le DG et le CA3. Dans cette région a lieu une synapse très particulière entre l'axone des CG, la fibre moussue (Mf) qui forme des boutons géants (MfB) et les excroissances épineuse (TE) issues de la partie proximale des dendrites apicaux. L'analyse structurale et ultra structurale de ces épines démontre que l'élargissement et la complexification de la synapse MfB/TE est bloquée dans nos mutants, alors que les zones actives (PSD) des épines sont présentes, mais réorganisées. De façon intéressante,dans une zone plus distale des dendrites des neurones du CA3 (sl), les épines sont, elles, plus grosses, suggérant un remodelage complexe du réseau en l'absence de vangl2. Enfin, j’ai pu montrer que ces défauts morphologiques étaient corrélés à des problèmes de mémoire complexe (mémoire déclarative) qui dépendent de l’hippocampe mais aussi du cortex. Cette étude montre pour la première fois l’importance du signal PCP dans maturation in vivo d’un circuit hippocampique spécifique ainsi que ces conséquences cognitives. D'autres résultats in vitro montrent que la suppression de vangl2 augmente la vitesse de déplacement des cônes de croissance sur des substrats de N‐cadhérine. J’ai utilisé la microscopie en super résolution spt‐PALM‐TIRF pour montrer que cette augmentation de croissance est inversement proportionnelle à la vitesse du flux rétrograde d’actine. Des expériences de FRAP permettent de suggérer que les molécules de N‐cadhérine engagées dans des interactions hémophiliques (adhésion) est plus importante dans les mutants vangl2 Je propose que Vangl2 contrôle le recyclage et la stabilité des protéines N‐cadhérine dans les sites d’adhésion afin de réguler localement les dynamiques d’actine et par conséquent la croissance neuronale. / Planar Cell Polarity (PCP) is a signaling pathway originally known for its role in the establishment of cellular asymmetry perpendicular to the apico‐basal axis, in the plane of an epithelium. PCPsignaling has been shown to be crucial for many tissue patterning, including epithelial and mesenchymal tissue, but also cardiac, lung, bone, or kidney tissues, to cite a few. PCP signaling controls the regulation of cellular movement via the control of adhesion turnover and cytoskeleton reorganization. Vangl2 is one of the most upstream core PCP proteins that has been implicated in the recent years in various neuronal mechanisms, such as axonal guidance, dendrite morphogenesis or synaptogenesis. However, most of these studies rely on acute downregulation of the gene in vitro or in the use of a mouse presenting a spontaneous mutation of this gene, called Loop‐tail (Vangl2Lp) which causes the death of the embryo at birth. Moreover, the Vangl2Lp form of this protein has been described has a dominant‐negative form, making it difficult to untangle the molecular mechanism leading to the many phenotypes (included neuronal ones) reported inhomozygotes Looptail mice. To bypass this problem we created a conditional knockout (cKO) mouse in which vangl2 is deleted in the telencephalon during early embryogenesis. First, I analyzed the profile of expression of the protein during the first 3 weeks after birth, and I show that Vangl2 is specifically targeted to the arborization of granular cells (GC) of the dentate gyrus (DG) of the hippocampus, and excluded from cell bodies. Also, the protein was highly enriched in immature neurons of the subgranular zone of the DG, and in the stratum lucidum, a region of high‐density contacts between the GC and the CA3. In this region, a special type of synapse is formed: the Mossy Fiber Bouton (MfB) / Thorny Excrescence (TE) synapse. These synapses are bigger and more complex than conventional synapses. I then performed a structural and ultrastructural analysis of the DG/CA3 circuit in the Vangl2 cKO mice in order to understand the role of Vangl2 in the hippocampus maturation. For this, I used stereotaxic mice infection viruses, and Serial block face scanning electron microscopy (SBFsEM) with 3D reconstruction. Results show that in cKO mice, Mfs fasciculation is mildly impacted, and that the enlargement and complexification of the MfB/TE synapse is arrested, with TEs almost absent. I was able to link these morphological abnormalities to deficits in complex hippocampal‐dependent learning tasks. This work demonstrates for the first time the importance of PCP signaling for the in vivo maturation of a specific hippocampal circuit and its specific cognitive consequences. Next, I attempted to identify the functional consequences of vangl2 deletion on young hippocampal neuron maturation. My results confirm that Vangl2 is expressed in young hippocampal neurons and that the deletion of the gene affected neurite outgrowth on Ncadherin substrate. I used spt‐PALM‐TIRF super‐resolution microscopy to show that this increased neurite outgrowth was inversely proportional to a decrease in actin retrograde flowand to a decrease in the number of directed actin trajectories. These results strongly suggest that N‐cadherin adhesions are affected by Vangl2 deletion. FRAP experiments demonstratedthat in Vangl2 cKO neurons the recovery of N‐cadherin molecules engaged in homophilicbindings (adhesion) was decreased, suggesting that the turnover of N‐cadherin involved inadhesion is reduced. Altogether, I propose that Vangl2 controls the turnover/stability of Ncadherin proteins at adhesion sites to regulate local actin dynamics and consequently neuronal outgrowth

