Bien que l’anesthésie générale soit un outil indispensable dans la chirurgie médicale d’aujourd’hui, ses mécanismes sous-jacents précis sont encore inconnus. Au cours de la sédation induite par le propofol les actions anesthésiques à l’échelle microscopique du neurone isolé conduisent à des changements spécifiques à l’échelle macroscopique qui sont observables comme les signaux électroencéphalogrammes (EEG). Pour une concentration faible en propofol, ces changements caractéristiques comprennent une augmentation de l’activité dans les bandes de fréquence delta (0.5-4 Hz) et alpha (8 13 Hz) dans la région frontal, une l’activité augmentée de delta et une l’activité diminuée de alpha dans la région occipitale. Dans cette thèse, nous utilisons des modèles de populations neuronales thalamo-corticales basés sur des données expérimentales. Les effets de propofol sur les synapses et sur les récepteurs extra-synaptiques GABAergiques situés dans le cortex et le thalamus sont modélisés afin de comprendre les mécanismes sous-jacents aux changements observés dans certaines puissances de l’EEG spectrale. Il est démontré que les modèles reproduisent bien les spectrales caractéristiques observées expérimentalement. Une des conclusions principales de ce travail est que l’origine des delta rythmes est fondamentalement différente de celle des alpha rythmes. Nos résultats indiquent qu’en fonction des valeurs moyennes des potentiels de l’état du système au repos, une augmentation ou une diminution des fonctions de gain thalamo-corticale résulte respectivement en une augmentation ou une diminution de alpha puissance. En revanche, l’évolution de la delta puissance est plutôt indépendant de l’état du système au repos; l'amélioration de la puissance spectrale de delta bande résulte de l’inhibition GABAergique synaptique ou extra-synaptique pour les fonctions de gain non linéaire à la fois croissante et décroissante. De plus, nous cherchons à identifier les paramètres d’un modèle de thalamo-corticale en ajustant le spectre de puissance de modèle pour les enregistrements EEG. Pour ce faire, nous considérons la tâche de l’estimation des paramètres dans les modèles qui sont décrits par un ensemble d’équations différentielles ordinaires ou bien stochastiques avec retard. Deux études de cas portant sur des données pseudo-expérimentales bruyantes sont d’abord effectuées pour comparer les performances des différentes méthodes d’optimisation. Les résultats de cette élaboration montrent que la méthode utilisée dans cette étude est capable d’estimer avec précision les paramètres indépendants du modèle et cela nous permet d’éviter les coûts de calcul des intégrations numériques. En considérant l’ensemble, les conclusions de cette thèse apportent de nouveaux éclairages sur les mécanismes responsables des changements spécifiques qui sont observées pendant la sédation propofol-induite dans les modèles de EEG. / Although general anaesthesia is an indispensable tool in today’s medical surgery, its precise underlying mechanisms are still unknown. During the propofol-induced sedation, the anaesthetic actions on the microscopic single neuron scale lead to specific changes in macroscopic-scale observables such as electroencephalogram (EEG) signals. For low concentration of propofol these characteristic changes comprised increased activity in the delta (0.5-4 Hz) and alpha (8-13 Hz) frequency bands over the frontal head region, but increased delta and decreased alpha power activity over the occipital region. In this thesis, we employ thalamo-cortical neural population models, and based on the experimental data, the propofol effects on the synaptic and extrasynaptic GABAergic receptors located in the cortex and thalamus are modelized to understand the mechanisms underlying the observed certain changes in EEG-spectral power. It is shown that the models reproduce well the characteristic spectral features observed experimentally. A key finding of this work is that the origin of delta rhythm is fundamentally different from the alpha rhythm. Our results indicate that dependent on the mean potential values of the system resting states, an increase or decrease in the thalamo-cortical gain functions results in an increase or decrease in the alpha power, respectively. In contrast, the evolution of the delta power is rather independent of the system resting states; the enhancement of spectral power in the delta band results from the increased synaptic or extra-synaptic GABAergic inhibition for both increasing and decreasing nonlinear gain functions. Furthermore, we aim to identify the parameters of a thalamo-cortical model by fitting the model power spectrum to the EEG recordings. To this end, we address the task of parameter estimation in the models that are described by a set of stochastic ordinary or delay differential equations. Two case studies dealing with noisy pseudo-experimental data are first carried out to compare the performance of different optimization methods. The results of this elaboration show that the method used in this study is able to accurately estimate the independent model parameters while it allows us to avoid the computational costs of the numerical integrations. Taken together, the findings of this thesis provide new insights into the mechanisms responsible for the specific changes in EEG patterns that are observed during propofol-induced sedation.

