Le multi-colaminage est connu pour pouvoir créer des composites ayant une résistance mécanique améliorée et coupler les bonnes propriétés des deux métaux utilisés. L’étude s’est focalisée sur l’élaboration à froid et à chaud de deux composites fonctionnels à base d’aluminium : Al6061/ Al5754 et Al6061/Acier IF. Sur le premier composite, une comparaison a été faite entre le procédé classique et le multi-colaminage croisé, où la direction de laminage est tournée de 90° entre chaque passe. Ce dernier s’est avéré plus apte à hyperdéformer et donc à améliorer la résistance mécanique à température ambiante alors qu’une élaboration à chaud limite cette augmentation par rapport au procédé classique. Au niveau de l’architecture des composites, une réalisation à l’ambiante strictionne puis fractionne la phase dure occasionnant une chute de la résistance mécanique pour le second composite, tandis qu’une réalisation en température conserve la stratification et permet la disparition des interfaces pour le premier composite et l’apparition d’intermétalliques pour le second. Enfin, le composite Al6061/Al5754 s’est montré apte à résister à la fissuration à chaud tandis que le composite Al6061/Acier IF est capable de blinder magnétiquement. / The Accumulative Roll Bonding (ARB), consisting in a repetition of roll bonding, is known as a suitable process to work out composite with tailored properties and higher mechanical strength. The present study aimed to develop two functional composites at room and hot temperatures: AA6061/AA5754 and AA6061/IF steel. The first one was developed with both ARB and Cross-ARB (CARB). The Cross-ARB changes the rolling direction by 90° between each pass. As a result, the second process showed higher strength at room temperature. A hotter temperature of process prevented a further enhancement of the strength. According to the temperature of the process, different architectures were obtained. Indeed, ARB at room temperature led to the necking then to the fragmentation of the hard phase and, as a consequence to the collapse of the strength of the composite AA6061/IF steel. The temperature preserved the stratification in the AA6061/AA5754 composite but favored the appearance of intermetallic phase in the AA6061/ IF steel composite. Eventually, the first composite was able to resist to the hot cracking while the second showed magnetic shielding effectiveness.

En France, le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes et la deuxième cause de décès par cancer. Si la mortalité relative du cancer du sein a diminué ces dernières années, de nombreux progrès restent à faire pour les 20 à 25 % de patientes qui évoluent vers un stade métastatique. Cette étude s’appuie sur la réalisation de 103 entretiens semi-directifs réalisés auprès d’acteurs de la prise en charge en oncologie et de patientes atteintes de cancer du sein métastatique. L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier : l’impact des nouvelles thérapies ciblées sur l’organisation de la prise en charge et leur diffusion, le vécu des patientes avec les traitements et leur adhésion thérapeutique. Nous avons montré, dans un premier temps, que les nouvelles thérapies ciblées orales modifient la prise en charge traditionnelle des patientes qui restent moins dans la sphère d’influence de la structure de soins et qu’il existe de nombreux freins à la diffusion de ces traitements chez les oncologues. Dans un deuxième temps, nous avons mis en avant les représentations positives des patientes sur les thérapies ciblées orales qui sont sources d’espoir et améliorent la qualité de vie. Pour autant, le vécu au quotidien vient parfois nuancer ces représentations et peut révéler des freins à l’adhésion thérapeutique tels que l’apparition d’effets secondaires ou les responsabilités engendrées par la demande d’autonomie. Enfin, dans un troisième temps, nous avons mis en exergue le manque de connaissances des patientes sur les innovations thérapeutiques et l’importance de la décision partagée avec l’oncologue tout particulièrement face à la chronicisation progressive de certains cancers du sein métastatiques. / In France, breast cancer is the most common cancer amongst women and the second cause of cancer death. Although breast cancer relative mortality has decreased significantly in recent years, there is still a lot to be done for the remaining 20% to 25% of patients who have metastasized. This study is based on 103 semi-structured interviews carried out with oncology healthcare professionals and metastatic breast cancer patients. The aim of this work was to study the impact that new targeted therapies can have on managing the patient’s care and their diffusion, the patients’ experiences with these treatments, their social representations and their therapeutic adherence. First, we showed that new oral targeted therapies disrupt the traditional steps in a patient care. Patients arefar less in the hospital’s sphere of influence and there are many barriers to the dissemination of these treatments for oncologists. Second, we highlighted the positive representations of oral targeted therapies that patients have, which is bringing them hope and improving their quality of life. However, the day-to-day experience with the treatment sometimes moderates these representations and may reveal obstacles to their therapeutic adherence such as side effects or the responsibilities created by the demand for autonomy. Finally, we showed the lack of patients’ knowledge about therapeutic innovations and the importance of the implementation of shared decision making with the oncologist, especially in the face of the progressive chronicisation of a number of metastatic breast cancers.