Le principal objectif de cette thèse était de mieux comprendre l’importance des Substances Polymériques Extracellulaires (SPE) dans la structuration et la formation des biofilms benthiques ; tout en s’inscrivant dans une étude plus globale des mécanismes écologiques impliqués dans le fonctionnement des vasières intertidales. La mise au point des dosages biochimiques a été effectuée sur le mucilage de l’algue Chaetomorpha aerea et a permis en parallèle de purifier un polysaccharide sulfaté riche en galactose, présentant une activité bactéricide sélective contre la souche Staphylococcus aureus (ATCC 25923). Les études biochimiques et écologiques menées sur les SPE extraits de la vasière charentaise ont ensuite permis de quantifier leur dynamique de production et leur composition, en fonction des conditions environnementales. La présence de désoxy-sucres et d’acides uroniques au sein des SPE capsulaires a laissé supposer que ces fractions jouaient un rôle important dans la formation et le devenir du biofilm microphytobenthique. La dernière partie des travaux a permis de caractériser les propriétés acide/base de Lewis et hydrophile/hydrophobe de la surface de la micro-algue Navicula jeffreyi, impliquée dans la formation de biofilms benthiques, par des méthodes classiques d’analyse. L’utilisation d’une nouvelle méthode, la Chromatographie Gazeuse Inverse (CGI), a permis d’obtenir des résultats intéressants et relativement similaires, confirmant le caractère prometteur de la CGI pour l’étude des propriétés de surface des micro-organismes. / The main goal of this thesis was to better understand the importance of Extracellular Polymeric Substances (EPS) in the structuring and formation of benthic biofilms; while considering a global conception of the ecological mechanisms involved in the functioning of intertidal mudflats. The development of the biochemical assays was done on the mucilage of the macroalgae Chaetomorpha aerea and allowed purifying a polysaccharide rich in galactose, showing a selective bactericidal activity against Staphylococcus aureus (ATCC 25923). Then, the biochemical and ecological studies concerning the EPS extracted from the local mudflat allowed studying their dynamic of production and composition in relation to environmental conditions. The presence of deoxy sugars and uronic acids in the bound EPS highlighted their important roles during the formation and the life of microphytobenthic biofilms. The last part of the work was used to characterize the acid/base of Lewis and hydrophilic/hydrophobic surface properties of the microalgae Navicula jeffreyi, involved in the formation of benthic biofilms, by using classical analysis methods. The use of a new method, named Inverse Gas Chromatography (IGC), allowed getting interesting and relatively similar results, confirming the potential of the method to study the surface properties of microorganisms.

Depuis janvier 2001, nous travaillons au Programme national de Lutte contre la tuberculose du Burkina Faso en tant que son coordonnateur. Nous avons jugé utile d’analyser la détection des cas de tuberculose et leurs résultats de traitement après quelques années de mise en œuvre de ce Programme. Le constat de la faiblesse de nos résultats et la recherche de solution de leur amélioration nous a conduits à mettre en œuvre une recherche sur la base de l’hypothèse suivante.<p><p>Hypothèse<p>Le présent travail repose sur l’hypothèse qu’une organisation de la lutte contre la tuberculose prenant en compte les préoccupations et les propositions des acteurs (tuberculeux, membres de leurs familles, professionnels de santé, guérisseurs traditionnels, et membres des comité de gestion des services de santé) peut contribuer à améliorer les résultats du programme National Tuberculose (Détection des cas ;Taux de succès au traitement) et (Meilleure adhésion des professionnels de santé, des patients et de leur proches aux stratégies de prise en charge des malades tuberculeux). <p><p>Éléments de méthodologie <p>Figure 1 :Schématisation de notre travail<p>Les travaux ont été réalisés au Burkina Faso. La pauvreté et les conditions de vies difficiles (logement, nutrition, climat chaux et sec) favorisent l’installation de la tuberculose.<p>Dans le cadre de l’analyse de base de la lutte antituberculeuse avant l’intervention nous avons réalisé deux études:<p>• Une enquête rétrospective dans six districts sur la période du 1er janvier au 31 décembre 2001. Cette étude visait à identifier les difficultés du système de santé à diagnostiquer et mettre sous traitement les malades atteints de tuberculose.<p>• Une étude rétrospective de cohortes. Elle a couvert la période 1995- 2003. Cette étude a porté sur le suivi du traitement des tuberculeux pendant 9 ans de mise en œuvre du Programme National de lutte contre la Tuberculose au Burkina Faso.<p>Dans le cadre de notre intervention nous avons réalisé quatre études :<p>• Une étude qualitative :vingt-huit groupes focalisés et 68 entrevues approfondies avec (des patients tuberculeux, des représentants de la communauté, des membres du comité de gestion du centre de santé, des guérisseurs traditionnels et des professionnels de la santé) pour savoir leurs perceptions de la stratégie de prise en charge des cas de tuberculose appliquée par le Programme National de lutte contre la Tuberculose.