Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Iara.pdf: 1398731 bytes, checksum: 09725a515b6fb603a60d85a3604b669e (MD5) Previous issue date: 2008-03-11 / Synadenium umbellatum Pax is a vegetable belonging to Euphorbiaceae, popularly known as cola-nota , milagrosa , and cancerola , is empirically used as a natural remedy for fighting cancer. In this study we assessed the antitumoral and antiangiogenic activity in vitro and in vivo of ethanolic crude extract and hexanic and chloroformic fractions of S. umbellatum. Citotoxicity assessment tests in vitro were carried out through MTT reduction and Trypan blue exclusion methods, by using Ehrlich ascitic tumor cells and K-562 lineage. Antitumoral and antiangiogenic activity in vivo essays were carried out through Ehrlich ascitic tumor experimental model in Swiss mice. Ethanolic crude extract was tested in 5, 10 and 25 mg/kg/day doses, whereas chloroformic fraction was tested in 1.2; 2.3 and 5.8 mg/kg/day doses, and hexanic fraction in 0.4; 0.8; and 1.9 mg/kg/day doses, for 10 days. The results showed concentration-dependent citotoxic activity, presenting through MTT method the inhibitory concentrations of 50% (Cl 50) 0.4, 0.1, and 0.08 mg/ml for ethanolic crude extract, chloroformic and hexanic fractions, respectively. And in the Trypan blue exclusion test, cell inhibition was 75%, 68%, and 80%, and 95%, 58%, and 64% for Ehrlich ascitic tumor cells and K-562 lineage, respectively. Ethanolic crude extract in the 25mg/kg/day dose increased the animals survival rate, parallely with the reduction of the amount of tumoral cells, beyond present activity on the tumor angiogenesis, and reduce vascular endothelial growth factor levels. Chloroformic and hexanic fractions, in in vivo essays, did not present significant outcomes. Thus, can conclude in the condition this study, that S. umbellatum shows antitumoral and antiangiogenic activity / Synadenium umbellatum Pax é uma planta pertencente à família Euphorbiaceae, conhecida popularmente como cola-nota , milagrosa e cancerola . É usado empiricamente como remédio natural para o combate ao câncer. Neste trabalho avaliou-se a atividade antitumoral e antiangiogênica in vitro e in vivo do extrato bruto etanólico e das frações clorofórmica e hexânica de S. umbellatum. Testes in vitro de avaliação de citotoxicidade foram realizados, usando os métodos de redução do MTT e de exclusão do azul de Tripano, utililizando células do tumor ascítico de Ehrlich e da linhagem K-562. Ensaios in vivo de atividade antitumoral e antiangiogênica foram realizados usando o modelo experimental do tumor ascítico de Ehrlich, em camundongos Swiss. O extrato bruto etanólico foi testado nas doses 5, 10 e 25 mg/kg/dia, enquanto a fração clorofórmica foi testada nas doses 1,2; 2,3 e 5,8 mg/kg/dia e a fração hexânica nas doses de 0,4; 0,8 e 1,9 mg/kg/dia, por 10 dias. Os resultados obtidos mostraram atividade citotóxica de forma concentraçãodependente, apresentando pelo método de MTT as concentrações inibitórias 50% (CI50) 0,4; 0,1 e 0,08 mg/ml para o extrato bruto etanólico, fração clorofórmica e fração hexânica, respectivamente. Já no teste de exclusão do azul de Tripano, a inibição celular foi de 75, 68 e 80% e 95, 58 e 64% para as células do tumor ascítico de Erlich e linhagem K-562, respectivamente. O extrato bruto etanólico na dose de 25 mg/kg/dia aumentou a sobrevida dos animais paralelamente com a redução do número de células tumorais, além de apresentar atividade sobre a angiogênese do tumor e reduzir os níveis de fator de crescimento endotelial vascular. As frações clorofórmica e hexânica, nos ensaios in vivo, não apresentaram resultados significativos. Assim, pode-se concluir nas condições deste estudo, que o S. umbellatum apresenta atividade antitumoral e antiangiogênica

Apesar de existir novas técnicas e múltiplas alternativas terapêuticas para o câncer de próstata localmente avançado, esta enfermidade se constitui em um grande problema de saúde pública mundial, resultando em índices significativos de morbidade e mortalidade, gerando desta forma um desafio para urologistas e oncologistas. Existem múltiplas e bem sucedidas estratégias de tratamento da doença localizada, tais como: a prostatectomia radical, a radioterapia externa conformacional, a braquiterapia e a crioablação. Em contraste, o tratamento da doença metastática e localmente avançada, freqüentemente necessita da alguma forma de bloqueio hormonal. Não existe consenso em vários aspectos da terapia hormonal para tumores localmente avançados tais como: o tipo de bloqueio androgênico a ser usado, terapia hormonal precoce ou tardia, associação com outras modalidades terapêuticas e o uso de bloqueio intermitente. Foi realizada uma revisão crítica deste tipo de tratamento, bem como as indicações atuais de bloqueio hormonal nos tumores de próstata localmente avançado. Não existem estudos prospectivos e randomizados que comparem as diversas formas de tratamento cirúrgico versus radioterápico do câncer de próstata localmente avançado. A hormonioterapia adjuvante à prostatectomia radical, na doença localmente avançada, parece reduzir a progressão tumoral bioquímica, porém, não há estudo que evidencie melhora na sobrevida livre de metástase ou na sobrevida global. O bloqueio androgênico neoadjuvante à prostatectomia radical aumenta a proporção dos pacientes com doença órgão-confinada e margens cirúrgicas negativas, porém sem efeito nas taxas de falha bioquímica do tratamento. A terapia hormonal adjuvante