Ces travaux de thèse portent sur l'étude expérimentale des propriétés physiques et de la biomécanique des agrégats cellulaires embryonnaires. Le but de cette thèse était d'une part de mieux comprendre l'origine biologique de la viscosité et de la tension de surface tissulaire, d'autre part d'étudier quantitativement en détail l'élasticité cellulaire par des nouvelles mesures de rhéologie en cisaillement. Un premier chapitre concerne les mesures de tension de surface tissulaire par la méthode de compression et de viscosité tissulaire par analyse de la cinétique de fusion de deux agrégats en faisant varier comme paramètre principal la contractilité cellulaire que certains suspectent comme étant la principale origine biologique de ces paramètres. Nous utilisons le formalisme du DITH (Haris, 1976: Differential Interfacial Tension Hypothesis) pour interpréter les données. Le deuxième chapitre concerne les mesures rhéologiques en cisaillement à l'aide d'un rhéomètre commercial plan-plan sur plusieurs centaines ou milliers d'agrégats cisaillés ensembles. Nous montrons que les cellules deviennent moins rigides pour une déformation minimale d'environ 4%, mais sur l'échelle de l'heure les cellules sont capables de se rigidifier à nouveau. Ces expériences sont analysées à l'aide d'un modèle de ressorts qui cassent sous contrainte puis se ressoudent à contrainte nulle / This thesis focuses on the experimental study of physical properties and biomechanics of embryonic cell aggregates. The aim of this thesis was on one hand to better understand the biological origin of tissue viscosity and tissue surface tension, and on the other hand to study quantitatively in detail cell elasticity by means of new rheological measurements in shear. A first chapter deals with measurements of tissue surface tension by tissue compression method and tissue viscosity by analysis of the fusion kinetics of two aggregates. We vary key parameters such as cell contractility that some people suspect to be the main biological origin of these parameters. We use the formalism of DITH (Haris, 1976: Differential Interfacial Tension Hypothesis) to interpret the data. The second chapter deals with rheological measurements in shear using a commercial plate-plate rheometer over several hundred of aggregates. We showed that cells become softer after a minimal deformation of 4% is reached, and can harden again on the timescale of hour. These experiences are analyzed using a model of springs that break under stress and then reattach at zero strain

No description available.

La drépanocytose est, sous sa forme grave, une pathologie très invalidante pour les personnes qui en sont porteuses. Elle est rythmée par la récurrence de crises vaso-occlusives (CVO) et autres symptomatiques qui en découlent (accident vasculaire cérébral, syndrome thoracique aigu, hypertension pulmonaire, etc.). En participant, chez des sujets sains et pathologiques, à la limitation de certains facteurs impliqués dans les CVO (inflammation, adhésion vasculaire, stress-oxydatif), l'entrainement physique régulier pourrait hypothétiquement être bénéfique au sujets drépanocytaires et participer à améliorer leurs qualités de vie. C'est l'hypothèse qui a été étudiée durant ce travail de thèse chez des sujets porteurs du trait drépanocytaire (PTD) puis sur un modèle de souris transgéniques drépanocytaires, les souris SAD. La première étude a permis de montrer que des sujets PTD entrainés présentaient, au repos et en réponse à un exercice incrémental maximal, des concentrations en molécules solubles d'adhérence vasculaire (sVCAM-1) inférieures à celles des sujets PTD sédentaires. Ces concentrations sont par ailleurs comparables à celles de sujets sains. Ce résultat allant dans le sens d'une limitation de l'activation endothéliale par l'entrainement chez les PTD, des études plus poussées ont été réalisées sur les souris SAD. Deux études de caractérisation ont été nécessaires pour mettre en place notre expérimentation sur les souris SAD. La première a permis de valider un protocole de 8 semaines en roue d'activité physique volontaire sur des souris saines C57Bl/6. La deuxième a permis de caractériser le déclenchement de la CVO chez des souris SAD à l'aide d'un protocole d'hypoxie/réoxygénation (H/R) du point de vue de l'inflammation, l'adhérence vasculaire et du stress-oxydatif. Ces deux études ont alors permis la mise en place du dernier protocole de cette thèse : l'entrainement par roue d'activité physique volontaire des souris SAD. Huit semaines d'activité physique ont induit, chez les souris SAD entrainées, une limitation des dysfonctionnements endothéliaux induit par le stress d'H/R et observé chez les souris SAD sédentaires. Cette thèse tend donc à montrer que l'activité physique régulière pourrait être bénéfique pour les souris SAD en limitant certains facteurs impliqués dans la CVO. D'autres études seront nécessaires sur d'autres modèles murins drépanocytaires plus sévères et dans un plus long terme chez l'Homme pour adapter ces conclusions au sujets drépanocytaires / Sickle cell disease is, in its severe form, a very disabling disease. lt is punctuated by recurrent vaso- occlusive crisis (VOC) which may induce other symptomatics (stroke, acute chest syndrome, pulmonary hypertension, etc ...). By participating, in healthy and pathological subjects, in the limitation of some factors involved in the VOC (inflammation, vascular adhesion, oxidative stress), habitual physical training could hypothetically be beneficial in subjects with sickle cell disease and participate in improving their quality of life. This hypothesis has been investigated during this thesis on sickle cell trait (SCT) carriers and on a transgenic sickle mice model, SAD mice. The first study showed that trained SCT carriers displayed, at rest as in response to an incremental and maximal exercise, lower plasma vascular cell adhesion molecules (sVCAM-1) compared to sedentary SCT carriers. Moreover, these concentrations were similar to that of healthy subject. These results confirm a possible limitation of endothelial activation in SCT carriers. This potential benefic effect has further been investigated in sickle SAD mice. Two characterization studies were necessary to establish our experiments on SAD mice: the first permitted to validate a 8 weeks voluntary wheel running (VWR) protocol on healthy C57Bl/6 mice while the second characterized the VOC induced by a hypoxia/reoxygenation (H/R) stress in SAD mice from the inflammation, vascular adhesion molecule and oxidative stress points of view. Thanks to these studies, a 8 weeks VWR protocol has been performed in SAD mice. Thus, physical activity permitted to reduce in VWR SAD mice the endothelial dysfunction induced by the H/R stress and observed in sedentary SAD mice. This thesis shows that habitual physical activity may be beneficial in sickle SAD mice in limiting some factors involved in VOC. Further studies will be necessary, on more severe sickle mice models and in a longer term in Humans, to adapt these findings to SCD subjects

