L'objectif de ce travail était de développer de nouvelles voies d'obtention de produits acides potentiellement ligand du zinc dans le cadre d'un projet plus vaste mené au laboratoire sur deux cibles biologiques appartenant à la famille des métalloprotéases à zinc, l'aggrécanase et l'enzyme de conversion de l'angiotensine de type 2.<br />La stratégie chimique utilisée a été la phase solide à l'aide d'une résine chlorure de trityle. La synthèse a été effectuée à partir de dérivés amino-acide protégés par un carbamate de fluorénylméthyle ou d'éthylène-oxy-triméthyle silicium permettant une déprotection en parallèle de la fonction amine une fois la fonction acide fixée à la résine. Nous avons obtenu une chimiothèque de 400 composés. A partir de ces 400 produits un hit a été identifié comme inhibiteur potentiel de l'aggrécanase 2. Des études de relations structures activités d'analogues de ce hit sont actuellement en cours.<br />En parallèle, comme le tétrazole fait partie des fonctions chimiques potentiellement ligand du zinc et est une fonction phare dans le développement d'inhibiteurs du récepteur à l'angiotensine 2 (AT1), nous avons développé une nouvelle technique de greffage de tétrazole sur résine et de synthèse de chimiothèque biphényltétrazole.Ces travaux ont permis la mise au point d'une nouvelle méthode de synthèse de biphényltétrazole en phase homogène au micro-onde et la synthèse innovante de dérivés biphényltétrazole en phase solide exemplifié par la synthèse de l'irbésartan en phase solide.<br />Nous avons ensuite développé des dérivés biphényltétrazole pyrazole. Pour cette famille de molécules, nous avons exploité les études effectuées sur la réaction de Buchwald que nous avons adaptée à nos composés. De plus ces mêmes travaux ont permis la mise au point d'une nouvelle réaction d'obtention de dérivés para-iodophényle pyrazole en une seule étape et qui ouvre une nouvelle voie rétrosynthétique de dérivés phényle pyrazole. Cinq de ces produits ont montré sur activité sur le récepteur AT1.

Thèse d'exercice : Pharmacie : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Les évidences scientifiques révèlent l’implication des actions proinflammatoires de l’angiotensine II (Ang II) dans le développement de l’athérosclérose. Cependant, la caractérisation des bases moléculaires de l’Ang II sur le tissu vasculaire n’est pas totalement élucidée. La majorité des actions de l’Ang II implique l’activation d’une variété de cascades de signalisation dont les voies mitogen-activated protein kinases (MAPKs) ; c-Jun N-terminal kinases (JNKs), p38 kinases et extracellular signal-regulated kinases (ERK) et l’activation du facteur de transcription NF-κB via le complexe IKK. Récemment, une nouvelle modification post-traductionnelle dans les actions de l’Ang II, soit la polyubiquitination de la sous-unité NF-κB essential modulator (NEMO) du complexe IKK, a été révélée. L’objectif de mon projet de recherche est de vérifier l’importance de la polyubiquitination en K63 tout en caractérisant les protéines impliquées dans la modification de NEMO dans des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) exposées à l’Ang II. Notre étude suggère, selon une approche siARN combinant Ubc7 et Ubc13, la diminution de la phosphorylation du complexe IKK, de Akt et des MAPKs. De plus, nos résultats illustrent l’implication de TRAF6 dans la signalisation cellulaire de l’Ang II. Finalement, notre étude révèle la présence de la polyubiquitination en K63 dans la signalisation cellulaire de l’Ang II par chromatographie d’affinité. Cette étude met en évidence l’implication de la polyubiquitination en K63 dans la signalisation de l’Ang II dans des CMLV et implique Ubc13 et Ubc7 dans le remodelage vasculaire et l’inflammation dépendante de l’Ang II dans des CMLV. / Several studies have demonstrated that the proinflammatory and growth promoting actions of Angiotensin II (Ang II) are implicated in cardiovascular disease. However, the underlying molecular mechanisms involved in Ang II actions are still not completely elucidated. Most of the known biological effects of Ang II are through the activation of several cell signaling pathways, such as the mitogen-activated protein kinase pathways (MAPKs; c-Jun N-terminal kinases (JNKs), p38 kinases and extracellular signal-regulated kinases (ERK)), and nuclear factor kappaB transcription factor (NF-κB) pathway by IKK complex activation. Recently, another post-translational modification, polyubiquitination of the IKK complex sub-unit NF-κB essential modulator (NEMO) has been demonstrated to be implicated in Ang II signaling. The objective of my research project was to illustrate the importance of K63-linked polyubiquitination, and characterizing the proteins involved in the modification of NEMO in vascular smooth muscle cells (VSMC) exposed to Ang II. Using siRNA, we show that Ubc7 and Ubc13 together are involved in MAPK, IKK and Akt phosphorylation in VSMC exposed to Ang II. Moreover, our results show that TRAF6, a ubiquitin ligase, is involved in Ang II signaling. Finally, our study reveals involvement of K63-linked polyubiquitination in Ang II signaling by chromatography affinity. Here, we report K63-linked polyubiquitination involvement in Ang II signaling and also identify Ubc7 and Ubc13 as a ubiquitin conjugating enzymes involved in MAPKs, ERK and NF-kB signalling pathway suggesting a role of these proteins in Ang II-dependent vascular remodelling and proinflammatory effects in VSMC.