à radioterapia em pacientes portadores de câncer de próstata localmente avançado oferece vantagens na sobrevida global. A terapia hormonal neoadjuvante à radioterapia, em estudos multicêntricos e randomizados, resulta em melhor controle local do tumor bem como prolonga a sobrevida doença-específica. Não há, porém evidência de melhora na sobrevida global. O tratamento por tempo prolongado com bloqueadores hormonais adjuvante à radioterapia mostrou-se superior em relação à sobrevida global e sobrevida livre de doença quando comparado a um período curto de bloqueio, principalmente em pacientes com tumores indiferenciados (Gleason 8-10). Os análogos LHRH, orquiectomia ou o dietilestilbestrol se mostraram como opções de monoterapia, igualmente eficazes, para os pacientes que iniciam terapia hormonal de primeira linha, no tratamento da doença localmente avançada. Não existe evidência que justifique o bloqueio androgênico máximo como terapia hormonal de primeira linha ao invés de monoterapia. Existem vantagens potenciais na qualidade de vida e nos custos do tratamento quando realizada a ablação intermitente, mas a sua eficácia a longo prazo necessita ser confirmada / Despite new techniques and multiple therapeutic alternatives, locally advanced prostate cancer is a serious public health problem, resulting in significant morbidity and mortality rates, that remains a great challenge for urologists and oncologists. Several therapeutic strategies to treat localized prostate cancer have been successful such as conformational external beam radiation therapy, brachytherapy and cryoablation. In contrast, treatment of metastatic and locally advanced tumors may often involve androgenic suppression. However, there are no consensus on several aspects of hormonal therapy for locally advanced tumors such as the type of antiandrogenic drug to be used, early versus delayed hormonal therapy, association with other therapeutic modalities and the use of intermittent blockade. We set out to critically review important aspects and current indications of hormonal blockade in the locally advanced prostate tumors. There are no prospective and randomized study that compares current forms of surgical treatment versus radiation therapy of locally advanced prostate cancer. After radical prostatectomy, adjuvant hormonal therapy in the locally advanced disease reduces biochemical failure rates, although no benefit has been shown regarding metastatic free survival or overall suvival. Neoadjuvant androgen blockade enhances the proportion of patients with organ-confined disease and negative surgical margins but no benefit is seen regarding biochemical free recurrence. Neoadjuvant hormonal therapy to the radiotherapy improves local tumor control as well as it prolongs the diseasespecific survival, although there are no survival advantage. Adjuvant hormonal therapy offers overall survival advantage in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy Long term adjuvant hormonal blockade offers survival benefit for patients with high Gleason score (8-10). LHRH analogues, bilateral orquiectomy and dietilestilbestrol were shown are equally effective as adjuvant therapy for patients with locally disease advanced. There are evidences that maximum androgenic blockade are not more efficient than monotherapy. Potential quality of life and costs advantages of intermittent ablation could be considered an alternative treatment for this group of patient

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-18T10:51:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Castro_IltonBarrosDaltrode_D.pdf: 7677893 bytes, checksum: 67cdce338d4518746ab605e0f0b6e600 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Fostriecina (10) é um fosfato orgânico natural citotóxico isolado de Streptomyces pulveraceu e apresenta potente atividade anticâncer contra células leucêmicas (IC50=0,46 mM) e outras linhagens de células tumorais. As propriedades citotóxicas desse composto são atribuídas à inibição seletiva da proteína fosfatase 2A (IC50=3,2 mM). A fostriecina havia avançado para estudos clínicos, no entanto os estudos foram suspensos devido à instabilidade do composto, que foi atribuída à porção triênica da sua estrutura. Com base nisso, foi decidido estudar análogos de fostriecina (105a e 105b) que apresentem estabilidade química atrelada a potente atividade biológica. A estratégia de síntese proposta para a obtenção dos análogos 105a e 105b foi orientada por algumas idéias centrais que visavam preservar a integridade do anel di-hidropirano, controlar adequadamente a geometria das ligações duplas presentes na estrutura e a estereoquímica absoluta dos centros estereogênicos, sem comprometer a eficiência da rota sintética. As etapas chave na preparação dos análogos de fostriecina foram: a reação de alilação catalítica e assimétrica de Yamamoto para instalação do centro estereogênico em C5; a reação de di-hidroxilação assimétrica de Sharpless para construção do centro estereogênico em C8 e a reação aldólica para construção da ligação C10-C11. Os produtos finais da síntese, bem como os intermediários avançados da síntese, foram submetidos a três ensaios: de atividade antiproliferativa in vitro contra 10 linhagens de células tumorais, de inibição da enzima LMWPTP isolada e de viabilidade celular em linhagens que superexpressam a LMWPTP. Três compostos se mostraram bastante promissores nos ensaios, apresentando inibição superior aos controles positivos e com baixa toxicidade