Le port d’un corset orthopédique de 20 à 23 heures par jour est reconnu comme efficace pour prévenir la progression de la courbe chez les adolescents atteints de scoliose idiopathique, mais il engendre des conséquences biopsychosociales importantes qui perturbent leur quotidien et qui contribuent à un problème de non-adhésion au corset généralisé. En effet, le temps de port réel observé est d’environ 12 heures par jour. Il n’existe aucune intervention dans la littérature qui vise à améliorer l’adhésion au corset pour cette population spécifique. Le but de ce mémoire était de concevoir un modèle interprofessionnel d’interventions de soutien à l’adhésion au traitement par corset chez les patients atteints de scoliose idiopathique. Pour répondre à ce but, nous avons effectué des entrevues individuelles auprès de neuf professionnels d’expertises variées afin de comprendre leurs perspectives et leurs stratégies potentielles pour soutenir les patients vers une meilleure adhésion au corset. Les entrevues ont été enregistrées, transcrites et codées. Nous avons procédé à l’analyse thématique des verbatim et conçu le modèle d’intervention résultant. Lors des entrevues, les participants ont relevé des barrières à l’adhésion au corset et au soutien professionnel ainsi que des stratégies fonctionnelles, éducatives, motivationnelles, psychologiques et interprofessionnelles pour répondre à ces barrières. Le modèle a été validé par un panel d’experts cliniques. Le modèle d’intervention Interprofessionnel en Soutien à l’Adhésion (IPSA) au traitement par corset est structuré en trois paliers (préparation au corset, ateliers de groupe et consultation individuelle) et nous estimons qu’il a un grand potentiel d’implantation en clinique de scoliose. / Wearing a spinal brace between 20 to 23 hours a day is recognized as effective to prevent curve progression in adolescents with idiopathic scoliosis, but it generates important biopsychosocial consequences that disturb patients’ daily activities and that contribute to the generalized problem of brace nonadherence. Indeed, the observed time spent in-brace is approximately 12 hours a day. A thorough review of the literature could not yield any intervention to enhance brace adherence for this specific population. The purpose of this master’s thesis is to develop an interprofessional support intervention model to enhance brace adherence in adolescents with idiopathic scoliosis. To fulfill this purpose, we have conducted individual interviews with 9 professionals of various expertise in order to understand their perspectives and their potential strategies to support patients towards better brace adherence. The interviews were audiotaped, transcribed and coded. We proceeded to a thematic analysis of the interview transcripts, which resulted in the intervention model. During the interviews, participants mentioned adherence barriers to brace treatment and professional support barriers as well as functional, educational, motivational, psychological and interprofessional teamwork strategies for answering these issues. The model was reviewed by an expert panel of clinicians. The Interprofessional Adherence Support intervention model (IPAS) to brace treatment is three-tiered to provide different levels of intensity of support to patients (brace preparation, group workshops and one-on-one consultations) and has great potential for implementation in clinical practice.

Les myopathies centro-nucléaires (CNM) sont un groupe de maladies musculaires sévères caractérisées par une faiblesse musculaire générale. La forme la plus sévère est la CNM liée à l’X (XLCNM), causée par des mutations de la Myotubularine (MTM1). D’autres formes autosomales existent et sont causées par des mutations de l’Amphiphysine2 (BIN1) et de la Dynamine2 (DNM2). Les mécanismes pathologiques menant aux CNMs restent à éclaircir et à ce jour aucune thérapie n’est disponible pour traiter les patients. Nous avons modulé les niveaux de protéines de MTM1, BIN1 et DNM2 dans des modèles murins de CNMs. Nous avons découvert que la sous-régulation de DNM2 sauvait le modèle murin de XLCNM et que la sur-expression de la protéine BIN1 humaine sauvait le modèle murin XLCNM ainsi que la forme autosomale causée par les mutations DNM2. Nous avons montré que MTM1 contrôlait l’adhésion cellulaire et le recyclage de l’intégrine dans les cellules musculaires. Nous avons observé que la sur-expression de BIN1 sauvait la dérégulation du recyclage de l’intégrine dans le modèle murin de XLCNM, ce qui suggère un lien fonctionnel entre BIN1 et MTM1 nécessaire pour l’adhésion focale au niveaux musculaire. Notre étude montre que MTM1, BIN1 et DNM2 participe à une voie de signalisation commune et que BIN1 et DNM2 représentent de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des CNM. / Centronuclear myopathies (CNM) are a group of severe muscle disorder characterized by general muscle weakness. The most severe form is the X-linked CNM (XLCNM), caused by mutations in Myotubularin (MTM1). Others autosomal forms are caused by mutations in Amphiphysin 2 (BIN1) and Dynamin 2 (DNM2). The CNM pathomechanisms are still unclear and to date there are no therapies available to the disease. To investigate the pathways dysregulated in CNM and to identify new therapeutic strategies, we modulated MTM1, BIN1 and DNM2 protein levels in the CNM mouse models. We discovered that DNM2 downregulation rescued the XLCNM mouse model and that the overexpression of human BIN1 rescued the XLCNM and the autosomal dominant CNM form due to DNM2 mutations. We have also showed that MTM1 controls cell adhesion and integrin recycling in mammalian skeletal muscle and BIN1 overexpression rescued the integrin recycling alteration in XLCNM mouse model suggesting that MTM1 and BIN1 are functionally linked and necessary for focal adhesions in muscle. Therefore, our studies highlight that MTM1, BIN1 and DNM2 are in a common pathway and, BIN1 and DNM2 could be new therapeutic targets to treat the different CNM forms.