L’inflammation est un procédé complexe qui vise l’élimination de l’agent causal de dommages tissulaires en vue de faciliter la réparation du tissu affecté. La persistance de l’agent causal ou l’incapacité à résoudre l’inflammation mène à un dérèglement homéostatique chronique qui peut avoir une incidence sur la morbidité et la mortalité. L’athérosclérose est une condition inflammatoire chronique des vaisseaux sanguins dont l’origine est multifactorielle. L’hypertension et l’état infectieux représentent respectivement des facteurs de risque classiques et émergents du développement de cette maladie. Les fondements initiaux de l’inflammation font intervenir l’immunité innée, la première ligne de défense dont disposent les cellules pour répondre à un signal de danger. Le but de cette thèse est d’examiner le rôle pro-inflammatoire d’une famille de kinases essentielles à l’immunité innée, soit celle des kinases de IkappaB (IKK) et des kinases IKK-related. Les kinases IKKalpha et IKKbeta forment le complexe IKK avec la molécule adaptatrice NEMO/IKKgamma. Ce complexe est chargé d’effectuer la phosphorylation de l’inhibiteur de NF-kappaB, IkappaBalpha, ce qui mène à sa dégradation et à la libération du facteur de transcription NF-kappaB. Nous montrons que le peptide vasoactif angiotensine II (AngII) induit l’activité phosphotransférase d’IKKbeta dans les VSMC par immunoprécipitation de NEMO puis essai kinase in vitro. Grâce à une approche ARN interférence (ARNi) dirigée contre IKK, nous montrons que cette kinase est responsable de la phosphorylation de p65/RelA. Nous montrons que le mécanisme d’induction de NF-kappaB par l’AngII est atypique, puisqu’il ne module pas IkappaBalpha, et montrons à l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques que l’activation de p65 est indépendante des voies MEK-ERK-RSK, PI3K et de la transactivation du récepteur de l’EGF. Les kinases IKK-related Tank-binding kinase 1 (TBK1) et IKK-i sont quant à elles principalement activées suite à une infection bactérienne ou virale. Ces kinases phosphorylent directement le facteur de transcription interferon regulatory factor (IRF)-3. Nous montrons que le cytomégalovirus humain, un pathogène associé à l’athérosclérose, a la capacité d’induire l’activation de TBK1 dans les VSMC. L’usage d’ARNi dirigé contre TBK1 et IKKi montre que les 2 kinases sont impliquées dans l’activation d’IRF-3. De plus, nous montrons à l’aide d’une lignée de VSMC exprimant une version dominante négative d’IRF-3 que ce dernier est essentiel à la synthèse des chimiokines RANTES et IP-10, tel qu’analysé par RT-PCR. Par ailleurs, il a récemment été montré que les kinases IKK-related étaient étroitement liées à la transformation oncogénique, et que TBK1 était pro-angiogénique. Or, l’angiogenèse est le plus souvent modulée par la réponse hypoxique qui est d’ailleurs commune à la majorité des processus inflammatoires. Le facteur de transcription hypoxia inducible factor (HIF)-1 module l’angiogenèse, l’inflammation et la survie cellulaire. Nous montrons à l’aide de cellules Tbk1 et Ikbke -/- et d’une approche lentivirale que TBK1 est spécifiquement impliquée dans l’induction traductionnelle de HIF-1alpha en condition de stress hypoxique. L’expression de TBK1 est induite sous ces conditions, et cette kinase module la phosphorylation de ERK, RSK, Akt et TSC1. Les résultats originaux présentés