para células sadias. Os resultados obtidos sugerem que os compostos induzem morte celular via perturbação das vias de sinalização da enzima LMWPTP / Abstract: Fostriecin (10) is a natural cytotoxic organic phosphate isolated from Streptomyces pulveraceus which exhibits potent antitumor activity against leukemic cells (IC50=0,46 mM), among others. The cytotoxic properties of this compound are presumably linked to the selective inhibition of the phosphatase protein 2A (IC50=3,2 mM). Although fostriecin has advanced to clinical studies, these were suspended due to its chemical instability, which was assigned to the trienic moiety of the structure. Therefore it was decided to prepare fostriecin analogues (105a and 105b), which should present chemical stability and potent biological activity.The synthetic strategy proposed towards the achievement of analogues 105a and 105b was guided by a main idea that aimed to preserve the integrity of the dihydropyran ring and to properly control the geometry of the double bonds, as well as the absolute stereochemistry of the stereogenic centers, without compromising the efficiency of the synthetic route. The key steps in the preparation of the fostriecin analogues were: a Yamamoto catalytic and asymmetric allylation reaction to install the stereogenic center in C5; a Sharpless asymmetric dihydroxilation reaction to access the stereogenic center in C8; and an aldol reaction to form the bond between C10-C11. The target products, as well as advanced synthetic intermediates were submitted to three biological assays: antiproliferative activity in vitro against 10 cancer cell lines; LMWPTP isolated enzyme inhibition; and cell viability within cell lines that overexpress the LMWPTP. Three of those compounds showed promising results, exhibiting higher inhibition than the positive controls and with low cytotoxicity to healthy cells. These results suggest that these compounds induct apoptosis via disruption of the LMWPTP enzyme signaling pathways / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Apesar de existir novas técnicas e múltiplas alternativas terapêuticas para o câncer de próstata localmente avançado, esta enfermidade se constitui em um grande problema de saúde pública mundial, resultando em índices significativos de morbidade e mortalidade, gerando desta forma um desafio para urologistas e oncologistas. Existem múltiplas e bem sucedidas estratégias de tratamento da doença localizada, tais como: a prostatectomia radical, a radioterapia externa conformacional, a braquiterapia e a crioablação. Em contraste, o tratamento da doença metastática e localmente avançada, freqüentemente necessita da alguma forma de bloqueio hormonal. Não existe consenso em vários aspectos da terapia hormonal para tumores localmente avançados tais como: o tipo de bloqueio androgênico a ser usado, terapia hormonal precoce ou tardia, associação com outras modalidades terapêuticas e o uso de bloqueio intermitente. Foi realizada uma revisão crítica deste tipo de tratamento, bem como as indicações atuais de bloqueio hormonal nos tumores de próstata localmente avançado. Não existem estudos prospectivos e randomizados que comparem as diversas formas de tratamento cirúrgico versus radioterápico do câncer de próstata localmente avançado. A hormonioterapia adjuvante à prostatectomia radical, na doença localmente avançada, parece reduzir a progressão tumoral bioquímica, porém, não há estudo que evidencie melhora na sobrevida livre de metástase ou na sobrevida global. O bloqueio androgênico neoadjuvante à prostatectomia radical aumenta a proporção dos pacientes com doença órgão-confinada e margens cirúrgicas negativas, porém sem efeito nas taxas de falha bioquímica do tratamento. A terapia hormonal adjuvante à radioterapia em pacientes portadores de câncer de próstata localmente avançado oferece vantagens na sobrevida global. A terapia hormonal neoadjuvante à radioterapia, em estudos multicêntricos e randomizados, resulta em melhor controle local do tumor bem como prolonga a sobrevida doença-específica. Não há, porém evidência de melhora na sobrevida global. O tratamento por tempo prolongado com bloqueadores hormonais adjuvante à radioterapia mostrou-se superior em relação à sobrevida global e sobrevida livre de doença quando comparado a um período curto de bloqueio, principalmente em pacientes com tumores indiferenciados (Gleason 8-10). Os análogos LHRH, orquiectomia ou o dietilestilbestrol se mostraram como opções de monoterapia, igualmente eficazes, para os pacientes que iniciam terapia hormonal de primeira linha, no tratamento da doença localmente avançada. Não existe evidência que justifique o bloqueio androgênico máximo como terapia hormonal de primeira linha ao invés de monoterapia. Existem vantagens potenciais na qualidade de vida e nos custos do tratamento quando realizada a ablação intermitente, mas a sua eficácia a longo prazo necessita ser confirmada / Despite new techniques and multiple therapeutic alternatives, locally advanced prostate cancer is a serious public health problem, resulting in significant morbidity and mortality rates, that remains a great challenge for urologists and oncologists. Several therapeutic strategies to treat localized prostate cancer have been successful such as conformational external beam radiation therapy, brachytherapy and cryoablation. In contrast, treatment of metastatic and locally advanced tumors may often involve androgenic suppression. However, there are no consensus on