Medication adherence in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is notoriously low and is associated with suboptimal therapeutic outcomes. To intervene effectively, family physicians need to assess medication adherence efficiently and accurately. Otherwise, failure to detect nonadherence may further reduce patient disease control and result in unnecessary treatment escalation that can increase the risk of adverse events and lead to more complex and costly drug regimens. The overarching goal of this thesis was to investigate how the use of secondary healthcare data can be leveraged to optimize medication adherence in clinical practice. Methodological considerations to facilitate our understanding of treatment escalation in asthma using secondary healthcare data were also examined. In the first part of my doctoral research program, I led a project which aimed at developing e-MEDRESP, a novel web-based tool built from pharmacy claims data that provides to family physicians with objective and easily interpretable information on patient adherence to asthma/COPD medications. This tool was developed in collaboration with family physicians and patients using a framework inspired by user-centered design principles. As part of a feasibility study, e-MEDRESP was subsequently implemented in electronic medical records across several family medicine clinics in Quebec (346 patients, 19 physicians). Findings showed that its integration within physician workflow was feasible. Physicians reported that the tool helped to: 1) better evaluate their patients’ medication adherence; and 2) adjust prescribed therapies, with mean ± sd ratings (5-point Likert scale) of 4.8±0.7 and 4.3±0.9, respectively. A pre-post analysis did not reveal improvement in adherence among patients whose physician consulted e-MEDRESP during a medical visit. However, significant improvements in adherence for inhaled corticosteroids (Proportion of days covered (PDC): 26.4% (95% CI: 14.3-39.3%)) and long-acting muscarinic agents (PDC: 26.4% (95% CI: 12.4-40.2%)) were observed among patients whose adherence level was less than 80% in the 6-month period prior to the medical visit. The second part of this research program consisted of two studies which laid the groundwork to estimate the association between medication adherence and treatment escalation in asthma using Canadian healthcare administrative data, a phenomenon that is currently under-explored in the literature. Prior to embarking in this study, it is important to ensure that healthcare administrative databases can be used to identify asthma patients and treatment escalations in an adequate manner. First, a systematic review was conducted to obtain an overview of the available evidence supporting the validity of algorithms to identify asthma patients in healthcare administrative databases. The algorithm developed by Gershon et al. (Canadian Respiratory Journal, 2009;16(6):183-188) comprising ≥2 ambulatory medical visits or ≥1 hospitalization for asthma over two years had the best trade-off between sensitivity (84 %) and specificity (77%). Second, an operational definition of treatment escalation was developed through a Delphi study that incorporated an expert consensus process. This definition includes 7 steps and was inspired by the 2020 Global for Initiative for Asthma treatment guidelines. I plan to integrate the definitions obtained from these two studies in a future cohort study which aims to examine the association between medication adherence and treatment escalation in asthma. My research provides compelling evidence on the importance of developing and evaluating the feasibility of implementing tools which can aid physicians in assessing medication adherence in clinical practice and extends the literature on treatment escalation in asthma. / L’adhésion aux médicaments chez les patients présentant un asthme ou une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est reconnue pour être faible. Pour intervenir efficacement, les médecins de famille doivent évaluer de manière précise l’adhésion aux médicaments. Ne pas détecter la non-adhésion peut réduire davantage la maîtrise de la maladie, entraîner une intensification non-nécessaire du traitement, mener à des schémas pharmacologiques plus complexes et coûteux et par conséquent, augmenter le risque d’événements indésirables. La présente thèse vise à approfondir les connaissances sur l'usage secondaire des données médico-administratives afin d’optimiser l’adhésion et l’usage des médicaments chez les patients atteints de maladies respiratoires chronique, au moyen d’une approche méthodologique mixte de recherche. Plusieurs questions méthodologiques cruciales concernant l’étude de l’intensification du traitement en asthme ont également été abordées. Le premier axe porte sur le développement de l’outil e-MEDRESP, qui s’appuie sur les renouvellements d’ordonnances et qui est conçu pour donner rapidement accès aux médecins de famille à une mesure objective et facilement interprétable de l’adhésion aux médicaments utilisés dans le traitement de l’asthme et de la MPOC. L’outil a été développé en collaboration avec des médecins de famille et des patients à l’aide de groupes de discussion et d’entrevues individuelles. Dans le cadre d’une étude de faisabilité, l’outil e-MEDRESP a été par la suite implanté dans les dossiers médicaux électroniques de plusieurs cliniques de médecine familiale au Québec (346 patients, 19 médecins). Les résultats ont montré que l’intégration de d’e-MEDRESP dans le flux de travail des médecins était faisable. Les médecins ont indiqué que l’outil leur a permis de : 1) mieux évaluer l’adhésion aux médicaments de leurs patients (cote moyenne et écart-type sur une échelle de Likert à 5 points [perception d’accord] de 4,8±0,7); et 2) ajuster les traitements prescrits (4,8±0,7 et 4.3±0,9). Une analyse pré-post n’a pas révélé d’amélioration au niveau de l’adhésion aux médicaments chez les patients dont le médecin a consulté e-MEDRESP lors d’une visite médicale. Toutefois, une amélioration statistiquement significative a été observée chez les patients dont le niveau d’adhésion était inférieur à 80 % au cours de la période de six mois précédant la visite et qui étaient traités par des corticostéroïdes