Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-22T14:44:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 225669.pdf: 727049 bytes, checksum: b37f475df9f64af382e4800b371a0981 (MD5)

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-23T03:12:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 239926.pdf: 572289 bytes, checksum: b3bfb6b900e5d686ad603d59ed651cf8 (MD5) / Várias evidências apontam para a adolescência como um período crítico para o início de uma ampla escala de transtornos neuropsiquiátricos, incluindo o transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e o abuso de drogas. Os ratos espontaneamente hipertensos (SHR) são geralmente considerados um modelo genético apropriado para o estudo do TDAH, uma vez que esses animais apresentam características comportamentais do transtorno, tais como hiperatividade, impulsividade, prejuízos na atenção sustentada, déficits cognitivos e aumento da busca pela novidade. Apesar da alta prevalência do TDAH em adolescentes, os estudos que utilizam a linhagem SHR foram realizados principalmente em animais adultos. O foco do presente estudo foi investigar a participação do sistema canabinóide, através da administração aguda intraperitoneal (i.p.) do agonista dos receptores canabinóide WIN 55.212-2 (WIN: 0,125; 0,25; 1,25; ou 2,5 mg/kg), na atividade locomotora, em comportamentos relacionados à ansiedade e nas propriedades reforçadoras em ratos machos adolescentes e adultos, das linhagens Wistar e SHR. Para esse propósito foi utilizado o teste do campo aberto (CA), labirinto em cruz elevado (LCE) e da preferência condicionada de lugar (PCL). A administração de WIN nas doses de 0,25 e 1,25 mg/kg (i.p.) promoveu seletivamente estimulação locomotora em SHR adolescentes, mas não em animais adultos SHR ou em ratos Wistar (independentemente da idade). Ainda que as doses testadas de WIN não tenham causado efeitos em comportamentos relacionados à ansiedade quando avaliadas no CA (locomoção central) ou no LCE (tempo nos braços abertos), a maior dose WIN testada (2.5 mg/kg, i.p.) diminuiu significantemente o número de entradas nos braços fechados (um índice indicativo de redução da atividade locomotora) de ratos adolescentes das duas linhagens no LCE. Além disso, os resultados do presente estudo mostram que o tratamento com WIN induz respostas contraditórias nos efeitos reforçadores na PCL. Na linhagem Wistar, a faixa de dose entre 0,25 e 2,5 mg/kg produziu claramente aversão em ratos adultos, enquanto que em ratos adolescentes não produziu quaisquer efeitos. Na linhagem SHR, a administração de WIN induziu efeitos reforçadores em ambas as idades, em baixa dose (0,25 mg/kg, i.p.) para ratos adultos e em alta dose (2,5 mg/kg, i.p.) para ratos adolescentes. Os efeitos do WIN na locomoção e nas propriedades reforçadoras foram bloqueados pelo prétratamento com o AM 251, um antagonista seletivo dos receptores canabinóides do subtipo CB1. Os resultados do presente estudo indicam efeitos de um agonista canabinóide dependentes da linhagem e da idade, na atividade locomotora e nas propriedades reforçadoras, estendendo a noção de que a adolescência e os comportamentos observados em ratos SHR representam fatores de risco para a sensibilidade aumentada aos efeitos de drogas.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2013-12-05T21:51:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 265977.pdf: 823598 bytes, checksum: f2e984af26365f52486ab46f32807bf8 (MD5) Previous issue date: 2009 / O presente estudo investigou a participação dos receptores NK1 do septo lateral de ratos avaliados no modelo experimental de odor de gato. Para realizar este objetivo primeiramente o teste foi padronizado nas condições experimentais do nosso laboratório. Nesta etapa foi feita a padronização farmacológica do teste do odor de gato com o benzodiazepínico midazolam, sendo escolhida a dose de 0,25 mg/Kg i.p. a mais eficaz em inibir os comportamentos de defesa dos animais após a exposição ao odor. Na etapa seguinte, foi realizada uma curva dose-resposta ao antagonista de receptores taquicinérgicos do tipo NK1, o WIN51,708. A dose de 10 pmol, administrada centralmente (icv) antes da exposição ao odor, mostrou-se eficaz na diminuição do comportamento defensivo de ratos frente ao odor de gato. A última etapa de nosso trabalho consistiu na administração de 10 pmol do WIN51,708 no septo lateral de ratos antes da exposição ao odor. Este tratamento foi capaz de modificar todos os parâmetros comportamentais dos ratos expostos ao odor de gato, indicando uma atividade do tipo ansiolítica. Este resultado evidencia a participação dos receptores NK1 presentes no septo lateral na modulação do comportamento de defesa de ratos e um papel tônico da substância P endógena na modulação destes comportamentos.