several aspects of hormonal therapy for locally advanced tumors such as the type of antiandrogenic drug to be used, early versus delayed hormonal therapy, association with other therapeutic modalities and the use of intermittent blockade. We set out to critically review important aspects and current indications of hormonal blockade in the locally advanced prostate tumors. There are no prospective and randomized study that compares current forms of surgical treatment versus radiation therapy of locally advanced prostate cancer. After radical prostatectomy, adjuvant hormonal therapy in the locally advanced disease reduces biochemical failure rates, although no benefit has been shown regarding metastatic free survival or overall suvival. Neoadjuvant androgen blockade enhances the proportion of patients with organ-confined disease and negative surgical margins but no benefit is seen regarding biochemical free recurrence. Neoadjuvant hormonal therapy to the radiotherapy improves local tumor control as well as it prolongs the diseasespecific survival, although there are no survival advantage. Adjuvant hormonal therapy offers overall survival advantage in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy Long term adjuvant hormonal blockade offers survival benefit for patients with high Gleason score (8-10). LHRH analogues, bilateral orquiectomy and dietilestilbestrol were shown are equally effective as adjuvant therapy for patients with locally disease advanced. There are evidences that maximum androgenic blockade are not more efficient than monotherapy. Potential quality of life and costs advantages of intermittent ablation could be considered an alternative treatment for this group of patient

Orientadores: João Ernesto de Carvalho, Mary Ann Foglio / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-18T11:34:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rizzo_LarissaYokota_M.pdf: 2545881 bytes, checksum: 63ab51d7b009706ec8505aa2b3ded262 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: A pesquisa de drogas anticâncer através da triagem de extratos e princípios ativos obtidos de fontes naturais possibilitou a descoberta e o desenvolvimento de diversos quimioterápicos hoje utilizados no tratamento do câncer. Este projeto teve como objetivo avaliar a atividade anticâncer de Psidium guajava L. (nome popular: goiabeira), espécie eleita através de levantamento etnofarmacológico para atividade antiparasitária. Após a colheita, o material vegetal foi submetido a um processo de extração a quente por Soxhlet, com diclorometano e etanol 95%, originando o extrato bruto diclorometânico (EBD) e etanólico (EBE), respectivamente. O extrato bruto ativo, EBD, foi submetido a diversos fractionamentos biomonitorados, até a obtenção de uma fração enriquecida nos meroterpenos guajadial, psidial A e seus isômeros, princípios ativos da espécie vegetal. Todas as amostras (extratos brutos e frações enriquecidas) tiveram sua potencial atividade anticâncer avaliadas in vitro frente a um painel de dez linhagens tumorais humanas, cedidas pelo National Cancer Institute (NCI, Estados Unidos), a saber: K562 (leucemia), MCF-7 (mama), NCI/ADR-RES (ovário resistente a múltiplas drogas), NCI-H460 (pulmão), UACC62 (melanoma), PC-3 (próstata), HT-29 (cólon), OVCAR-03 (ovário), U251 (glioma) and 786-0 (rim). A fração ativa enriquecida nos meroterpenos foi avaliada in vivo no tumor sólido de Ehrlich, em camundongos Balb/C, reduzindo significativamente o crescimento tumoral. Além da atividade antitumoral observada in vivo, a análise macroscópica do útero indicou aumento em tamanho e peso em relação aos grupos controle negativo (salina) e positivo (doxorrubicina). As moléculas de guajadial e psidial A apresentam propriedades físico-químicas semelhantes ao estradiol e ao tamoxifeno e estudos de docking molecular sugerem que ambos os compostos se liguem no sítio de ligação no receptor de estrógeno (ER), analogamente ao tamoxifeno. A capacidade de reduzir o crescimento tumoral e, ao mesmo tempo, estimular o útero indicam que guajadial e psidial A possivelmente agem como fitoestrógenos, possuindo um mecanismo de ação semelhante ao tamoxifeno, atuando como SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) e agindo como agonistas e antagonistas de forma tecido específica / Abstract: Anticancer drug research based on screening of natural sources enabled the discovery of several drugs that are used in cancer treatment. This project aimed to evaluate the in vitro and in vivo anticancer activity of Psidium guajava L. (popular name: guava), elected for its ethnopharmacological use for antiparasitic activity. After harvesting, the vegetal material was extracted in Soxhlet with dicloromethane and then ethanol 95%, leading to the dicloromethane crude extract (DCE) and the ethanolic crude extract (ECE), respectively.The active extract, DCE, was submitted to several biomonitored fractionating processes and an active mixture of meroterpenes identified guajadial, psidial A and its isomers as active principles. All samples (crude extract and enriched fractions) were evaluated in vitro for cytotoxic activity against ten human cancer lines (donated by National Cancer Institute, USA): K562 (leukemia), MCF-7 (breast), NCI/ADR-RES (resistant ovarian cancer), NCI-H460 (lung), UACC62 (melanoma), PC-3 (prostate), HT-29 (colon), OVCAR-03 (ovary), U251 (glioma) and 786-0 (kidney). Meroterpenes enriched fraction was evaluated in vivo in the Solid Ehrlich Tumor, in Balb/C