inhalés (Proportion of days covered (PDC) = 26,4 % (IC à 95 % : 14,3-39,3 %) ou des antagonistes muscariniques à action prolongée (PDC = 26,9 % (IC à 95 % : 12,4-40,2 %)). Le deuxième axe présente des travaux préparatoires à la conduite d’une cohorte qui sera réalisée à partir de bases de données médico-administratives et qui aura comme objectif d’estimer l’association entre l’adhésion aux médicaments et l’intensification du traitement de l’asthme, une question peu explorée à ce jour. Avant de débuter une telle étude, il est important de s’assurer que les bases de données médico-administratives peuvent être utilisées pour identifier de manière adéquate les patients asthmatiques et l’intensification du traitement. Dans un premier temps, une revue systématique a été effectuée pour identifier les données probantes disponibles concernant la validité des algorithmes permettant d’identifier les patients asthmatiques dans les bases de données médico-administratives. L’algorithme qui a été développé par Gershon et coll. (Revue canadienne de pneumologie, 2009; vol. 16, no 6, p. 183-188), qui comprenait deux visites médicales ambulatoires ou une hospitalisation pour asthme sur deux ans, présentait le meilleur compromis entre la sensibilité (84 %) et la spécificité (77 %). Dans un second temps, une définition opérationnelle de l’intensification du traitement a été élaborée dans le cadre d’une étude Delphi qui incorporait un processus consensuel d’experts. Cette définition comprend sept étapes et s’inspire des lignes directrices 2020 de l'initiative mondiale de lutte contre l'asthme. Les définitions obtenues à partir de ces deux études seront intégrées dans l’étude de cohorte. Les études constituant cette thèse démontrent l’importance de développer des outils qui permettent aux médecins d’évaluer l’adhésion aux médicaments dans leur pratique clinique, en plus d’enrichir la littérature scientifique médicale sur l’intensification du traitement chez les patients asthmatiques.

Most recent literature that analyzes parties from an organizational perspective focuses often on the concepts of intra-party democracy and party organizational democratization (Scarrow, 1999a; Scarrow and Kittilson, 2003; LeDuc, Niemi and Norris, 2002; Bosco and Morlino, 2007). Le Duc (2001) and Rahat and Hazan (2007) underline that the most used instrument for implementing this ‘democratization’ process is the enhancement of the inclusiveness of the methods for candidate and party leadership selection. The actors endowed with candidate and leader selection powers are the central actors in the functioning of the party according to many authors (Gallagher and Marsh 1988, Marsh 1993; Massari, 2004; Hazan and Rahat, 2010). At the moment, the most inclusive method identified by the literature for selecting candidates for elections or the party leader is represented by party open or closed primaries, i.e. internal direct elections by party members and, in the case of open primaries, supporters and voters (Cross and Blais, 2011; Kenig, 2009b).<p>In this study, we explore two specific dimensions of party politics: membership and internal activisms, on the one hand, and on the other hand the internal democratization processes and in particular those dealing with broadening the inclusiveness of leadership selection procedures. Therefore, this study integrates in particular the debate on the nature and consequences of party organizational democratization. The debate finds its origins both in the influential work of Michels on the “iron law of oligarchy” thesis but has been more recently boosted by the theories of May (1973), Mair (1994) and also the studies on intra-party democracy in the British Labour (Shaw, 1994; Russell, 2005).<p>However, we are interested in the point of view of members themselves on the consequences of internal democratization. We are interested on how members perceive these organizational changes, in whether they are frustrated form the actual consequences on their role and powers and whether they perceive them as a potential threat that could undermine their organizational position within the party. In order to respond to the debate on the consequences of intra-party democracy at individual level, we rely mainly on three questions. The main research questions of this study are thus the following: to what extent party organizational changes in the sense of greater democratization affect the membership role at individual level? How are these organizational changes perceived by members? To what extent members’ perceptions of their own role affect their behaviors and in particular their internal activism?<p>The aim of this study, thus, is to empirically assess the impact on members’ activism of party internal democratization and in particular of the perception of membership role. We are interested in whether party members’ attitudes are changing as a result of parties’ organizational changes, particularly if these changes are giving members more say over outcomes. This is a study of how (and whether) perceived roles affect behaviour. The independent variable is constituted by the members’ perception of their own role within party organizational structures and in particular with regard to the leadership selection methods, whilst the dependent variable is represented by the level of activism of party members, in terms of participation to party activities in general. In fact, the impact of party rules at individual level will be addressed, as well as how the perception of organizational rules affects individual attitudes and behaviors. In particular, the focus is on leadership selection methods that integrate party members at some point in the overall process (Lisi, 2009), such as direct elections (Hazan and Rahat, 2006). The case selection is thus implemented on the basis of the research question: the comparison is developed across parties (and not across time) using different instruments for enhancing intra-party democracy.