Introduction & Objectifs : Pour assurer l’analgésie postopératoire, l’anesthésiste dispose, en plus des différentes classes de médicaments administrés par voie orale ou intraveineuse, de diverses techniques pour bloquer l’influx nerveux douloureux en administrant les anesthésiques locaux (AL) de manière centrale ou périphérique. La ropivacaïne (ROP), un AL à longue durée d’action, est un médicament de première intention partout dans le monde, en raison de sa grande efficacité et de son faible risque de toxicité. Contrairement à certains pays, la ROP n'est toujours pas indiquée au Canada pour la rachianesthésie (bloc central) en raison d'un manque de données probantes. Jusqu'à présent, les efforts de recherche ont essentiellement porté sur la sécurité ainsi que sur la durée d’action du médicament lorsqu’administré par voie spinale. De plus, les doses optimales de ROP pour l’anesthésie régionale périphérique ne sont pas encore précisément connues. La posologie devrait être adaptée au site d’administration ainsi qu’à l’intensité et la durée du stimulus produit par la chirurgie. Ultimement, cela permettrait aux cliniciens d’identifier le régime optimal en fonction des facteurs démographiques qui pourraient affecter la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) de l’AL (objectif global de ces travaux). Validation de la Méthode Analytique Manuscrit 1 : Une méthode analytique spécifique et sensible permettant de déterminer les concentrations plasmatiques de ROP a d’abord été optimisée et validée. Validation du Biomarqueur Manuscrit 2 : Nous avons ensuite mis au point et évalué la fiabilité d’une méthode quantitative basée sur la mesure du seuil de perception sensorielle (CPT) chez le volontaire sain. Ce test nécessite l’application d’un courant électrique transcutané qui augmente graduellement et qui, selon la fréquence choisie, est capable de stimuler spécifiquement les fibres nerveuses impliquées dans le cheminement de l’influx nerveux douloureux. Les résultats obtenus chez les volontaires sains indiquent que la mesure CPT est fiable, reproductible et permet de suivre l’évolution temporelle du bloc sensitif. Études cliniques Manuscrit 3 : Nous avons ensuite caractérisé, pendant plus de 72 h, l’absorption systémique de la ROP lorsqu’administrée pour un bloc du nerf fémoral chez 19 patients subissant une chirurgie du genou. Le modèle PK populationnel utilisé pour analyser nos résultats comporte une absorption biphasique durant laquelle une fraction de la dose administrée pénètre rapidement (temps d’absorption moyen : 27 min, IC % 19 – 38 min) dans le flux sanguin systémique pendant que l’autre partie, en provenance du site de dépôt, est redistribuée beaucoup plus lentement (demi-vie (T1/2) : 2.6 h, IC % 1.6 – 4.3 h) vers la circulation systémique. Une relation statistiquement significative entre l’âge de nos patients et la redistribution de l’AL suggère que la perméabilité tissulaire est augmentée avec l’âge. Manuscrit 4 : Une analyse PK-PD du comportement sensitif du bloc fémoral (CPT) a été effectuée. Le modèle développé a estimé à 20.2 ± 10.1 mg la quantité de ROP nécessaire au site d’action pour produire 90 % de l’effet maximal (AE90). À 2 X la AE90, le modèle prédit un début d’action de 23.4 ± 12.5 min et une durée de 22.9 ± 5.3 h. Il s’agit de la première étude ayant caractérisé le comportement sensitif d’un bloc nerveux périphérique. Manuscrit 5 : La troisième et dernière étude clinique a été conduite chez les patients qui devaient subir une chirurgie du genou sous rachianesthésie. Tout comme pour le bloc du nerf fémoral, le modèle PK le plus approprié pour nos données suggère que l’absorption systémique de la ROP à partir du liquide céphalo-rachidien est biphasique; c.