mice, and significantly reduced tumor growth. Besides antitumoral activity, macroscopic analysis of uterus showed increased size and weight in comparison to both negative (vehicle) and positive (doxorubicin) control groups. The molecules of guajadial and psidial A display similar physicochemical properties to estradiol and tamoxifen and in silico molecular docking studies suggest that both molecules bind to the estrogen-binding site of ERs analogously to tamoxifen. The ability to reduce breast cancer tumor growth and stimulate the uterus suggests that guajadial and psidial A may act as phytoestrogens, giving insights for a mechanism of action similar to tamoxifen, acting as SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators), having both agonist and antagonist tissue-specific activities / Mestrado / Histologia / Mestre em Biologia Celular e Estrutural

Orientadores: João Ernesto de Carvalho, Mary Ann Foglio / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-10T22:03:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marchetti_GabrielaMenezes_M.pdf: 1256255 bytes, checksum: 67243f8ebf02e8430f9c2bef8d87bd9a (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Durante muitos séculos, as plantas originaram um grande número de agentes terapêuticos, na qual seus compostos deram origem a medicamentos ou serviram de base para a síntese dos mesmos. Atualmente a biologia do câncer tem sido muito estudada e uma das principais linhas de pesquisas nesta área é o desenvolvimento de novos quimioterápicos. Partindo do princípio que plantas e drogas derivadas de plantas têm uma impressionante variedade de estruturas e funções, está claro que podem ser a fonte de novas drogas para a quimioterapia do câncer, pois, atualmente, mais de 60% delas são derivados de fontes naturais. Este trabalho teve como objetivo avaliar a atividade anticâncer de uma espécie do cerrado brasileira, Calea pinnatifida Banks. Os extratos brutos diclorometânico (EBD) e etanólico (EBE) das folhas frescas e secas dessa espécie foram avaliados em ensaio de citotoxicidade in vitro em cultura de células tumorais humanas. Como o EBD de folhas secas apresentou o melhor perfil de atividade in vitro, foi submetido a diversos procedimentos cromatográficos, sendo as frações obtidas biomonitoradas pelo teste de citotoxicidade. Esses procedimentos deram origem a diversas frações com atividade antiproliferativa com destaque para a fração acetato, fração A, C. D e neutra apolar. Com a finalidade de avaliar a biodisponibilidade do extrato este foi selecionado para avaliação em modelo de câncer murino, o tumor ascítico e sólido de Ehrlich. No modelo de tumor ascítico de Ehrlich, esse extrato apresentou atividade antitumoral através do aumento da sobrevida dos animais. Já no modelo de tumor sólido de Ehrlich, esse extrato apresentou atividade antitumoral sistêmica, através da inibição do crescimento tumoral. Com isso, a identificação dos princípios responsáveis por essa atividade tornou-se fundamental. Esses resultados estimulam a continuidade dos estudos com a C. pinnatifida, com o objetivo de identificar os princípios ativos, determinar o mecanismo de ação anticâncer e comprovar sua atividade em modelos experimentais de câncer in vivo / Abstract: Plants have provided a rich source of therapeutic agents for many centuries useful as themselves or the basis for synthetic drugs. Nowadays, the biology of cancer has been studied manly for the chemoprevention drug discovery. As plants and drugs based on plants have a lot of different structures and function they could be source of new drugs for cancer chemotherapy because more than 60% of the chemotherapics used today is from natural products. This work aimed the evaluation of the anticancer activity of a Brazilian specie, Calea pinnatifida Banks. Dichlorometanic (DCE) and ethanolic (ECE) crude extracts obtained from fresh and dried leaves were tested in an in vitro cytotoxicity assay against human cancer cell lines. As long as DCE from dried leaves showed the best anticancer activity profile, it was also evaluated in a murine cancer model, the Ehrlich Ascite Tumor (EAT) and Ehrlich Solid Tumor (EST). In the EAT experiment, DCE also demonstrated an anticancer activity resulted from the increase of the survival time of the animals. Whereas in the EST experiment, this extract have systemic anticancer activity by the inhibition of the tumor growth. Therefore the isolation and identification of the active principle responsible for that activity became the major focus of this work. As a result, DCE was submitted to many cromatographic procedures which were biomonitored by the anticancer assay in vitro. These chromatographic purifications originated a lot of fraction with antiproliferative activity in which the most significant are the acetate, A, C, D and non-polar fractions. These results encouraged following up on studies with C. pinnatifida, priorizing the identification of active principles, the determination of anticancer mechanism of action and to prove the anticancer activity in experimental cancer models in vivo / Mestrado / Biologia Celular / Mestre em Biologia Celular e Estrutural