dans cette thèse montrent donc que les kinases IKK et IKK-related exercent leurs actions pro-inflammatoires par des mécanismes distincts. / Inflammation is a complex process that allows elimination of tissular damaging agents and thus facilitates wound repair. Persistance of a damaging agent or the incapacity to resolve the inflammatory state leads to chronic homeostatic deregulation with putative incidence on morbidity and mortality. Atherosclerosis is an inflammatory state of blood vessels which origins are multifactorial. Hypertension and the infectious state represent classical and emerging factors of atherosclerosis development, respectively. The innate immune response takes place in the initial steps of inflammation, and represents the first cellular line of defense against danger signals. The goal of this thesis is to examine the pro-inflammatory roles of the IkB kinases (IKK) and the IKK-related kinases, which are essential innate immune response protein kinases. IKKalpha and IKKbeta form, together with NEMO/IKKgamma, the IKK complex. This complex is responsible of the phosphorylation of the inhibitor of NF-kappaB, IkappaBalpha, a process that leads to its degradation and NF-kappaB release. By immunoprecipitation of NEMO and assessment of the IKK complex activity in vitro, we show that the vasoactive peptide angiotensin II (AngII) induces IKKbeta phosphotransferase activity in vascular smooth muscle cells (VSMC). The use of RNA interference (RNAi) against IKKbeta reveals that this kinase is responsible for p65/RelA phosphorylation. AngII modulation of NF-kappaB is atypical since it does not modulate IkappaB. Moreover, the use of pharmacological inhibitors shows that p65 induction is independent of both MEK-ERK-RSK and PI3K pathways, and that it does not involve EGF receptor transactivation. IKK-related kinases Tank-binding kinase 1 (TBK1) and IKK-i are known to be induced by bacterial and viral infections. These kinases are able to phosphorylate directly interferon regulatory factor (IRF)-3 transcription factor. Human cytomegalovirus (HCMV) seropositivity was shown to be linked to atherosclerosis development. We show that TBK1 activity is induced in HCMV-infected VSMC. RNAi directed against TBK1 and IKK-i reveals that both kinases are required for IRF-3 activation. The use of a VSMC line that express a dominant negative version if IRF-3 shows that this transcription factor is involved in the induction of RANTES and IP-10 chemokines, as assessed by RT-PCR. In addition, IKK-related kinases were recently shown to be implicated in oncogenic transformation. TBK1 was also shown to be pro-angiogenic. Angiogenesis is known to be regulated by the hypoxic response, a common condition of inflammatory processes. Hypoxia-inducible factor (HIF)-1 is a transcription factor that modulates angiogenesis, inflammation and cell survival. We show with the use of Tbk1 and Ikbke -/- cells combined with the use of a lentiviral approach that TBK1 is specifically involved in HIF-1alpha translational induction under hypoxic stress. We also show that TBK1 expression is enhanced under theses conditions, and that this kinase modulates the phosphorylation of ERK, RSK, Akt and TSC1. In conclusion, the results presented in this thesis show that the IKK and IKK-related kinases are both pro-inflammatory, and exert their actions by distinct mechanisms.