<p>Therefore, we analyze the role perception, attitudes and behaviors of grass-roots members of three contemporary Western European parties: the Belgian French-speaking socialist party (Parti Socialiste, PS), the British Labour and the Italian Democratic Party (Partito Democratico, PD). Among the selected parties, one (PD) holds primaries open to all voters for selecting their leader and one (Belgian PS), on the contrary, has chosen the closed primary (OMOV) system. The British Labour Party uses an electoral college for electing its leader since 1981. The Electoral College method refers to a system in which specific groups are allocated a specific share of the leadership vote. In the case of the UK Labour, the votes are equally divided among its constituency members, the parliamentary caucus and the trade union members.<p>Concerning the first research question of our study, our empirical results underline that in the three selected cases organizational changes affect indeed the membership role at individual level and that grass-root members perceive very clearly this impact on their status and organizational rights, obligations and privileges. When grass-roots members evaluate their role within the party, in particular with regard to the procedure for selecting the leader and the involvement of non-members and passive members within party organization, their perceptions take into account their organizational power as defined, among other factors, also by their share of votes in leadership selection. Thus, we expect that PD members perceive their role as more blurred than Labour members and particularly than PS members. In the case of parties, such as the PS, adopting direct elections of the party leader only by the affiliates, the majority of the members are expected to perceive clearly the distinction of the position, privileges and functions between members and non-members and the extensive role reserved for the affiliates.<p>Our data show that the perception of own role vary among members, but also that many members perceive their own role as being rather blurred. They display in fact nuanced but generally negative attitudes towards the integration of voters and supporters within the selection of party leader. On the basis of our survey data, the observed variation in the perception of membership role within and between the three parties seems to correspond to what we expected. A higher proportion of PD surveyed members declare to perceive their role as blurred, while smaller proportions of PS and particularly labour respondents share this evaluation. In general, our data confirm that party members do not evaluate positively the fact that these formal privileges are extended not only to all individual members, not only to activists but even to passive ones, but also to party voters and supporters. Mair’s “activists’ disempowerment” thesis (Mair, 1994) seems to be supported by our data, at least in terms of individual perceptions.<p>Moreover, our data show that the degree of satisfaction with intra-party democracy significantly vary among parties and is generally not nearly as high as could be expected on the basis of party politics literature. If in the British Labour survey the responses of grass-roots members seem to form a more positive picture, with a great majority of member declaring that the party leader is not too powerful, the level of dissatisfaction with party functioning is rather higher in the other two parties. Nevertheless, PS members are fairly more convinced than PS members that the party internal decision-making is democratic. This is what we expected to find on the basis of our first hypothesis. In fact, our first hypothesis postulated that the perception of the role of party membership by affiliates in terms of (lack of) distinction between members and non-members affects inversely their level of satisfaction with the internal functioning of the party and their degree of perceived political efficacy. The stronger the perception of the blurred role of membership, the lower will be the level of political efficacy and specific support for the party. According to our data, among PD members the perception of the blurred, undefined role of members is rather high and so is the degree of dissatisfaction with intra-party functioning. On the contrary, within the other two parties and especially within the Labour, the role perception by grass-roots members is rather positive and well-defined and the level of specific support for the party is also higher.<p>The expectations formulated on the basis of our first hypothesis appear to be supported by the empirical data also with regard to the variations in the sense of external political efficacy of members. Our data seem consistent with the hypothesis, developed by several scholars (Katz and Mair, 1995; Carty, 2004; Bolleyer, 2009), that expanding the leadership selectorate and granting formal powers to party members and supporters may hide, on the other hand, the perception by enrolled members to be actually loosing power. On the basis of our data, it is possible to assert that grass-roots members seem to be aware of the possibility of a trade-off between extreme inclusiveness of decision-making procedures and actual centralization of organizational power in the hands of party elites.<p>With regard to the third research question of this study, our results confirm that indeed members’ perceptions of their own role, in relation to internal democratization, affect their behaviors and in particular their internal participation. The three parties appear to have different features in terms of internal activism, at aggregate but in particular at individual level. Secondly, not only the overall level of intra-party activism of grass-roots members vary between and within the three selected parties, but appears to be influenced by members’ attitudes towards the party. In fact, our second hypothesis postulated that the levels of specific support for the party and political efficacy of party members impact directly on their level of activism. The lower the level of political efficacy and specific support for the party, the lower will be the degree of activism of all members (as well as the quality of the activities they perform) and vice-versa. In a party holding open and direct elections to choose its leader, party membership is thought to be divided between a highly active avant-garde and a larger mass of inactive affiliates, feeling inefficacy, frustrated with intra-party democracy and perceiving their own role as blurred and undefined. Consequently, dissatisfied or low efficacy members are argued to participate less.