Orientadores: João Ernesto de Carvalho, Mary Ann Foglio / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-22T07:22:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Monteiro_PaulaAraujo_M.pdf: 4137414 bytes, checksum: 6e1f10348a39fe1f0f4adcd72c6f7211 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Fatores como o aumento na expectativa de vida, o tabagismo, alcoolismo e a má alimentação, vêm elevando a incidência de câncer já que o envelhecimento do organismo, assim como a ação de carcinógenos, favorece o seu aparecimento. Atualmente, essa doença é a segunda causa de morte na população mundial. As células tumorais caracterizam-se por ignorar os sinais externos e internos que regulam a proliferação celular, e tenderem a evitar os processos de apoptose e diferenciação, sendo consideradas muito invasivas. Grande parte dos quimioterápicos utilizados hoje no tratamento do câncer advém de pesquisas desenvolvidas a partir de fontes naturais como vegetais. Dentro do Projeto Fapesp-Bioprospecta (2004/07943-9) desenvolvido no CPQBA/UNICAMP, uma das espécies selecionadas, Croton campestris, mostrou interessante perfil antiproliferativo em cultura de células tumorais. No atual projeto, extratos, frações e princípios ativos obtidos de Croton campestris foram avaliados quanto a sua atividade anticâncer em cultura de células tumorais humanas e em modelo de tumor sólido de Ehrlich em pata de camundongo. Foram testadas diversas metodologias de extração a fim de verificar, com relação ao rendimento e à atividade, qual seria o extrato ideal para início do fracionamento. Dessa maneira, o melhor perfil de atividade no painel de linhagens tumorais utilizado foi observado para o extrato bruto por acetato de etila, tanto extraído a frio (CCEBAtot), quanto o a quente (CCEBAtotq). As frações obtidas foram submetidas ao teste antiproliferativo e as melhores amostras oriundas de cada extrato foram novamente fracionadas. As frações mais ativas foram CFb96-98 e CFqb14. Ambas foram submetidas à avaliação de parâmetros de morte celular como avaliação de apoptose e necrose e do ciclo celular sendo que os resultados observados confirmam a diminuição da viabilidade celular, aumento de população celular em sub-G1 e morte celular necrótica. A fração CFqb14, testada em modelo murino de tumor sólido de Ehrlich, apresentou resultados satisfatórios de inibição tumoral, bem como elevada potência visto que a dose mais baixa de 1mg/kg foi efetiva, comparada ao grupo controle. Testes fitoquímicos indicaram a presença de terpenóides nas frações ativas e através de espectrometria de massas, foi verificada a presença de duas substâncias já descritas na literatura, velamona e velamolona, que podem ser as responsáveis ou agir em sinergismo com outras moléculas, contribuindo para a atividade anticâncer. Portanto, esses resultados tornam a espécie brasileira Croton campestris uma importante candidata a fonte de novas moléculas a serem utilizadas no tratamento do câncer / Abstract: Factors such as the rise in life expectancy, smoking, alcoholism and bad diet are increasing the incidence of cancer because the aging body and the action of carcinogens favor its appearance. This disease is the second leading cause of death worldwide. Tumor cells are characterized by ignoring the external and internal signals that regulate cell proliferation, and tend to avoid the processes of apoptosis and differentiation, being considered too invasive. Most chemotherapy drugs used in cancer treatment today comes from researches developed from natural sources like plants. Results were obtained from Fapesp-Bioprospecta Project (2004/07943-9) developed at CPQBA/UNICAMP. The anticancer activity of extracts and active fractions obtained from Croton campestris were evaluated in cultured human tumor cells and in Ehrlich solid tumor model in mouse paw. Several extraction methods were tested to verify which one would be better for the beginning of the fractionation, considering efficiency and activity. The extracts with a better activity profile in the tumor strains panel used were obtained by extraction with ethyl acetate, both cold (CCEBAtot) and hot extraction (CCEBAtotq). Fractions obtained that presented the best results in the antiproliferative test were refractionated. The most active fractions of the respective fractionations were CFb96-98 and CFqb14. Both were submitted to the evaluation of cell death-related parameters and the results confirm a decrease in cell viability, increased cell population in sub-G1 and necrotic cell death. Fraction CFqb14 tested in Ehrlich solid tumor, a murine adenocarcinoma, showed satisfactory results of tumor inhibition, as well as high potency because the lowest dose of 1mg/kg was effective, compared to the control group. Phytochemical tests indicated the presence of terpenoids in the active fractions and through mass spectrometry, it was possible to detect the presence of two substances described in the literature, velamone and velamolone, which may be responsible or act in synergy with other molecules, contributing to the anticancer activity. Therefore, these results make the Brazilian species Croton campestris an important source of new molecules used in cancer treatment / Mestrado / Biologia Celular / Mestre em Biologia Celular e Estrutural