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-graduação em Neurociências, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T05:10:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 279407.pdf: 1202924 bytes, checksum: a3af176b012a1e575f9569b7cd9ae5aa (MD5) / O presente trabalho examinou os efeitos da microinjeção de MK-801 (antagonista de receptor NMDA), nas doses de 1,8 e 6 nmol e de DNQX (antagonista de receptor AMPA-kainato), nas doses de 0,8 e 2,7 nmol em pombos alimentados ad libitum no arcopalio intermédio (AI), região lateral do núcleo intersticial da estria terminal (BSTL) e núcleo taeniae da amígdala (NtA). Os resultados demonstraram que a administração da maior dose de DNQX no AI foi capaz de desencadear efeito hiperfágico na 3ª h, sem alterar duração, freqüência e latência para iniciar o comportamento ingestivo. A ingestão hídrica não foi afetada por ambas as doses de DNQX, da mesma forma os comportamentos não ingestivos mantiveram-se inalterados. A microinjeção da menor dose de MK-801 no AI causou elevação no consumo de alimento na 2ª e 3ª h e elevou a duração e freqüência desse comportamento. Na 1ª, 2ª e 3ª h após a injeção da menor dose de MK-801 houve incremento na ingestão hídrica, sem modificar a duração, freqüência e latência para iniciar o comportamento. Os comportamentos não ingestivos não foram afetados por ambas as doses de MK-801. Na região do BSTL, a administração da menor dose de DNQX causou hipofagia na 2ª h, entretanto, na 1ª e 3ª h de sessão experimental não houve alteração na quantidade de alimento ingerido, da mesma forma a latência para iniciar o comportamento, a duração e a frequência não foram modificadas. A ingestão de água e os comportamentos não ingestivos permaneceram inalterados após o tratamento com ambas as doses de DNQX no BSTL. A injeção da menor dose de MK-801 no BSTL elevou o consumo hídrico ao final da 1ª h de sessão experimental, acompanhado de elevação na duração e frequência, e redução na latência para iniciar o comportamento. Na 2ª e 3ª h não houve alteração no consumo de água. O comportamento de ingestão de alimento não foi afetado por ambas as doses de MK-801 administradas no BSTL. Dos comportamentos não ingestivos analisados, houve diminuição na sonolência e elevação da exploração do ambiente após a injeção da menor dose de MK-801 no BSTL, enquanto, a maior dose desencadeou diminuição na sonolência e atividade locomotora e elevação da exploração do ambiente. No NtA a administração da menor dose de DNQX provocou efeito hipofágico tardiamente, somente na 2ª h de sessão experimental, sem alterar a duração, freqüência e latência para iniciar esse comportamento. A maior dose de DNQX não afetou a quantidade de alimento consumido ao longo das 3 h, mas foi capaz de aumentar o tempo despendido pelo animal no comedouro. Ambas as doses de DNQX não afetaram o consumo de água no NtA. Com a injeção da menor dose de MK-801 houve maior consumo de hídrico ao longo de 2 h, sem modificar duração, freqüência e latência para iniciar o comportamento. Ambas as doses de MK-801 no NtA não causaram modificação nos comportamentos não ingestivos. Estes resultados indicam que em pombos os circuitos glutamatérgicos participam da modulação do comportamento de ingestão de alimento no AI, com participação de receptores do tipo AMPA-kainato e NMDA. Enquanto, na região do BSTL e NtA o consumo de alimento parece ser modulado por receptores AMPA-kainato. Já o consumo de água parece também ser regulado via neurotransmissão glutamatérgica, mediada por receptores NMDA no AI, BSTL e NtA. Vale ressaltar ainda que os receptores tipo AMPA-kainato parecem não exercer influência nesse comportamento.