<p>Our data only partially support the expectations. In fact, the impact of the sense of external efficacy is clear and strong in all the three cases, while on the contrary the relationship between specific support and intra-party activism is less clear-cut than expected. The results are therefore nuanced with regard to the expectations formulated in the second hypothesis of this study. The explanatory power of external efficacy and specific support in terms of internal mobilization is only partially supported by our data. Therefore, the evaluation of the consequences of the implementation of party organizational changes such as the adoption of open primaries depends on what party elites are interested in: if the goal is to assure membership loyalty, adopting open primaries is not a good way to strengthen membership involvment in the party.<p>We believe that real intra-party democracy is normatively impossible with regard to the position of members. Organizational power cannot be too dispersed among different units without jeopardizing not only effective functioning of the party, as the old debated on the trade-off between democracy and efficacy asserted (Duverger, 1951; Panebianco, 1988), but also the incentives for internal participation of the party base. Party members are well aware that internal power cannot be too dispersed. From the point of view of members, a party should have a clear chain of command and should be composed by elites, activists and members. Each one of them should also be endowed with clearly defined tasks and responsibilities. In conclusion, we believe that intra-party democracy is a symbolic element of party organization but not as actually implementable.<p>In sum, intra-party democracy does not mean the same for different party units. For party elites, it represents a process for either legitimizing the party, changing party image, mobilizing electoral support, managing internal faction or even indirectly increasing their own organizational room for manoeuvre. For party members, intra-party democracy represents an incentive for mobilizing and a political identification tool until a certain point. After that, it becomes a threat to their rights and their status. For grass-roots affiliates, intra-party democracy is not a value per se, but it depends on its real intensity and actual implementation. In conclusion, at theoretical level, we can conclude that party organization theories should increasingly take into account membership’s point of view. On the contrary, at practical level, we can conclude that parties should adapt their strategies with regard to intra-party democracy according to their goal. If party elites are interested in tightening their grip on internal decision-making while increasing their room for manoeuvre and legitimizing party image at the same time, increasing intra-party democracy could be the best organizational strategy. On the contrary, if the leadership’s aim is to mobilize members and guarantee a stable and loyal membership, then it should be noted that increasing intra-party democracy is not always the best choice. To this regard, it might be useful for party elites to find other and more effective ways to loyalize member.<p><p> / Doctorat en Sciences politiques et sociales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué et le plus mortelle chez la femme, où sa progression vers le stade métastatique constitue une menace pour la vie des patientes. La présence de métastases représente le défi clinique central de l'oncologie des tumeurs solides, de sorte que les mécanismes et les voies sous-jacents au processus métastatique doivent être mieux définis. L'expression aberrante du récepteur tyrosine kinase (RTK) AXL a été liée cliniquement à la formation de métastases et à l'acquisition d'une résistance aux médicaments contre le cancer. AXL est un membre de la sous-famille des récepteurs tyrosine kinase TAM et intervient dans plusieurs processus biologiques tels que l'atténuation de la réponse immunitaire, l'élimination des cellules apoptotiques et la promotion de la survie cellulaire. L'expression d'AXL dans les tumeurs primaires humaines corrèle avec la faible survie des patients. Malgré sa régulation positive préférentielle dans les lignées cellulaires triple négatives / basales B, des études ont montré que l’expression d’AXL est indépendante du sous-type de la tumeur mammaire des patients. AXL peut être activé par son ligand GAS6 ou par d'autres RTK. Lors de son activation, AXL induit une signalisation en aval entraînant l'activation d'intermédiaires de signalisation canoniques, notamment MAPK, AKT et PI 3-kinases. Cependant, les voies de signalisation spécifiques engagées par AXL pour conférer un tel pouvoir pro-invasion ne sont pas connues. Ainsi, le but de cette thèse est d'identifier des substrats spécifiques d’AXL et des voies en aval qui jouent un rôle important dans le maintien d'un état « EMT » et d'un renforcement du phénotype mésenchymal dans les cellules cancéreuses. À la recherche de régulateurs en amont du complexe ELMO/DOCK1 impliqués dans l’activation de RAC, nous présentons au chapitre 2 les protéines d’échafaudage ELMO en tant que substrats directs et partenaires de liaison d’AXL. Grâce à des approches de protéomique et de mutagenèse, nous révélons que la kinase AXL phosphoryle ELMO1/2 sur un résidu tyrosine carboxy-terminal conservé. Dans les cellules cancéreuses du sein, l'activation d'AXL dépendante de GAS6 a conduit à la phosphorylation endogène d'ELMO2 sur Tyr-713, menant ainsi à la formation du complexe AXL/ELMO. En outre, l'activation de RAC induite par GAS6 dans les cellules cancéreuses du sein dépendait de l'expression d'ELMO2. Semblable au blocage d’AXL, l'inhibition d’ELMO2 ou l'inhibition pharmacologique de DOCK1 supprime l'invasion des cellules du cancer du sein, qui, selon nous, dépendait de l'état de phosphorylation d'ELMO. Notre travail au chapitre 2 définit un nouveau mécanisme par lequel AXL favorise la prolifération et l'invasion cellulaire et identifie l'inhibition de la voie ELMO/DOCK comme une cible thérapeutique potentielle pour arrêter les métastases induites par AXL. Bien qu'il soit encore difficile de savoir