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La signalisation purinergique participe à de nombreux processus physiopathologiques dans le système cardiovasculaire. Alors que les nucléotides extracellulaires sont considérés comme des « signaux de danger » ; la NTPDase1(CD39), ectonucléotidase à l’origine de leur hydrolyse, permet de maintenir l’homéostasie vasculaire par ses actions anti-thrombotiques etimmuno-modulatrices. Le rôle de CD39 dans la fonction vasculaire liée à l’hypertension artérielle(HTA) reste méconnu. L’HTA, facteur de risque majeur de complications cardiovasculaires, est caractérisée par un remodelage structurel(hypertrophie, fibrose) et fonctionnel (hypercontractilité, dysfonction endothéliale) des vaisseaux, causées notamment par un stress oxydatif et une inflammation périvasculaire. L’objectif de notre projet a consisté à étudier l’évolution de CD39 ainsi que son rôle potentiel dans la condition vasculaire pathologique de l’HTA. Nous mettons en évidence une diminution de l’expression et de l’activité du CD39 vasculaire dans l’HTA. Une diminution de l’activité ADPase du CD39 soluble a également été observée au niveau circulant. L’étude des éléments à l’origine de cette diminution montre une sensibilité du transcrit vasculaire de CD39 à certaines cytokinespro- et anti-inflammatoires, mais également à une tension mécanique. Une étude in vivo du potentiel rôle de CD39 (souris déficientes pour le gène de CD39 (Entpd1) et traitement à l’apyrase) dans un modèle d’HTA à l’Angiotensine-II a également été réalisée. L’ensemble de ces données suggère qu’une diminution du CD39 vasculaire et circulant pourrait contribuer à majorer les altérations vasculaires contemporaines de l’HTA. / Purinergic signaling is involved in numerous physiopathological processes in cardiovascular system. While extracellular nucleotides are considered as « danger signals » ; the NTPDase1(CD39), ectonucleotidase responsible for their hydrolysis, preserves vascular homeostasis by itsanti-thrombotic and immunomodulatory actions.The role of CD39 in vascular function related to arterial hypertension remains unknown. Hypertension, the major risk factor of cardiovascular complications, is characterized by structural remodeling (hypertrophy, fibrosis) and functional (hypercontractility, endothelial dysfunction) of vessels caused in particular by perivascular oxidative stress and inflammation.Our aim was to investigate the evolution of CD39 expression / function and its potential contribution in the pathological vascular condition of hypertension. We highlighted a decrease invascular CD39 expression and activity in the context of hypertension. A decrease in soluble ADPase activity specific to CD39 was also observed in blood circulation. Investigation of elements responsible for this decrease reveals asensitivity of vascular CD39 transcription to several pro- and anti-inflammatory cytokines and to mechanical tension. In vivo study of potential role of CD39 (mice deficient for CD39 gene (Entpd1) and treatment with apyrase) in Angiotensin-II model of hypertension was also carried out. All these data suggest that a decrease in circulating and vascular CD39 may contribute to vascular changes associated with hypertension.

Une hyperactivation de la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) contribue à la pathogenèse des maladies des vaisseaux. Des travaux antérieurs suggèrent que l’augmentation de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) inhibe la prolifération des CMLV. Provoquer une augmentation d’AMPc préviendrait aussi certaines maladies vasculaires qui sont associées à des altérations dans sa signalisation impliquant l'activité de la protéine kinase A (PKA). Des études ont démontré la contribution du facteur de transcription « early growth response protein-1» (Egr-1) dans la pathogenèse des maladies vasculaires et une surexpression d’Egr-1 a été rapportée dans des modèles d'athérosclérose et d'hyperplasie intimale. Divers agents vasoactifs contrôlent l'expression d’Egr-1 suivant des mécanismes qui ont fait l’objet de plusieurs études mais demeurent incomplètement élucidés. L'angiotensine-II (Ang-II) est l'un des principaux peptides vasoactifs impliqués dans la pathogenèse des maladies vasculaires. Une des voies de signalisation induite par l’Ang-II implique l’augmentation du calcium (Ca2+) intracellulaire. Celle-ci se produit par l’activation de l'entrée de calcium opérée par la relâche des réserves (SOCE) de Ca2+ réticulaire suite à l’activation du récepteur à l’inositol-3-phosphate (IP3R) et le recrutement ultérieur du complexe conducteur formé par la molécule d'interaction stromale 1 (STIM-1) et le canal Orai-1. Bien qu’il ait