<p>• Trois études descriptives à visée analytique en vue d’évaluer les résultats de deux ans d’intervention (Les résultats de la décentralisation de la prise en charge des tuberculeux de l’hôpital de district vers le centre de santé périphérique. Les effets de l’intervention sur les étapes de la détection des cas de tuberculose. Et la contribution des guérisseurs traditionnels au contrôle de la tuberculose au Burkina Faso).<p>• Nous avons fait une analyse de situation deux ans après la fin de l’intervention pour voir ce qu’il reste du processus et des résultats dans les districts d’intervention et aussi ce qui se passait dans les districts témoins.<p><p>Principaux résultats de ces études :<p>Avant intervention<p>• La première étude dans le cadre de l’analyse de base de la lutte antituberculeuse au Burkina Faso a montré que le niveau de dépistage des cas de tuberculose pulmonaire à microscopie positive est faible, du fait de la déperdition des cas dans chacune des étapes qui conduisent au diagnostic de la tuberculose. Le dépistage est dépendant de l’efficacité opérationnelle des personnels des services de santé, ainsi que du recourt au CDT (centre de diagnostic et de traitement de la tuberculose) par les patients suspects référés.<p>• La deuxième étude a analysé neuf ans de suivi des tuberculeux par le programme national de lutte contre la tuberculose et a trouvé que le taux de négativation des examens de crachats de contrôle du deuxième mois de traitement a baissé de façon régulière depuis 1997. Cela pourrait être du à certaines caractéristiques des patients telles que des affections associées ou surtout à un traitement incorrect (irrégularité dans la prise des médicaments, doses insuffisantes, apparition de résistances ?)<p><p>Les résultats de l’intervention<p>• L’intervention a commencé par l’étude de l’accessibilité et de l’adhésion au traitement de la tuberculose. Elle révèle que les patients tuberculeux expérimentent trois groupes interdépendants de difficultés pour terminer avec succès leur traitement (difficultés pour arriver au centre de santé, difficultés pour aller régulièrement au centre de traitement, difficultés à l’intérieur du centre de santé). Ces difficultés sont compliquées par des facteurs d’accessibilité géographique, de pauvreté et de genre.<p>La mise en œuvre pendant deux ans du paquet d’activités défini de façon consensuel par les acteurs (Patients tuberculeux, professionnels de santé, guérisseurs traditionnels, membres de la communauté) a apporté plusieurs résultats :<p>• Pendant les premiers ateliers qui réunissaient les représentants des malades, des professionnels de santé et des guérisseurs traditionnels, les échanges étaient quasiment impossibles. Les malades ne voulaient pas s’exprimer devant les professionnels de santé, les guérisseurs traditionnels se méfiaient des professionnels de santé et ceux-ci monopolisaient la parole comme s'ils étaient les détenteurs de tout le savoir. A partir du quatrième atelier, les échanges sont devenus vraiment interactifs et chaque type de participant disait vraiment ce qu’il pensait et abordait tous les sujets de la réunion sans se faire d’auto censure). <p>• L’identification des tousseurs et des tousseurs chroniques parmi les patients adultes de la consultation générale s’est améliorée (respectivement de 10,6% à 14% et de 1,1% à 1,8%). La référence des patients suspects de tuberculose vers le laboratoire pour les examens de crachats s’est aussi améliorée (de 66% à 78,3%). Cependant notre étude a mis en exergue un problème important et à résoudre qui est la faible accessibilité du laboratoire pour les patients suspects de tuberculose). <p>• En milieu rural plus de 46% des patients suspects ont opté pour la collecte de crachats sur place plutôt que de se rendre au laboratoire de l’hôpital pour les examens de crachats. La détection des cas de tuberculose a augmenté de (14 cas pour 100.000 habitants à 15) dans les districts témoins contre une augmentation de (14 cas pour 100.000 habitants à 26) pour les districts d’intervention. Nous n’avons pas noté de différence significative entre les taux de succès de traitement en comparant les districts d’intervention avec les districts témoins. <p>• Les associations des guérisseurs traditionnels ont identifié 248 patients suspects de tuberculose dont 44 (17,74%) ont été confirmés positifs. Ils ont ramené 87 malades absents au traitement. Justifiant ainsi de l’utilité de leur implication).<p><p>Nous avons fait une sortie de collecte de données et d’analyse de la situation dans les districts sites d’intervention en août 2008, soit plus de deux ans après la fin de l’intervention pour savoir ce qu’il en restait :<p><p>• La décentralisation de la prise en charge des cas de tuberculose de l’hôpital de district vers les centres de santé périphériques est reprise dans les plans d’action des districts concernés. <p>• Nous avons constaté que les outils de gestions des cas (fiche et carte de traitement du CSPS du tuberculeux, bulletin d’examen de crachats, fiche de rapport d’activités tuberculose du CSPS, registre transitoire de la tuberculose du CSPS) sont toujours là et utilisés par les professionnels de santé. <p>• Les associations d’anciens malades sont encore là. Elles tiennent leurs