comment les signaux d’AXL induisent son phénotype pro-invasif, notre travail au Chapitre 3 vise à identifier des substrats et des voies de signalisation spécifiques qui sont significativement modulés lors de l'activation d'AXL. Pour y remédier, nous avons défini le phosphoprotéome de la régulation d’AXL dans des cellules cancéreuses du sein triple-négatives en utilisant une approche quantitative. Nous révélons qu’AXL module de manière robuste, parmi de nombreux processus et voies biologiques importants, la phosphorylation d'un réseau de protéines d'adhésion focale (FA) aboutissant à un désassemblage plus rapide des FA. De manière intéressante, nous avons trouvé que la modulation de la voie FA était unique à AXL par rapport à d'autres RTK tels que l'EGFR. En particulier, nous avons trouvé qu’AXL phosphoryle la protéine NEDD9, modulant la formation du complexe NEDD9/CRKII/DOCK3, qui orchestre la phosphorylation de la pseudo-kinase PEAK1 médiée par AXL. Nos données révèlent un mécanisme distinct par lequel les complexes PEAK1 avec la kinase CSK médient la phosphorylation de PXN et le renouvellement des FA induit par AXL. En utilisant l'injection orthotopique de cellules cancéreuses du sein dans le tissu adipeux mammaire des souris et dans la veine de la queue, nous révélons que l'inactivation de PEAK1 par CRISPR diminue la croissance tumorale et les métastases in vivo. De plus, notre travail au chapitre 3 révèle une contribution unique et inattendue de la signalisation d’AXL à la dynamique des FA, révélant un mécanisme longtemps recherché sous-tendant l'activité invasive d'AXL. Cette compréhension approfondie des réseaux de signalisation régulés par AXL identifie PEAK1 comme une nouvelle cible thérapeutique dans les tumeurs AXL positives. En conclusion, cette thèse a identifié, pour la première fois, le phosphoprotéome d’AXL et des voies de signalisation spécifique à AXL, pouvant justifier le rôle du récepteur en tant que promoteur de métastases et de résistance aux médicaments. Notre travail révèle de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient avoir un grand potentiel si elles sont utilisées en thérapie combinatoire avec l’inhibition d’AXL pour prévenir la formation de métastases des tumeurs AXL positives. / Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer in women where its progression to the metastatic stage poses a threat to the life of patients. The metastatic disease represents the central clinical challenge of solid tumor oncology such that mechanisms and pathways underlying the metastatic process must be better defined. The aberrant expression of the receptor tyrosine kinase (RTK) AXL has been linked clinically to metastasis and acquisition of drug resistance. AXL is a member of the TAM subfamily and functions in several biological processes such as dampening the immune response, clearing apoptotic cells and promoting cell survival. Despite its preferential upregulation in triple negative/basal B cell lines, studies have shown AXL expression in the clinic to be subtype independent. AXL can be activated by its ligand GAS6 or by a crosstalk with other RTKs. Upon its activation, AXL induces downstream signaling resulting in the activation of canonical signaling intermediates including MAPKs, AKT and PI 3-kinases. However, the specific signaling pathways engaged by AXL to confer such enhanced pro-invasion power are not known and the goal of this thesis is to identify AXL-specific substrates and downstream pathways that are behind AXL’s significant role in maintaining an EMT state and reinforced mesenchymal phenotype in cancer cells. In search of upstream regulators of ELMO/DOCK1 complex involved in RAC activation, we reported ELMO scaffolds as direct substrates and binding partners of AXL. Through proteomics and mutagenesis approaches, we revealed phosphorylation of ELMO1/2 by AXL kinase on a conserved carboxyl-terminal tyrosine residue. In breast cancer cells, GAS6-dependent activation of AXL led to endogenous ELMO2 phosphorylation on Tyr-713 and AXL/ELMO complex formation. In addition, GAS6-induced RAC activation in breast cancer cells was dependent on ELMO2 expression and phosphorylation. Our work in chapter 2 defines a new mechanism by which AXL promotes cell proliferation and invasion and identifies inhibition of ELMO/DOCK pathway as a potential therapeutic target to stop AXL-induced metastases. While it still remains elusive how AXL signals to induce its pro-invasive phenotype, our work strove to identify specific substrates and signaling pathways that are significantly modulated upon AXL activation using a quantitative phosphoproteomics approach. By generating GAS6-induced AXL phosphoproteome, we found that AXL robustly modulates, among many different significant biological processes and pathways, the phosphorylation of a network of focal adhesion (FA) proteins culminating in faster FA disassembly. Interestingly, we found AXL modulation of FA pathway to be unique to AXL in comparison with other RTKs such as EGFR. NEDD9 FA protein was identified to be a direct substrate of AXL, where its phosphorylation modulates its complex formation with CRKII/DOCK3, and this subsequently orchestrates the AXL-mediated phosphorylation of the pseudo-kinase PEAK1. Our data revealed a distinct mechanism by which PEAK1 complexes with CSK kinase, mediating PXN phosphorylation and AXL-induced FA turnover. Using in vivo assays such as tail-vein metastasis assay and tumor growth assay, we revealed that gene inactivation of PEAK1 by CRISPR CAS9 decreased tumor growth and metastasis. Furthermore, our work in chapter 3 uncovers an unexpected and unique robust contribution of AXL signaling to FA dynamics revealing a long sought-after mechanism underlying AXL pro-invasive activity. This in-depth understanding of AXL regulated signaling networks identifies PEAK1 as a new therapeutic target in AXL positive tumors. In conclusion, this thesis identified, for the first time, AXL phosphoproteome and AXL specific downstream signaling pathways that may justify AXL’s role as a promoter of metastasis and drug resistance. Our work reveals novel therapeutic drug targets that may hold a great potential if used in combinational therapeutics with AXL inhibition to prevent metastasis of AXL positive tumors.