déjà été démontré que l’expression de l'Egr-1 est régulée par la signalisation calcique en réponse à plusieurs stimuli, l'implication du complexe STIM-1/Orai-1 dans l'expression d'Egr-1 dans la CMLV n’a jamais été étudiée. De même, la question de savoir si la signalisation induite par l'Ang-II conduisant à l'expression d'Egr-1 est modulée par l'AMPc n’a jamais été explorée. Par conséquent, les travaux menés dans cette thèse ont consisté à examiner le rôle de la signalisation du Ca2+ dans l'expression d'Egr-1 induite par l’Ang-II dans la CMLV avec une attention particulière portée sur le rôle joué par STIM-1 et Orai-1. En outre, nous avons examiné l'effet de l’augmentation de l’AMPc sur l'expression d'Egr-1 induite par l’Ang-II et étudié les voies de signalisation associées. Nos données montrent que l’inhibition du récepteur IP3R et du SOCE par le 2-aminoéthoxydiphénylborate atténue la libération de Ca2+ induite par l’Ang-II et ceci s’accompagne d’une baisse des niveaux d’expression de protéine et d’ARN messager de l’Egr-1. La stimulation de l’expression de l'Egr-1 a également été supprimée à la suite du blocage de la calmoduline et de la protéine kinase CaMKII. De plus, le blocage par interférence d’ARN de l’expression de STIM-1 et Orai-1 a atténué l'expression d'Egr-1 induite par l’Ang-II ainsi que la phosphorylation des protéines ERK et CREB. Par ailleurs, l'isoproterenol (ISO) et la forskoline (FSK), deux activateurs de l'adénylate cyclase ont atténué de manière dose-dépendante l'expression d'Egr-1 induite par l’Ang-II. Des réponses similaires ont été observées en utilisant des analogues non spécifique (dibutyryl-cAMP) et PKA-spécifique (Benzoyl-cAMP) de l’AMPc, ainsi qu'un inhibiteur à large spectre de l'activité phosphodiesterase intracellualaire (isobutylméthylxanthine). L'inhibition de l'expression d'Egr-1 induite par l’Ang-II s’accompagne d'une augmentation de l’activité de la PKA mesurée par la phosphorylation de la « phosphoprotéine activée par les vasodilatateurs (VASP) », et d’une diminution concomitante de la phosphorylation de la protéine ERK. Le blocage pharmacologique de la PKA a réduit la phosphorylation de VASP et restauré la phosphorylation de la protéine ERK ainsi que l'expression d'Egr-1 en présence de l’Ang-II. En résumé, nos données démontrent que la voie STIM-1/Orai-1 /Ca2+ médie l'expression de l'Egr-1 induite par l'Ang-II dans la CMLV et suggèrent que la suppression de la réponse à l’Ang-II menant à l’expression de l'Egr-1 peut expliquer les effets vasoprotecteurs de l’AMPc. En outre, ces travaux montrent que les mécanismes moléculaires de régulation de l’expression d’Egr-1 en réponse aux signaux externes culminent vers la modulation des cascades de signalisation en aval de la protéine ERK dans les CMLV. / Aberrant vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferative responses contribute to the development of neointimal lesions. Cyclic adenosine monophosphate (cAMP) is believed to inhibit VSMC proliferation, and vascular diseases are associated with impairments in cAMP-induced signalling responses involving protein kinase A (PKA) signaling. An enhanced expression of the early growth response protein-1 (Egr-1), a zinc finger transcription factor, has been reported in models of vascular diseases and, a crucial role of Egr-1 in regulating the expression of genes implicated in neointimal formation leading to atherogenesis has been suggested. Various vasoactive factors have been shown to modulate Egr-1 expression in VSMC via mechanisms which remain to be completely understood. Angiotensin-II (Ang-II) is one of the key vasoactive peptides implicated in the pathogenesis of vascular diseases. Ang-II elevates intracellular calcium (Ca2+) through activation of voltage-gated calcium channels as well as store-operated calcium channels. The store-operated calcium entry (SOCE) involves an inositol-3-phosphate receptor (IP3R)-coupled depletion of endoplasmic reticular Ca2+ and a subsequent activation of the stromal interaction molecule 1 (STIM-1) /Orai-1 complex. Although Egr-1 has been demonstrated to be upregulated in a Ca2+-dependent fashion in response to several stimuli, the involvement of STIM-1/Orai-1-dependent signaling in Egr-1 expression in VSMC has never been addressed. Besides, whether Ang-II-induced signaling leading to Egr-1 expression is modulated by cAMP-dependent signaling pathway remains unexplored. Therefore, in the present studies, we have examined the role of Ca2+ signaling in Ang-II-induced Egr-1 expression in VSMC and investigated the contribution of STIM-1 or Orai-1. Additionnaly, we have examined the effect of cAMP on Ang-II-induced expression of Egr-1 and have investigated the associated