réunions périodiques même si elles sont irrégulières. <p>• Les associations de guérisseurs traditionnels mènent encore des activités de référence de patients suspects de tuberculose aux centres de santé dans le district de Gorom. <p>• La supervision croisée ne se fait plus entre les trois districts d’intervention. Elle a été jugée difficile à organiser par insuffisance de ressources humaines et matérielles selon les médecins chefs de district. <p>• Au Burkina Faso les directions régionales de la santé et les districts ont une certaine autonomie pour le choix des activités à inclure dans les plans d’action annuels. Dès 2006 les districts témoins ont planifié les activités suivantes (décentralisation de la collecte des crachats et du traitement des tuberculeux, implication des associations à base communautaire, utilisation des outils de gestion de la tuberculose dans les centres de santé périphériques. Ils ont aussi utilisé le module de formations des professionnels de santé de l’intervention dès 2006). La détection des cas de tuberculose était de 26 cas pour 100.000 habitants dans les districts sites de l’intervention contre 15 cas pour 100.000 habitants pour les témoins en fin de l’intervention. Deux ans environ après l’intervention, la détection est devenue 24,5 cas pour 100.000 habitants dans les districts d’intervention contre 23,9 cas pour 100.000 habitants dans les districts témoins pour une moyenne nationale de 20,5 cas. Le taux de succès au traitement était de 75% dans les districts témoins et de 74,3% dans les districts d’intervention pour une moyenne nationale de 72,8%.<p><p>Conclusion générale<p>Pour finir on peut dire que les éléments du paquet d’activités qui sont restés deux ans après la fin de l’intervention méritent d’être repris, organisés et intégrés dans la démarche de prise en charge des malades tuberculeux dans le Programme National de Lutte contre la Tuberculose. <p>Ce qui a manqué le plus, deux ans après l’intervention c’est la supervision des acteurs par une équipe de santé technique compétente et à effectif suffisant.<p>La tuberculose est une maladie et la prise en charge des cas est une activité d’abord médicale. Les activités peuvent être renforcées et les résultats améliorés par une collaboration de divers acteurs autour de l’équipe de santé. Le registre de la tuberculose du centre de santé qui se situe à l’hôpital de district doit rester la pièce principale du processus de prise en charge des malades tuberculeux. C’est dans ce registre que toutes les données de tous les tuberculeux pris en charge dans le district doivent figurer. L’équipe médicale responsable de ce registre est responsable du devenir de tous les patients tuberculeux dans le district. La décentralisation de la prise en charge des cas de l’hôpital de district vers le centre de santé périphérique implique des devoirs de l’équipe médicale du CDT à l’endroit des prestataires de soins des CSPS. A ce titre l’équipe médicale du CDT doit superviser et aider les CSPS dans une mise en œuvre efficace des taches qui leurs sont confiées. <p>Les membres organisés de la communauté peuvent apporter beaucoup dans l’information de la population sur la tuberculose, à condition que les contenus des messages soient élaborés sur une base d’informations techniques médicales vraies. La visite à domicile et l’accompagnement des malades graves par les associations seront utiles quand ils seront faits dans une synergie et une complémentarité de l’équipe médicale responsable du registre de la tuberculose. L’identification de plus de patients suspects de tuberculose et leur orientation vers les centres de santé par les associations n’aura de résultats que quand il existera un dispositif efficace de réponse dans le centre de santé ( laboratoires équipés animés par des techniciens de laboratoires motivés, compétents, en nombre suffisant et régulièrement supervisés par des superviseurs eux même compétents) ;(prestataires de soins formés à l’écoute des patients, motivés et supervisés régulièrement par des superviseurs compétents).<p>Notre étude nous enseigne qu’il est utile de prendre le temps nécessaire d’avoir les propositions des acteurs pour élaborer des stratégies qui rencontreront le plus possible leur adhésion. Notre étude nous enseigne aussi que plus il y a d’acteurs plus nous devons mettre en place des efforts de suivi, de supervision et d’accompagnement. <p>Le renforcement du système de santé (agents de santé compétents, motivés, équipés, supervisés et en nombre suffisant) est nécessaire pour la pérennisation de toute initiative et résultats de santé.<p><p>Since January in 2001, I am the National Tuberculosis Programme Manager in Burkina Faso. I thought it would be helpful to analyze TB cases detection and the outcomes of their treatment after a few years of tuberculosis control. Because of low results and looking how to improve them we made a research with the following hypothesis.