Orientadores: Pedro Paulo Corbi, André Luiz Barboza Formiga / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-24T12:00:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Abbehausen_Camilla_D.pdf: 19393479 bytes, checksum: 3e6aaec4c411ad2e24a5f26226d19220 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Complexos metálicos inéditos de paládio, platina, ouro e prata com diferentes classes de ligantes foram desenvolvidos. Dentre os ligantes selecionados estão a L-aliina (ali) e a N-acetil-L-cisteína (nac) que compreendem a classe dos aminoácidos, a 2-mercaptotiazolina (mtz), dentro da classe das tiazolidinas, a sulfadoxina (sfx), representante da classe das sulfonamidas, e ligantes N-heterociclos, piridino derivados com diferentes valores de pKa. Complexos de Pd(II) com L-aliina ([Pd(C6H11NO3S)2]), Ag(I) com N-acetil-L-cisteína ([Ag(C5H9NO3S)]), Ag(I) com sulfadoxina ([Ag(C12H13N4O4S)]), Au(I) com 2-mercaptotiazolina ([Au(CN)(C3H5NS2)]) e uma série de complexos trifenilfosfinoouro(I) com ligantes N-heterociclos ([Au(PPh3)L]+) foram sintetizados e caracterizados por um conjunto de análises químicas e espectroscópicas. Estudos in vitro das sua atividades antibacterianas e antitumorais foram também reali-zados. Atividades antibacterianas e antitumorais significativas foram encontradas para o complexo de Pd(II) com ali e o DNA se mostrou um alvo provável. O complexo Au(I) com mtz apresentou atividade antitumoral e antibacteriana bastante expressiva e uma investigação preliminar de seus mecanismos de ação também demonstrou que o DNA não parece ser o alvo destes compostos nas células. Os complexos de Ag(I) com nac e sfx apresentaram atividades antibacterianas significativas sobre cepas Gram-positivas e Gram-negativas. Os ligantes N-heterociclos 4-picolina (pic), 2-amino-4-picolina (NH2pic) e dimetilaminopriridina (DMAP) possuem valores de pKa crescentes, e foram selecionados para investigar o efeito do pKa na atividade biológica de complexos trife-nilfosfinoouro(I) do tipo [Au(PPh3)L]+, onde L = N-heterocíclico. Esta investigação foi realizada por avaliações in vitro de suas atividades antitumorais, além de estudos do acúmulo celular, do bloqueio do ciclo celular e por interações com biomoléculas como o DNA e proteínas dedos de zinco (zinc fingers, ZF). A atividade antitumoral foi expressiva e os estudos de suas interações com os ZF mostraram que a inibição pode ser modulada com a variação do tipo de proteína e do ligante N-heterociclo selecionado / Abstract: Novel palladium, platinum, gold and silver complexes with different classes of ligands were designed. The selected ligands were L-alliin (ali) and N-acetyl-L-cysteine (nac) which are aminoacids, 2-mercaptothiazoline (mtz), which belongs to the class of thiazolidines, sulfadoxine that represents the class of sulfonamides and N-heterocyclic pyridine derivatives, with different values of pKa. Complexes of Pd(II) with L-alliin ([Pd(C6H11NO3S)2]), Ag(I) with N-acetyl-L-cysteine ([Ag(C5H9NO3S)]), Ag(I) with sulfa-doxine ([Ag(C12H13N4O4S)]), Au(I) with 2-mercaptotiazoline [(Au(CN)(C3H5NS2)]) and a series of complexes of triphenylphosphinegold(I) with N-heterocyclic ligands ([Au(PPh3)L]+) were synthesized and characterized by a set of chemical and spectroscopic analyses. Antibacterial and antitumor activities in vitro were also studied. Significant antibacterial and antitumor activities were found for Pd(II) with ali, and the DNA is the probable biological target. The Au(I) with mtz complex presented noteworthy antitumor and antibacterial activities, and preliminary investigations of its biological mechanism showed that, the DNA is probable not a target of this complex in the cells. The silver complexes with nac and sfx presented significant antibacterial activities. The series of N-heterocyclic ligands 4-picoline (pic), 2-amino-4-picoline (NH2pic) and dimethylaminopyridine (DMAP) shows crescent pKa values and they were selected to investigate the pKa effect in the biological activity of the complexes triphenylphosphinegold(I) [Au(PPh3)L]+, which L = N-heterocyclic. This investigation was performed by evaluation of its antitumor activities in vitro, and also by studies of cell uptake, cell cycle arrest and by interactions with biomolecules as DNA and zinc finger proteins (ZF). The antitumor activity was expressive and the studies with ZF showed that the inhibition is dependent of the kind of protein and of the N-heterocyclic ligand / Doutorado / Quimica Inorganica / Doutora em Ciências

Determina el efecto antioxidante, genotóxico y antitumoral in vitro del extracto crudo y etanólico del rizoma de Curcuma longa L. La capacidad antioxidante fue determinada in vitro mediante los ensayos 2,2-difenil-1-picrilhidrazilo (DPPH) y ácido 2,2-azinobis-3-etilbenzotiazolin-6- sulfónico (ABTS). El efecto genotóxico en el ADN genómico humano fue evaluado mediante el método Tomasevich. El efecto antitumoral fue mediante exposición de los extractos y 5-FU en líneas celulares. El extracto crudo y etanólico presentaron para el radical DPPH un IC50 de 17,01 ± 0,004 μg/mL y 64,β6 ± 0,00β μg/mL; mediante el ensayo de ABTS un IC50 15,1β ± 0,00β5 μg/mL y 57,67 ± 0,00β5 μg/mL respectivamente. El extracto crudo a partir de la concentración de 25 mg/mL hasta 200 mg/mL presentaron efecto genotóxico; el extracto etanólico no presentan efecto genotóxico a ninguna concentración (5 mg/mL hasta 200 mg/mL). El extracto crudo evidenció una IG50 de 15,71±11 μg/mL para la línea celular tumoral HT- 29 que es significativamente inferior a DU-145 con una IG50 de 72,27±14 μg/mL; para el caso del extracto etanólico presentan un IG50 óptimo 20,61 y 15,71 (μg/mL) para ambas líneas celulares DU-145 y HT-29. Se concluye que ambos extractos de Curcuma longa L. exhiben capacidad antioxidante, el extracto etanólico tiene muy buena capacidad antioxidante en comparación del extracto crudo. El extracto crudo de Curcuma longa L, presenta un efecto genotóxico dependiente de su concentración, mientras que el extracto etanólico no lo presenta. Se ha demostrado que ambos extractos presentan efecto antitumoral in vitro selectivo para la línea celular tumoral humana DU- 145 y HT-29. / Tesis