signalling pathways. Pharmacological blockade of IP3R and SOCE by 2-aminoethoxydiphenylborate (2-APB) decreased Ang-II-induced Ca2+ release and attenuated Ang-II-induced enhanced expression of Egr-1 protein and mRNA levels. Egr-1 upregulation was also suppressed following blockade of calmodulin and CaMKII. Furthermore, RNA interference-mediated depletion of STIM-1 or Orai-1 attenuated Ang-II-induced Egr-1 expression, as well as Ang-II-induced phosphorylation of ERK1/2 and CREB. Moreover, isoproterenol (ISO) and forskolin (FSK), two respective receptor and non-receptor activators of adenylate cyclase, attenuated Ang-II-induced Egr-1 expression in a dose-dependent fashion. Similar responses were observed using non-specific (dibutyryl-cAMP) and PKA-specific (Benzoyl-cAMP) analogs of cAMP, as well as a broad spectrum inhibitor of intracellular phosphodiesterase activity (isobutylmethylxanthine). The inhibition of Ang-II-induced Egr-1 expression was accompanied by an increase in serine 157 phosphorylation of the vasodilator-activated phosphoprotein (VASP), a marker of PKA activity, and this was associated with a concomitant decrease in ERK phosphorylation. Pharmacological blockade of PKA using H89 decreased VASP phosphorylation, restored Ang-II-induced ERK phosphorylation and abolished ISO- and FSK-mediated inhibition of Ang-II-induced Egr-1 expression. In summary, our data demonstrate that STIM-1/Orai-1/Ca2+-dependent signaling pathways mediate Ang-II-induced Egr-1 expression in A-10 VSMC and suggest that PKA-mediated suppression of Ang-II-induced Egr-1 expression and phosphorylation of ERK may be among the mechanisms by which cAMP exerts its vasoprotective effects. In addition, our data supports the notion that stimuli-induced regulation of Egr-1 expression involves the participation of signaling cascades downstream of ERK in VSMC.

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Les facteurs endothéliaux sont des hormones locales synthétisées et sécrétées par l'endothélium, qui interagissent dans un équilibre dynamique pour assurer le maintien de plusieurs phénomènes biologiques comme la régulation du tonus vasculaire et de la pression artérielle, de la structure de la paroi des vaisseaux et de la fonction d'organes vitaux tels que les reins. Cependant, dans certaines pathologies associées à une dysfonction endothéliale, cet équilibre serait bouleversé. En insuffisance rénale chronique, l'angiotensine II (Angll) et l'endothéline-1 (ET-1), des facteurs vasoconstricteurs, sont produits exagérément alors que le monoxyde d'azote (NO), le principal agent vasodilatateur, est déficient. Le rôle et les interactions des différents agents endothéliaux impliqués dans la pathogenèse de l'urémie et de ses complications sont encore mal définis. Dans un modèle d'insuffisance rénale chronique chez le rat, nous avons démontré une diminution de la densité des récepteurs ETB, comparativement aux récepteurs vasoconstricteurs ETA qui étaient inchangés. Cette diminution contribuerait à l'accumulation tissulaire d'ET-1 via une diminution de sa clairance locale, en plus de réduire l'effet vasodilatateur compensateur des récepteurs ETB, médié par la relâche du NO. Ces altérations favoriseraient ainsi l'hypertension et la progression des dommages rénaux. Nous avons aussi démontré que l'expression de l'ET-1 était augmentée de manière parallèle au TGF-pi dans les vaisseaux et les reins des rats urémiques. Le TGF-pi est un facteur de croissance associé à la fibrose et l'hypertrophie tissulaire dans plusieurs maladies cardiovasculaires et inflammatoires. Le traitement avec le losartan, un antagoniste du récepteur ATi, a significativement atténué l'hypertension artérielle et la protéinurie, en plus de réduire l'expression tissulaire de l'ET-l et du TGF-[31, suggérant l'implication de l'AnglI dans la régulation de ces deux facteurs. Nous avons ensuite comparé les effets du losartan au traitement avec le BMS-182874, un antagoniste spécifique aux récepteurs ETA, ainsi qu'avec la L-Arginine, le précurseur du NO. Le BMS-182874 et la L-Arginine ont diminué l'élévation de la pression artérielle, contrairement au losartan qui l'a complètement normalisé. Contrairement au losartan et à la L-Arginine qui ont atténué l'expression tissulaire de l'ET-l et du TGF-pi, le BMS-182874 n'a démontré aucun effet. Ainsi, l'ET-1 contribuerait à l'hypertension artérielle mais ne serait pas impliquée de façon majeure dans l'induction du TGF-pi en urémie. Par contre, l'AnglI serait un déterminant de l'induction de ces deux facteurs. Le NO serait également un agent clé dans la dysfonction endothéliale associée à l'urémie, en exerçant des effets pouvant moduler l'expression de l'ET-l et du TGF-Bl.