<p><p>Hypothesis<p>This research is based on the hypothesis that organizing tuberculosis control buy taking into consideration the concerns and the propositions of the stakeholders (TB patients, members of their family, health workers, traditional healers, and members of the health centre Management committee) we can contribute to improving the results of the National Tuberculosis Control Programme (TB cases detection, treatment success) and (good adherence of health workers ,TB patients and their relatives to the strategies of health care to tuberculosis patients). <p><p>Figure 1 :Our work plan<p>The research was conducted in Burkina Faso. Poverty and difficult living conditions (accommodation, nutrition, hot and dry climate) are favorable for the spread of tuberculosis<p>As part of the basic analysis of tuberculosis control before the intervention, we carried out two researches:<p>• A retrospective research in six districts between 1st January and 31st December 2001. This research was aimed at analyzing the health system capacity to diagnose and to put patients infected with tuberculosis on treatment.<p>• A retrospective study of groups. It covered the period 1995- 2003. This study bordered on monitoring the treatment during the 9 years of implementation of the National Tuberculosis Control Programme in Burkina Faso.<p><p>As part of our intervention we carried out four studies:<p>• A qualitative study :twenty eight focused groups and 68 detailed discussions sessions with (tuberculosis patients, representatives of the community, members of the Health Centre Management Committee, traditional healers and health professionals) to sample their views on the tuberculosis treatment strategy applied by the National Tuberculosis Control Programme.<p>• Three analytic and descriptive studies, to evaluate the results of the two years of intervention. (Results of decentralisation of tuberculosis care, from district hospital to peripheral health centre’s. The effects of the intervention on the stages of detection of tuberculosis cases. And the contribution of traditional healers to tuberculosis control in Burkina Faso).<p>• We also looked for what was remaining from the process and the results of the intervention two years after the end of the intervention in the intervention district and what was happing in the witness districts.<p><p>Principal results of these studies <p>Before intervention<p>• The first study into the basic analysis of tuberculosis control in Burkina Faso showed that there is a low rate of positive microscopic pulmonary tuberculosis, because of losses in cases in each of the stages leading to the diagnosis of tuberculosis. Cases detection is dependent on the operational efficiency of health services staff, as well as the using of the CDT (Tuberculosis diagnosis and treatment centre’s) by the suspected tuberculosis patients.<p>• The second study before intervention which analyzed nine years of tuberculosis control by the National Tuberculosis Control Programme, discovered that the rate of negativation at the 2 month follow- up sputum examination has fallen steadily since 1997. This could be due to certain characteristics of patients due to an incorrect treatment (irregularity in taking medicines, insufficient dosages, and appearance of resistance?).<p><p>Results of the Intervention <p>• The intervention began with a study of accessibility and adherence to treatment of tuberculosis. It reveals that Tuberculosis patients experiment with three interdependent groups of difficulties for a successful treatment (difficulty in arriving at health centre’s, difficulties in regularly visiting treatment centre’s, difficulties within the health centre). These difficulties are further compounded by geographical accessibility factors, poverty and gender. <p>The two years of implementation of the packet of activities collectively defined by stakeholders (Tuberculosis patients, health services providers, and community members) has yield a lot of results: <p>• During the earlier workshops which brought together representatives of the patients, health services providers and traditional healers, deliberations were almost impossible. Patients did not want to talk in front of health service providers, traditional healer’s mistrusted health services providers and the latter monopolised all discussions, as if they were the only repository of all knowledge. From the fourth workshop however, discussions became really interactive and each type of participant expressed his thought and tackled all topics at the meeting without any ill-feeling. <p>• Identification of coughers and chronic coughers among adult patients of general consultation improved (respectively from 10.6% to 14% and from 1.1% to 1.8%). Reference of suspected tuberculosis patients to laboratories for sputum smear examination also improved (from 66% to 78.3%). However, our study highlighted an important problem which needs immediate solution. This problem is the low utilization of laboratories by suspected tuberculosis patients. <p>• In the rural areas more than 46% of suspected patients opted for the collection of sputum samples on the spot instead of going to the hospital laboratory for the sputum smear examination. Detection of tuberculosis cases increased from (14 cases per 100 000 inhabitants to 15) in pilot districts and it increase from (14 cases per 100 000 inhabitants to 26) in intervention districts. There was no significant difference between the two successful treatment rates, when we compared the intervention districts with the pilot districts. <p>• Traditional healers associations identified 248 suspected tuberculosis patients, out of whom 44 (17. 74%) were confirmed positive. They brought 87 absentee patients for treatment, thereby justifying the usefulness of their involvement.