No Brasil, o Sistema de Saúde é Universalista, com o tratamento integral gratuito ao paciente com câncer, cujo direito é assegurado por Lei e regulamentado pelo Ministério da Saúde / Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA), por meio de Decreto Presidencial e Portarias. A habilitação e credenciamento de Hospitais em Unidades ou Centros de Alta Complexidade em Oncologia segue critérios rígidos, que determina como sendo obrigatória a presença do Cirurgião-Dentista na equipe multiprofissional e multidisciplinar na oncoterapia. O tratamento odontológico é compulsório e imprescindível na terapia antineoplásica, para prevenir e tratar as complicações orais: hemorragia, infecção, mucosite oral, xerostomia, cárie de radiação, trismo, alterações periodontais, osteonecrose avascular, osteorradionecrose; que podem levar à interrupção da oncoterapia, acarretando um aumento considerável nos custos da terapia implementada, a piora da qualidade de vida, e em alguns casos, podendo levar o paciente a óbito. O protocolo de cuidados orais na oncoterapia é normatizado e padronizado pelo INCA. Desta forma, foi realizado estudo do tratamento odontológico em pacientes com diagnóstico de câncer atendidos no Serviço de Odontologia Oncológica do UNACON do Hospital Geral de Palmas/Tocantins, no período de abril de 2011 a dezembro de 2016. Os dados foram obtidos de forma individualizada e estruturados segundo Variáveis Demográficas (VD), Procedimento Odontológico (PO), Procedimento Odontológico por Dente (POD) e Outras Variáveis de Interesse (OVI). O impacto financeiro de PO e POD foi avaliado pela comparação entre a tabela SIGTAP do Sistema Único de Saúde (SUS) e a tabela VRPO/SOESP (Valores Referenciais para Procedimentos Odontológicos/Sindicato dos Odontologistas do Estado de São Paulo). A maior incidência de pacientes foi observada na 5ª década de vida, com tendência à proporção homem/mulher de 1:1. Foram realizados 910 procedimentos preventivos/profilaxia/atividade educativa; 1826 raspagens supra e subgengival e aplicação tópica de flúor por hemiarcada; 932 restaurações de uma e duas faces com resina fotopolimerizável; 909 exodontias; 2746 sessões de laserterapia de baixa potência. O impacto financeiro mostrou uma defasagem significativa da Tabela SIGTAP/SUS. O estudo realizado revela a importância de uma base de dados estruturada para o registro do tratamento odontológico realizado em pacientes com diagnóstico de câncer atendidos no Sistema Único de Saúde; para que com isso seja possível fomentar, nos Sistemas de Saúde no Mundo, a elaboração e padronização de protocolo de cuidados orais na terapia antineoplásica, e o planejamento dos recursos humanos e financeiros destinados ao tratamento odontológico nos pacientes oncológicos. / In Brazil, the Health System is Universalist, with free comprehensive treatment for the cancer patient, whose right is guaranteed by Law and regulated by the Ministry of Health / National Cancer Institute José Alencar Gomes da Silva (INCA), through a Presidential Decree and Ordinances. The accreditation of Hospitals in Units or Centers of High Complexity in Oncology follows rigid criteria, which determines as mandatory the presence of the Dentist in the multiprofessional and multidisciplinary team in oncotherapy. Dental treatment is compulsory and essential in antineoplastic therapy to prevent and treat oral complications: hemorrhage, infection, oral mucositis, xerostomia, radiation caries, trismus, periodontal changes, avascular osteonecrosis, osteorradionecrosis; which can lead to interruption of oncotherapy, leading to a considerable increase in the costs of the therapy implemented, worsening of quality of life, and in some cases, leading to death. The protocol of oral care in oncotherapy is standardized by INCA. In this way, a study of the dental treatment was carried out in patients diagnosed with cancer attended at the UNACON Oncological Dentistry Service of the General Hospital of Palmas / Tocantins, from april 2011 to december 2016. Data were obtained individually and structured according to Demographics Variables (VD), Dental Procedure (PO), Dental Procedure by Tooth (POD) and Other Variables of Interest (OVI). The financial impact of PO and POD was evaluated by comparing the SIGTAP table of the Unified Health System (SUS) and the VRPO / SOESP table (Reference Values for Dental Procedures / Union of Dental Practitioners of the State of São Paulo). The highest incidence of patients was observed in the 5th decade of life, with a tendency to male to female ratios of 1: 1. Nine hundred and ten (910) preventive procedures / prophylaxis / educational activity were carried out; 1826 supra and subgingival scaling and topical application of fluoride by hemiarcate; 932 single and double sided restorations with photopolymerizable resin; 909 exodontia; 2746 sessions of low power laser therapy. The financial impact showed a significant lag in the SIGTAP / SUS Table. The study reveals the importance of a structured database for the registry of dental treatment performed in patients diagnosed with cancer treated in the Unified Health System; so that it is possible to promote, in the World Health Systems, the elaboration and standardization of oral care protocol in antineoplastic therapy, and the planning of human and financial resources for dental treatment in cancer patients.