à.d. une phase initiale (T1/2 : 49 min, IC %: 24 – 77 min) suivie (délai: 18 ± 2 min) d'une phase légèrement plus lente (T1/2 : 66 min, IC %: 36 – 97 min). L’effet maximal a été observé beaucoup plus rapidement, soit aux environs de 12.6 ± 4.9 min, avant de revenir aux valeurs de base 210 ± 55 min suivant l’administration de l’agent. Ces données ont permis d’estimer une AE50 de 7.3 ± 2.3 mg pour l'administration spinale. Conclusion : En somme, ces modèles peuvent être utilisés pour prédire l’évolution temporelle du bloc sensitif de l’anesthésie rachidienne et périphérique (fémorale), et par conséquent, optimiser l’utilisation clinique de la ROP en fonction des besoins des cliniciens, notamment en ce qui a trait à l’âge du patient. / Background & Objectives: To provide postoperative analgesia, the anesthesiologist has at his disposal a panel of different medications and also regional techniques of neural blockade. Loco-regional analgesia (central or peripheral) blocks conduction of painful influx to the central nervous system by the use of local anesthetics (LA). Among these drugs, ropivacaine (ROP), has an enormous potential given is long-acting efficacy and low incidence of toxicity. Currently, ROP is not licensed for use in spinal anesthesia (central block) in all countries due to a lack of data from controlled clinical trials. So far, research efforts on this topic have mainly focused on safety and dose-finding issues. In addition, the most appropriate dose for a peripheral nerve block has never been estimated empirically. Dosing recommendation for LAs should be site-specific and adapted to the intensity of the stimuli produced by a surgery and to the duration of analgesia required. Ultimately, these should guide clinicians in identifying the most appropriate block for the individual patients by taking into account demographic factors that may affect the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of LA overall objective of the current research) Analytical Method Validation Manuscript 1: First, a specific and sensitive assay has been developed and validated for the determination of ROP in human plasma. Biomarker Validation Manuscript 2: Second, the reliability of a neurostimulator measuring current perception threshold (CPT) was assessed in healthy volunteers. The device uses a constant transcutaneous electrical sine wave stimulus at different frequencies specific to pain-conducting fibers. Our results suggest that CPT are reliable and can be applied to characterize, in a quantitative manner, the sensory onset of a peripheral nerve block in a clinical setting. Clinical Studies Manuscript 3: The systemic absorption of ROP after a femoral nerve block in orthopedic patients was then characterized using extended rich PK-sampling, i.e. up to 4 days post-dosing. Our model used for data analysis confirms that, in a similar manner to neuraxial sites of LAs injection, the systemic absorption of ROP from the femoral space is biphasic, i.e. a rapid initial phase (mean absorption time of 25 min, % CI: 19 – 38 min) followed by a much slower phase (half-life (T1/2) of 3.9 h, % CI: 2.9 – 6.0 h). A significant age-related increase in the permeability of the LA was also observed in our elderly patients (n = 19, age = 62.6 ± 7.1 yr). Manuscript 4: A population PK-PD analysis of the sensory anesthesia (CPT) of ROP using our PK model was also performed. The effect-site amount producing 90% of the maximum possible effect (AE90) was estimated as 20.2 ± 10.1 mg. At 2 x AE90, the sigmoid Emax model predicted an onset time of 23.4 ± 12.5 min and a duration of 22.9 ± 5.3 h. To the best of our knowledge, this is the first PK-PD model developed for a peripheral nerve block. Manuscript 5: In the third and last study, a similar approach was used to characterise the PK-PD relationship of intrathecally administered ROP in patients undergoing minor lower limb surgery. The biphasic release of the agent from the intrathecal space was modeled using a rapid initial absorption phase (T1/2 of 49 min, % CI: 24 – 77 min) followed (lag-time of ~ 18 ± 2 min) by a slightly slower input rate (T1/2 of 66 min, % CI: 36 – 97 min). ROP maximal response was observed within 12.6 ± 4.9 min of dosing, with a subsequent return to baseline 210 ± 55 min after the administration of the LA. The effect-site amount producing 50 % of the Emax (AE50) was estimated at 7.3 ± 2.3 mg. Conclusion: Altogether, the proposed models can be used to predict the time-course of sensory blockade after a femoral nerve block and spinal anesthesia using ROP and to optimize dosing regimen according to clinical needs with regard to important cofactors such as age.