<p>We made the analysis of the situation in the intervention districts in august 2008, two years after the end of the intervention in order to know what was remaining:<p>• The decentralization of taking care of TB cases from the district hospital to the peripheral health center was written in the concerned districts year planning.<p>• We have noticed that the tools of cases management (CSPS therapy form and card of the TB patients, expectorations exams bulletin, CSPS TB activities report form, transitory register of the CSPS TB) are still there and used by the health care providers of this level.<p>• Associations of TB patients still exist. They hold their periodic meeting even if it is not regular.<p>• Associations of traditional healers are still holding activities to send patients suspected of TB to health center in the district of Gorom.<p>• Crossed supervision is not more done between the three districts of intervention. It has been judged difficult to organize because of insufficient human resources and material according to the chief’s doctors of the district.<p>• At the end of the intervention detection of TB cases was of 26 cases for 100 000 inhabitants in the districts of intervention against 15 cases for 100 000 inhabitants for the witnesses. Almost two years after the intervention the detection became 24, 5 cases for 100 000 inhabitants in the intervention district against 23, 9 case for 100 000 inhabitants in the witness districts. The significant difference that was existing between witnesses and intervention districts disappeared two years after the intervention. <p><p>General conclusion<p>As conclusion we can say that elements of activities that remained two years after the end of intervention are good to be taken, organized and integrated in the National Tuberculosis Program approach of taking care of TB Patients.<p>What lacked the most, two years after the intervention is the supervision of the stakeholders’ by a competent health technical team.<p>TB is a disease and taking care of the cases is first a medical activity. Activities can be reinforced and the results improved by a collaboration of various stakeholders around the health team. TB register of the health center that is located at the district hospital must remain the key piece of the TB patients managing process. It is in this register that all the data of all the TB patients cared in the district must be. The medical team responsible of this register is responsible of the becoming of all the TB patients in the district. The decentralization of taking care of TB cases from the district hospital to the peripheral health centers implies duties of the CDT medical team towards CSPS’ health care providers. Because of that the CDT medical team must monitor and help CSPS in the efficient implementation of the tasks assigned to them.<p>Members of organized community can bring a lot in the information of the population on TB, at the condition that the contents of messages are elaborated on a base of true technical medical information. Home visit and support to the patient seriously sick by the association will be useful when they will be done in a synergy and complementarily of the medical team responsible for the TB register. Identification of more patients suspected of TB and their orientation to health centers by the associations will only have results when there will be an efficient response in the health system (equipped laboratories animated by motivated, competent, and regularly monitored laboratories technicians by monitors who are also competent); (health care providers trained to listen to the patients, motivated and regularly monitored by competent monitors).<p>Our study teaches us how useful it is to take necessary time to have stakeholders’ proposals in order to elaborate strategies that will meet the most their adhesion. Our study teaches us also that the more there are players the more we must put in place follow up, monitoring and support efforts,<p>The building of a strong health system (competent, motivated, equipped, monitored health staffs) is necessary for the durability of all health initiative and results. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les récepteurs de l’acide rétinoïque, RARα, β et γ sont des facteurs de transcription dépendants du ligand qui contrôlent l’expression de gènes spécifiques. Cependant, il s’avère depuis peu que les RAR ont aussi des effets non-transcriptionnels extranucléaires. Durant ma thèse, j’ai observé que (1) les fibroblastes invalidés pour tous les RAR ont un cytosquelette d’actine perturbé et ont perdu leurs propriétés d’adhésion (2) RARα interagit via son motif riche en proline N-terminal avec la profiline 2a (PFN2a) qui est un régulateur critique de l’élongation des filaments d’actine du cytosquelette. J’ai montré que : (1) Les RAR contrôlent la morphologie, l’adhésion et la migration des MEF via la régulation transcriptionnelle de l’expression de gènes codant pour des protéines d’adhésion (2) Dans le cytoplasme, RARα forme avec PFN2a des complexes dont le nombre contrôle le réseau d’actine et l’adhésion des MEF via un mécanisme non transcriptionnel. Ces observations mettent en exergue l’importance de la combinaison des effets génomiques et non-génomiques des RAR dans l’adhésion des cellules et ouvrent de nouvelles possibilités de dérégulation du fonctionnement des RAR dans certaines pathologies. / Retinoic acid receptors, RARα, β and γ are ligand-dependent transcription factors that control the expression of specific genes. However, growing evidence indicates that RARs also have extranuclear and non transcriptional effects. During my thesis, I observed that (1) fibroblasts invalidated for all RARs depict a disrupted actin cytoskeleton and have lost their adhesion properties (2) RARα interacts through its N-terminal proline rich motif with profilin2a (PFN2a) a critical regulator of actin filaments elongation. I have shown that: (1) RARs control the morphology, adhesion and migration of MEFs via controlling at the transcriptional level the expression of adhesion genes (2) In the cytosol, RARα forms complexes with PFN2a. The number of these complexes controls the actin network and the adhesion of MEFs via a non-transcriptional mechanism. These observations highlight the importance of the combined genomic and non-genomic effects of RARs in cell adhesion, and open new avenues for RARs deregulations in certain pathology.

Dans le tractus gastro-intestinal, l'adhésion des bactéries commensales à l’épithélium permet leur maintien, ce qui aide à contrôler l’implantation de germes indésirables par des mécanismes de concurrence (effets nutritionnels, sites spécifiques d'adhésion ...). Bien que le rôle de la couche du mucus (principalement composée de glycoprotéines à haut poids moléculaire, appelées mucines) recouvrant la muqueuse soit connu et décrit depuis de nombreuses années, notamment pour sa fonction de barrière protectrice, l'intérêt pour décrypter les mécanismes précis d’interaction(s) avec le microbiote (bactéries commensales, pathogènes ou probiotiques) n’a que récemment émergé. Dans ce cadre, l'objectif de cette thèse, menée en collaboration entre le Laboratoire d’Ingénierie des Systèmes Biologiques et des Procédés de Toulouse et le Laboratoire d’Analyse et d’Architecture des Systèmes de Toulouse, est de caractériser in vitro le comportement muco-adhésif de Lactococcus lactis, le modèle des bactéries lactiques, en utilisant des approches de quantification multi-échelles (du niveau moléculaire à l’échelle multicellulaire) sur un large panel de souches naturelles et recombinantes. Une attention particulière est accordée au rôle des mucines, en utilisant le modèle PGM (mucine gastrique de porc ou « Pig Gastric Mucin »).La première partie du travail a porté sur la quantification à l'échelle de la cellule unique des interactions entre L. lactis et une surface abiotique (polystyrène) recouverte de PGM, en utilisant la microscopie à force atomique (AFM). La faisabilité de la méthode a tout d'abord été démontrée sur la souche modèle L. lactis ssp. cremoris MG1820. La couche de PGM a été caractérisée en utilisant des méthodes analytiques complémentaires (AFM, XPS - spectroscopie de photoélectrons induits par rayons X, QCM-D - Microbalance à Quartz à mesure de Dissipation...). En parallèle, les bactéries L. lactis ont été immobilisées sur la pointe AFM et utilisées comme « sonde de force », en considérant la souche naturelle IBB477 (L. lactis ssp. cremoris), d’origine laitière et présentant une forte persistance dans le tractus digestif du rat lors d’essais réalisés in vivo (collaboration avec l’Institut de Biochimie et de Biophysique de Varsovie, Pologne). Comparé aux conditions contrôle (i.e., surface de polystyrène sans PGM), les niveaux de force d'adhésion enregistrés entre L. lactis et PGM sont inférieurs, ceci en raison des répulsions électrostatiques, hydrophiles et stériques s’établissant entre la couche de PGM et la paroi cellulaire. La forme des courbes représentant l’évolution de la force au retrait en fonction de la distance est également différente. Une analyse détaillée souligne la contribution, conjointe et différente selon les souches testées, d’événements (i) non adhésifs, (ii) adhésifs non spécifiques (interactions électrostatiques, hydrophobes, de van der Waals) et (iii) adhésifs spécifiques (liaison de type ligand/récepteur). La contribution spécifique a ensuite été explorée plus finement en termes de constantes cinétiques d’association et de dissociation. Nous avons, par ailleurs, poursuivi notre exploitation de la biodiversité naturelle chez les lactocoques en étudiant la souche TIL448 (L. lactis ssp. lactis) d’origine végétale, en collaboration avec l’Institut MICALIS de Jouy-en-Josas. Nous avons ainsi démontré, pour la première fois chez L. lactis, le rôle combiné des protéines à domaine(s) MUB (« Mucus-Binding ») et des pili, à travers l'analyse approfondie des données AFM (force d'adhésion, répartition des événements adhésifs spécifiques/non spécifiques, distances d'interaction...). Le rôle des pili a été confirmé sur des souches recombinantes piliées (L. lactis ssp. lactis IL1403), toujours en partenariat avec l’Institut MICALIS de Jouy-en-Josas. En parallèle, en collaboration avec l’Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle de Villeneuve d'Ascq, nous avons cherché à identifier les O-glycannes de PGM (fractions neutre et acide), impliqués dans le processus d'interaction avec la surface bactérienne. Pour confirmer l’ensemble des résultats obtenus à l'échelle de la cellule unique et en mode statique par AFM (effet anti-adhésif