L'eugénol (2-methoxy-4-(2-propenyl) phénol), produit dérivé du clou de girofle (Eugenia aromatica), fut tout d’abord utilisé en application topique à des fins d’analgésie dentaire. Il produit également une anesthésie chirurgicale lorsque administré en immersion chez les poissons. L’eugénol agit sur les récepteurs vanilloïdes, sensibles à la chaleur, aux protons et à certaines molécules lipidiques. Ces récepteurs jouent un rôle important dans le mécanisme de l’inflammation et de l’hyperalgésie. L’eugénol pourrait également produire ses effets par antagonisme des récepteurs glutamaergiques (NMDA) et par son activation des récepteurs GABAergiques. Considérant que l’eugénol produit des effets analgésiques et anesthésiques, des études de pharmacocinétique et de pharmacodynamie furent réalisées chez la grenouille (Xenopus laevis), le poisson (Oncorhynchus mykiss) et le rat (Rattus norvegicus). Les résultats démontrent que l’eugénol administré par immersion à une dose efficace permet d’atteindre une anesthésie chirurgicale chez les grenouilles (350 mg/L) et les poissons (75 mg/L). Suite à des analyses plasmatiques par LC/MS/MS, la pharmacocinétique des grenouilles, des poissons et des rats montre que la drogue est éliminée et qu’il pourrait y avoir une recirculation entérohépathique plus importante chez la grenouille et le rat. La longue demi-vie chez le rat suggère aussi une accumulation dans les tissus après des administrations répétées. Suite à l’administration intraveineuse d’une dose de 20 mg/kg chez le rat, l’eugénol induit une anesthésie chirurgicale pour une très courte période de temps variant autour de 167 s. Les résultats de sensibilité thermique confirment l’efficacité de l’eugénol pour réduire l’hyperalgésie induite chez des rats neuropathiques. L’effet pharmacologique de l’eugénol a démontré une augmentation progressive constante de l’analgésie sur une période de cinq jours de traitements journaliers. En conclusion, l’eugénol possède des propriétés analgésiques et anesthésiques chez la grenouille africaine à griffes (Xenopus laevis), le poisson (Oncorhynchus mykiss) et le rat (Rattus norvegicus). / Eugenol (2-methoxy-4-(2-propenyl) phenol), derived from cloves, was first used as a topical agent for dental analgesia by dentistry practitioners, and subsequently to induce surgical anaesthesia by immersion in fish. Eugenol binds to vanilloid receptors, which are sensitive to heat, protons and certains lipid molecules. These receptors also play an important role in the mechanisms of inflammation, as well as hyperalgesia (Kanai 2005, and Crotright 2004). Eugenol could also produce its effects via its antagonistic interactions with glutamaergiques receptors (NMDA), and agonistic interactions with GABAergic receptors. Considering that eugenol has analgesic and anesthetic effects, pharmacokinetic and pharmacodynamic studies were performed in frogs (Xenopus laevis), fish (Oncorhynchus mykiss) and rats (Rattus norvegicus). Results show that a surgical anesthetic dose was observed for frogs (350 mg/L) and fish (75 mg/L) with a eugenol solution. Pharmacokinetics were evaluated following LC/MS/MS plasma analysis of frogs, fish and rats. Results show that eugenol was eliminated in all species and that an enterohepathic recirculation was apparent for frogs and rats. The long half-life in rats suggests an accumulation in tissues following repeated administrations. Following an intravenous administration 20 mg/kg of eugenol, a surgical anesthesia of approximately 167 sec was observed in rats. Hargreave’s test results, evaluating hyperalgesia, show that eugenol reduced pain perception in a rat model of neuropathic pain. This pharmacological effect showed an increasing progression of the analgesia over the 5 days of daily treatments. In conclusion, eugenol has analgesic and anesthetic properties in African clawed frogs (Xenopus laevis), trout (Oncorhynchus mykiss) and rats (Rattus norvegicus).

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L’eugénol permet d’induire une anesthésie chirurgicale chez la grenouille africaine à griffes (Xenopus laevis) sans causer de lésions chez des grosses grenouilles (90-140g). Le premier objectif de la présente étude était de déterminer la durée de l’anesthésie et d’évaluer la dépression du système nerveux central ainsi que les changements de saturation en oxygène et de fréquence cardiaque chez des petites (7.5 ± 2.1 g) et moyennes (29.2 ± 7.4 g) grenouilles Xenopus laevis en fonction du temps d’exposition à un bain d’eugénol de 350 µL/L. Suite à une immersion de 5 ou 10 minutes, la réponse au test à l’acide acétique, au réflexe de retrait et au réflexe de retournement était absente pendant 1 heure (petites grenouilles) et 0,5 heure (moyennes) et l’anesthésie chirurgicale durait au maximum 15 et 30 minutes chez les petites et moyennes grenouilles respectivement. La saturation en oxygène n’était pas affectée de façon significative, mais la fréquence cardiaque était diminuée jusqu’à 1 heure post-immersion dans les deux groupes. Le deuxième objectif était de déterminer la toxicité de l’eugénol chez des grenouilles de taille moyenne après une ou trois administrations à une dose anesthésique, avec ou sans période de récupération d’une semaine. Histologiquement, il y avait de l’apoptose tubulaire rénale et des membranes hyalines pulmonaires après une administration, et de la nécrose hépatique et des hémorragies dans les tissus adipeux après trois administrations. Ces résultats suggèrent que le poids corporel est un paramètre important à considérer lors de l’anesthésie de grenouilles Xenopus laevis par immersion dans l’eugénol. / Eugenol has been shown to induce surgical anesthesia in African clawed frogs (Xenopus laevis) without causing lesions after a single administration in large frogs (90-140g). The first objective of this study was to determine the duration of anesthesia in small (7.5 ± 2.1 g) and medium (29.2 ± 7.4 g) Xenopus laevis frogs and evaluate CNS depression and changes in oxygen saturation and heart rate relative to exposure time in a eugenol bath (350 µL/L). After immersion for 5 or 10 minutes, no responses to the acetic acid test (AAT), withdrawal reflex, and righting reflex were seen for 1 h (small frogs) or 0.5 h (medium frogs), and small and medium frogs were under surgical anesthesia for a maximum of 15 and 30 minutes respectively. Oxygen saturation was not significantly affected by anesthesia, but heart rate was depressed for as long as 1 hour post-exposure in both groups of frogs. The second objective was to determine the toxicity of eugenol in medium frogs after one or three administrations at anesthetic doses, with or without a 1 week recovery period. Histopathology revealed renal tubular apoptosis and pulmonary hyaline membranes after 1 administration, as well as hepatic necrosis and adipose tissue hemorrhages after 3 administrations. These results suggest that body weight is an important parameter to consider when using a eugenol bath for anesthesia of Xenopus laevis frogs.

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L’adaptation des principes ERAS à l’anesthésie du lapin pourrait améliorer leur taux de mortalité périopératoire élevé. Le développement d’un protocole IM réversible pourrait raccourcir le réveil et diminuer les complications. Les objectifs de ce mémoire sont 1) d’investiguer la relation entre l’administration d’oxygène et la ventilation et 2) de définir les paramètres PK-PD du midazolam IV midazolam et son antagoniste flumazénil chez le lapin. Dans une étude prospective, randomisée, à l’aveugle, 25 lapins de Nouvelle-Zélande (4 mâles, 21 femelles ; 3,1–5,9 kg ; 1 an) ont été anesthésiés avec l’alfaxalone (4 mg/kg), dexmédétomidine (0,1 mg/kg) et midazolam (0,2 mg/kg) IM et randomisés à attendre 5 (n = 8) ou 10 (n = 17) minutes entre l’injection anesthésique et l’administration d’oxygène (100%) ou air médical (masque,1 L/minute). Avant (PREoxy/air5/10) et 2 minutes après l’oxygène ou l’air médical (POSToxy/air5/10), la fréquence respiratoire (fR), pH, PaCO2, PaO2 ont été investigués. L’hypoxémie (PaO2 < 88 mmHg) était présente à tous les temps PRE : PREoxy5 [71 (61–81) mmHg] ; PREoxy10 [58 (36–80) mmHg] et PREair10 [48 (32–64) mmHg]. L’hypoxémie a persisté avec l’air médical : POSTair10 [49 (33–66) mmHg]. L’administration d’oxygène a corrigé l’hypoxémie, mais était associée avec