de PGM, comportement muco-adhésif différent selon les souches de L. lactis), la deuxième partie du travail a été consacrée à des expérimentations à l’échelle de l’ensemble de la population bactérienne, en conditions dynamiques (QCM-D, chambre à écoulement cisaillé). Nous avons évalué par QCM-D chez les souches IBB477 et MG1820 les propriétés viscoélastiques des dépôts bactériens, en relation avec le comportement bio-adhésif vis-à-vis de la couche de PGM. Les données obtenues par AFM et chambre à écoulement cisaillé sur ces mêmes souches ont été confrontées pour accéder plus finement au mode d’interaction avec PGM (densité de liaisons sur la surface bactérienne). Enfin, nous avons évalué chez IL1403 l’effet des pili sur la dynamique de détachement et d’orientation sous cisaillement contrôlé.En conclusion, la combinaison des échelles d'observation et d’analyse, aussi bien au niveau de la cellule unique qu’à celui de l’ensemble de la population bactérienne, nous permet désormais de disposer de nouvelles connaissances sur les mécanismes diversifiés d'interaction entre L. lactis et PGM, visant à une meilleure compréhension des fonctionnalités de cette bactérie au niveau du tractus gastro-intestinal / In the gastrointestinal tract, adhesion of commensal bacteria to epithelial cells allows their retention, which helps to control the implementation of unwanted germs through mechanisms of competition (nutritional effects, specific sites of adhesion ...). Indeed, bacterial adhesion to the intestinal epithelium seems to be important for the balance of intestinal microbiota. Although the role of the mucus layer lining the mucosa, which is mainly composed of large glycoproteins termed mucins, is known and described for many years, particularly for its protective barrier function, the interest for unraveling precise mechanisms of interaction with bacteria (commensal, pathogens or probiotics) has just recently emerged. In this framework, the aim of the PhD thesis was to characterize in vitro muco-adhesive behavior of Lactococcus lactis, the model of Lactic Acid Bacteria, using multi-scale approaches (from molecular to multicellular levels) on a large set of natural and recombinant strains. A particular attention was paid to the role of mucins, using the PGM model (Pig Gastric Mucin).The first part of the work was focused on the quantification at nanoscale of interactions between L. lactis and adsorbed PGM, using AFM. The feasibility of the method was first demonstrated on the reference strain MG1820. PGM coating was characterized using a complementary set of analytical methods (AFM, XPS, quartz crystal microbalance with dissipation monitoring…). In parallel, L. lactis cells were immobilized onto the AFM tip and used as a living force probe, considering the natural strain IBB477 (L. lactis subsp. cremoris), isolated from Polish artisanal dairy products and previously shown to display in vivo retention in the rat gut (collaboration with the Institute of Biochemistry and Biophysics of Warsaw, Poland). Compared to control conditions (i.e., no PGM coating), adhesion force levels recorded for PGM were lower, due to the interplay of electrostatic, hydrophilic and steric repulsions. The shape of retraction force-distance curves for L. lactis/PGM interactions was also different. The detailed analysis of curve shape highlighted the contribution of non-adhesive, non-specific (electrostatic, hydrophobic, van der Waals interactions) and specific adhesive events (ligand/receptor bonding), depending on the strain under study. Specific forces were analyzed in terms of dissociation/association kinetic constants.We then explored the natural biodiversity among lactococci by studying the natural strain of L. lactis (subsp. lactis) TIL448 from plant origin, in collaboration with MICALIS (Jouy-en-Josas). We demonstrated, for the first time for L. lactis, the combined role played by “MUB-like” domain-containing protein and pili, through the thorough analysis of AFM data (adhesion force, repartition of specific/non-specific adhesive events and distances of interaction…). The role of pili was also confirmed with recombinant piliated strains (L. lactis subsp. lactis IL1403), in partnership with MICALIS (Jouy-en-Josas). In parallel, in collaboration with the “Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle de Villeneuve d'Ascq”, a first attempt was done to identify the O-glycans of PGM (neutral and acid fractions), involved in interactions with the bacterial surface.To confirm these results achieved at single-cell scale and under static mode by AFM (anti-adhesive of PGM, different muco-adhesive properties among several strains of L. lactis), the second part of the work was devoted to experiments at multicellular scale under dynamic conditions (quartz crystal microbalance with dissipation monitoring – QCM-D, shear stress flow chamber). We evaluated by QCM-D, for MG1820 and IBB477 strains, the viscoelastic properties of the cell layers, in relation with the bio-adhesive behavior towards PGM. The data obtained by AFM and shear stress flow chamber were combined to access more precisely to the interaction mode with PGM (density of bonds over the cell surface). Finally, using the recombinant piliated strain (IL1403), we focused on the effect of pili on detachment and re-orientation dynamics under shear flow