une diminution de fR (> 70% ; p = 0,016, deux groupes) et de l’hypercapnie (p = 0,016, deux groupes). fR restait inchangé avec l’air médical (p = 0,5). PaCO2 était plus élevé avec l’oxygène que l’air (p < 0,001). L’administration d’oxygène précoce a résolu l’hypoxémie reliée à l’anesthésie, mais a empiré l’hypoventilation démontrant que la stimulation respiratoire hypoxique est un facteur important contribuant à la ventilation lorsque ce protocole anesthésique est utilisé. Dans une étude prospective, randomisée, à l’aveugle et croisé, 15 lapins de Nouvelle-Zélande (7 mâles, 8 femelles; 2,73 – 4,65 kg ; 1 an) ont reçu midazolam IV (1,2 mg/kg) à T0 suivi de flumazénil IV (FLU ; 0,05 mg/kg) ou saline (SAL ; même volume) pour renverser la perte du réflexe de redressement (LORR). Le traitement (FLU/SAL) était injecté 30 secondes après LORR. L’échantillonnage sanguin artériel était analysé avec la technique de chromatographie liquide/spectrométrie de masse. Le temps pour le retour du réflexe de redressement (ReRR) était analysé. Demi-vie, clairance plasmatique and volume de distribution du FLU étaient 26,3 min [95%CI : 23,3–29,3], 18,74 mL/min/kg [16,47–21,00] et 0,63 L/kg [0,55–0,71], respectivement. ReRR était 25 fois plus rapide pour FLU (23 [8–44] secondes) versus SAL (576 [130–1141] secondes ; p<0.001, 95%CI [425–914 secondes]). Le retour de la sédation (LORR) était présent dans les deux groupes (4/13 FLU ; 7/13 SAL) à 1540 [858–2328] secondes. Le flumazénil a rapidement antagonisé la sédation du midazolam. Cependant, le potentiel de resédation après l’utilisation du flumazénil nécessite une surveillance accrue durant la période de réveil. / Adapting ERAS guideline principles to rabbit anesthesia could improve their risk of perioperative mortality which remains elevated. The development of a reversible IM protocol could hasten recovery and decrease complications. The objectives of this thesis were 1) to investigate the relationship between oxygen administration and ventilation, 2) to define PK-PD parameters of IV midazolam and its antagonist flumazenil in rabbits. In a prospective, randomized, blinded study, 25 New Zealand White rabbits (4 males, 21 females; 3.1–5.9 kg; 1 year old) were anesthetized with IM alfaxalone (4 mg/kg), dexmedetomidine (0.1 mg/kg) and midazolam (0.2 mg/kg) and randomized to a 5 (n = 8) or 10 (n = 17) minutes waiting period between drug injection and oxygen (100%) or medical air administration (facemask, 1 L/minute). Immediately before (PREoxy/air5/10) and 2 minutes after oxygen or medical air (POSToxy/air5/10), respiratory rate (fR), pH, PaCO2, PaO2 were investigated. Hypoxemia (PaO2 < 88 mmHg) was observed at all PRE times. PREoxy5 [71 (61–81) mmHg]; PREoxy10 [58 (36–80) mmHg] and PREair10 [48 (32–64) mmHg]. Hypoxemia persisted when breathing air: POSTair10 [49 (33–66) mmHg]. Oxygen administration corrected hypoxemia but was associated with decreased fR (> 70%; p = 0.016, both groups) and hypercapnia (p = 0.016, both groups). fR was unchanged breathing air (p = 0.5). PaCO2 was higher when breathing oxygen than air (p < 0.001). Early oxygen administration resolved anesthesia-induced hypoxemia, but worsened hypoventilation indicating that hypoxic respiratory drive is an important contributor to ventilation using the studied drug combination. In a prospective, randomized, blinded, crossover study, 15 New Zealand White rabbits (7 males, 8 females; 2.73 – 4.65 kg, 1 year old) received IV midazolam (1.2 mg/kg) followed by IV flumazenil (FLU; 0.05 mg/kg) or saline control (SAL; equal volume) to reverse loss of righting reflex (LORR). Midazolam was injected (T0). Treatment (FLU/SAL) injected 30 seconds after LORR. Arterial blood samples were collected and analyzed using liquid chromatography/mass spectrometry. Time to return of righting reflex (ReRR) compared between groups. FLU terminal half-life, plasma clearance and volume of distribution were 26.3 min [95%CI: 23.3–29.3], 18.74 mL/min/kg [16.47–21.00] and 0.63 L/kg [0.55–0.71], respectively. ReRR was 25 times faster in FLU (23 [8–44] seconds) versus SAL (576 [130–1141] seconds; p<0.001, 95%CI [425–914 seconds]). Return of sedation (LORR) occurred in both groups (4/13 in FLU; 7/13 in SAL) at 1540 [858–2328] seconds. Flumazenil quickly and reliably reversed sedation from midazolam injection. However, the potential resedation after flumazenil administration warrants careful monitoring in the recovery period.

Les récents développements en RMN et IRM ont eu un impact spectaculaire sur l’imagerie médicale et aident à appréhender de manière fonctionnelle et non invasive de nombreux mécanismes cérébraux. L’imagerie par RMN de perfusion a notamment une importance primordiale en neuroimagerie clinique dans la caractérisation de nombreux désordres cérébrovasculaires (tumeurs cérébrales, AVC). Cependant il n’existe pour le moment aucune technique qui quantifie de manière non-invasive le bon fonctionnement du réseau microvasculaire cérébral. Cette thèse se concentre sur l’utilisation de la séquence FENSI en imagerie préclinique à haut et ultra haut champ magnétique pour caractériser et quantifier la dynamique des flux microvasculaires dans le cerveau du rat. Nous présentons les enjeux de l’IRM de perfusion en neuroimagerie, ainsi que les contraintes associées aux méthodes conventionnelles – méthode de marquage de spin artériel (ASL) et IRM dynamique de contraste de susceptibilité magnétique (DSC-MRI) – dont la technique FENSI peut d’affranchir. Cependant d’autres problèmes sont adressés. Les images acquises avec FENSI et pondérées en flux peuvent être contaminées par des effets de transferts d’aimantation (MT) qui empêchent de quantifier le débit sanguin cérébral. Une première technique de correction de ces effets par post-traitement est proposée. Nous dérivons les premières cartes de flux sanguin cérébral chez le rat à 7 tesla. Une seconde approche est considérée, où les effets MT dans les images acquises avec et sans saturation des spins circulant dans le réseau capillaire (tag/control) se compensent. Cette seconde approche permet une vraie quantification non-invasive du flux sanguin cérébral (CBFlux) in-vivo. Le réseau microvasculaire est caractérisé via FENSI à différents stages du développement tumoral dans un modèle de gliosarcome cérébral (9L) chez le rat. Les mesures de flux mettent en évidence une forte hétérogénéité de développement vasculaire des gliosarcomes peu avancés (diamètre inférieur à 3 mm). A un stade avancé, le flux sanguin est significativement plus faible dans la tumeur (-40 %) que dans le sous cortex, en bon accord avec la littérature sur ce type de gliosarcome. De plus, les cartes paramétriques de flux permettent de distinguer différents compartiments dans la tumeur. Une comparaison avec une méthode de marquage endothélial sur coupes histologiques suggère que le flux sanguin calculé avec FENSI est corrélé avec la concentration locale en micro-vaisseaux. Nous avons également tentés d’évaluer la dynamique temporelle de la réponse vasculaire à un stimulus et d’appliquer FENSI à l’IRM fonctionnelle (IRMf). Nous avons mis en place un protocole d’IRMf chez le rat à 7 tesla et caractérisé la réponse hémodynamique obtenue par contraste BOLD. A 7 tesla la technique FENSI souffre d’un faible SNR temporel et semble plus adaptée pour quantifier des changements métaboliques associées à de longues plages temporelles. L’implémentation de la séquence à ultra-haut champ (17.2 tesla) donne lieu à de sérieux espoirs en IRMf. De plus, nous mettons en évidence à 17.2 tesla des contrastes spécifiques à l’utilisation de différents anesthésiques utilisés en routine à l’hôpital. La méthode que nous avons mise en place peut être sensibilisée à de nombreuses vitesses, augmentant le nombre de ses applications potentielles. Ainsi, un choix judicieux de paramètres permet d’explorer le volume sanguin ou l’orientation du débit ciblé. Les forces et faiblesses de la méthode sont détaillées. L’utilisation de FENSI n’est en général pas justifiée par un gain de signal par rapport à des séquences ASL optimisées, mais bénéficie de l’actuelle montée en champ des imageurs cliniques pour être étudiée. Les applications potentielles varient de l’IRMf et l’imagerie de diffusion au suivi pharmacologique et diagnostic de désordres cérébrovasculaires, dont l’étude via ASL est limitée dû à l’allongement des temps de transit sanguins. / The discoveries, implementations and developments of NMR and MRI have had a major impact in medical imaging. Compared to other imaging modalities (PET, SPECT, CT), current MRI research helps to further and better understand the inner mechanisms of the human body in a less invasive manner. In clinical neuroimaging, perfusion MRI is of spectacular importance to study cerebrovascular diseases and cancer. However, at the moment, there is no perfusion MRI sequence that allows for a complete, non-invasive and precise quantification of microvascular flow dynamics. This work focuses on the use of the recently introduced Flow Enhanced Signal Intensity method (FENSI) to characterize and quantify vasculature at capillary level, at high and ultra high magnetic field (7 and 17.2 tesla). For that purpose, the possible quantification of blood flux with FENSI is explored in vivo. The combination of flux quantification and flow-enhanced signal (compared to Arterial Spin Labeling) can make of FENSI an ideal method to characterize in a complete non-invasive way the brain microvasculature. After removal of magnetization transfer (MT) effects, the blood flow dynamics are studied with FENSI in a very aggressive and propagative rat brain tumor model: the 9L gliosarcoma. The objective is to assess whether FENSI is suitable for a longitudinal non-invasive characterization of microvascular changes associated with tumor growth. The results obtained with FENSI are compared with literature on 9L perfusion and immuno-histochemistry. In the first paper published on FENSI, a first glance was also casted on the potential of the flow enhanced technique when applied to fMRI. The results obtained at the time were contaminated by MT effects. With the implementation of a new MT-free FENSI technique, the possibility to map the brain cerebral functioning based on a quantitative physiological parameter (CBFlux) more directly related to neuronal activity than the usual BOLD signal is within reach. At ultra high field, the influence of different anesthetics on the rat brain microvascular network and BOLD contrast is also considered. After many developments around the FENSI technique, the method is compared to classical ASL and DSC perfusion MRI sequences. The strengths and weaknesses of the FENSI method, its characteristics, ‘precautions for use’, and potential main applications are detailed and discussed.

La ventilation mécanique est une thérapie fréquente au bloc opératoire et aux soins intensifs. Lorsque mésadaptée, celle-ci est responsable de la survenue de lésions pulmonaires (ventilator- induced lung injury ou VILI) qui ont été associées à un mauvais devenir clinique. Le principal mécanisme supputé du VILI est la déformation pulmonaire excessive. Peu de techniques validées et simple d’utilisation permettent la mesure de la déformation pulmonaire au chevet. Nous proposons l’élastographie ultrasonore comme nouvel outil permettant de mesurer la déformation pleurale régionale. Une étude randomisée en chassé-croisé à simple aveugle a été réalisée chez 10 patients intubés et ventilés dans le cadre d’une chirurgie élective sous anesthésie générale. Quatre volumes courants ont été étudiés en ordre aléatoire : 6, 8, 10 et 12 cc.kg-1 de poids prédit. Pour chaque volume, la plèvre sera imagée à 4 emplacements anatomiques. L’élastographie ultrasonore sera utilisée pour calculer les différentes composantes de translation, de déformation et de cisaillement. Ces différents paramètres d’élastographie ont été étudiés pour identifier ceux possédant les meilleurs effets dose-réponse à l’aide de modèles linéaires mixtes. La qualité de l’ajustement des modèles a été vérifiée à l’aide du coefficient de détermination. Les reproductibilités intra-observateur, inter-observateur et test-retest ont été calculées à l’aide des coefficients de corrélation intra-classe (ICC). L’analyse a été possible dans 90,7% des séquences échographiques. La déformation latérale absolu, le cisaillement latéral absolu et la déformation de Von Mises ont varié significativement avec le volume courant et présentaient les meilleurs effets dose-réponse ainsi que la meilleure qualité d’ajustement. Les estimés ponctuels de la reproductibilité intra-observateur étaient excellents pour les trois paramètres (ICC 0,94, 0,94, 0,93, respectivement). Les estimés ponctuels des reproductibilités inter-observateur (ICC 0,84, 0,83, 0,77, respectivement) et test-retest (ICC 0,85, 0,82, 0,76, respectivement) étaient bons. L’élastographie ultrasonore semble faisable et reproductible dans ce contexte clinique. Elle pourrait éventuellement servir à personnaliser la ventilation mécanique de patients. / Mechanical ventilation is a common therapy in operating rooms and intensive care units. When ill-adapted, it can lead to ventilator-induced lung injury (VILI), which in turn is associated with poor outcomes. Excessive regional pulmonary strain is thought to be a major mechanism responsible for VILI. Scarce bedside methods exist to measure regional pulmonary strain. We propose a novel way to measure regional pleural strain using ultrasound elastography. We conducted a single blind randomized crossover pilot study in 10 patients requiring general anesthesia. After induction, patients were received tidal volumes of 6, 8, 10 and 12 mL.kg-1 in random order, while pleural ultrasound cineloops were acquired at 4 standardized locations. Ultrasound radiofrequency speckle tracking allowed computing various pleural translation, strain and shear components. These were screened to identify those with the best dose-response with tidal volumes using linear mixed effect models. Goodness-of-fit was assessed by the coefficient of determination. Intraobserver, interobserver and test-retest reliability were calculated using intraclass correlation coefficients. Analysis was possible in 90.7% of ultrasound cineloops. Lateral absolute shear, lateral absolute strain and Von Mises strain varied significantly with tidal volume and offered the best dose-responses and data modelling fits. Point estimates for intraobserver reliability measures were excellent for all 3 parameters (0.94, 0.94 and 0.93, respectively). Point estimates for interobserver (0.84, 0.83 and 0.77, respectively) and test-retest (0.85, 0.82 and 0.76, respectively) reliability measures were good. Thus, strain imaging is feasible and reproducible, and may eventually guide mechanical ventilation strategies in larger cohorts of patients.