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Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2013-07-16T21:07:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 316601.pdf: 4663313 bytes, checksum: f2920336b77d7b730284c826aaed9c0e (MD5) / Uma série de 4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinonas dissubstituídas nas posições 4 e 6 do heterociclo foi preparada com bons rendimentos. A metodologia utilizada na síntese do anel di-hidropiridazinônico foi a de Tóth, na qual empregou-se derivados do ácido de Meldrum e numa sequência de quatro etapas reacionais obteve-se o sistema heterocíclico com sucesso. Os derivados monoalquilados do ácido de Meldrum foram obtidos exclusivamente com bons rendimentos, assim como os derivados dialquilados. Uma modificação na metodologia de síntese dos potenciais antagonistas do receptor B1 foi feita, partindo-se do fenol 9a para introdução de sistemas como fenilacético e p-toluenossulfonila. Diferentes grupos ácidos foram incorporados na posição 4 da estrutura do heterociclo culminando em di-hidropiridazinonas contendo a porção fenoxifenilacético e fenoxifenilmetiltetrazol. A obtenção das piridazinonas dissubstituídas foi alcançada a partir da oxidação dos derivados da 4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona. Os intermediários bem como os produtos finais foram devidamente caracterizados por espectrometria de IV, RMN de 1H e 13C.<br> / Abstract : A series of 4,6-dissubstituted-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones was prepared in good yields. The methodology employed on the synthesis of dihydropyridazinone ring was Tòth´s methodology, which made use of Meldrum´s acid derivates and in a four-step reaction sequence the heterocyclic system was sucessfully obtained. The monoalkylated derivates of Meldrum´s acid were obtained exclusively in good yields as well as the dialkylated derivates. A modification of the method of potencial receptor B1 antagonists synthesis was made, starting from phenol 9a to introduction of systems such as phenylacetic and p-toluenesulphonyl. Different acids groups were incorporated at position 4 of the heterocycle structure culminating in dihydropyridazinones containing the phenoxylphenylacetic group and the phenoxylphenyl group containing tetrazole. The obtation of dissubstituted pyridazinones derivates was achieved by oxidation reaction of 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones derivates. The intermediates compounds as well as the final products were characterized by IR, 1H and 13C NMR spectroscometry.

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Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2012-11-30T13:18:28Z No. of bitstreams: 1 fatima_m_f_vergara_ioc_bcm_0016_2010.pdf: 988755 bytes, checksum: 3aad77ef91c57a6b8ccd02597caa98df (MD5) / Made available in DSpace on 2012-11-30T13:18:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 fatima_m_f_vergara_ioc_bcm_0016_2010.pdf: 988755 bytes, checksum: 3aad77ef91c57a6b8ccd02597caa98df (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A tuberculose é uma doença infecto contagiosa que compromete, principalmente, as vias aéreas superiores e acomete humanos e outros animais. É causada por micobactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTB). Atualmente, aproximadamente, 1,7 bilhões de pessoas, em todo o mundo, estão infectadas e destes, cerca de 20 milhões são portadores de tuberculose ativa. Dados da OMS de 2009 estimam que 9,4 milhões de novos casos de tuberculose ocorreram em todo o mundo em 2008. Atualmente o tratamento da tuberculose se dá basicamente com medicamentos desenvolvidos na década de 60 e que não vem se mostrando eficazes nos casos de tuberculose resistente e na co-infecção com o HIV. Considerando esses fatos, é crescente a busca pelo desenvolvimento de fármacos capazes de atuar com eficácia e baixa toxicidade. O objetivo geral deste trabalho foi avaliar a ação bactericida do derivado tiofenólico, tiofenoacetamida (TAA), sobre o Mycobacterium bovis (BCG), sua ação imunomoduladora, sobre macrófagos murinos infectados e, ainda, sua ação in vivo no modelo experimental de pleurisia induzida em camundongos. O ensaio de Alamar blue demonstrou que o TAA tem ação bacteriostática sobre o M. bovis (BCG). A capacidade bactericida indireta sobre os macrófagos infectados com o M. bovis (BCG) foi avaliada pela contagem do número de unidades formadoras de colônia (UFC), e o tratamento com TAA foi eficaz em diminuí-las. Analisamos também se o TAA teria uma ação imunomoduladora sobre o macrófago infectado. Observamos que no macrófago infectado e pré-tratado com o TAA há diminuição de IL-12, TNF-α e óxido nítrico (NO), e ainda uma inibição da translocação de NF-κB, indicando uma ação antiinflamatória. Já o macrófago infectado e pós-tratado apresenta um aumento de NO, e mantém a inibição parcial de TNF-α, INF-γ, e IL-6. No modelo in vivo de pleurisia induzida pelo M. bovis (BCG), os camundongos foram pré-tratados em três doses distintas, 5; 25 ou 50 mg/kg, observando-se que o TAA é capaz de modular a migração de neutrófilos em 24 hs e em 15 dias e de células mononucleares em 24 hs. Constatamos que o TAA apresenta ação bactericida, diminuindo o número de UFC na cavidade pleural, discreta em 6 hs, mas intensa em 24 hs, assim como em 15 dias, em todas as doses utilizadas. Ao avaliarmos a ação do TAA sobre a liberação de NO, observamos que em 6 hs há uma diminuição na liberação que aumenta significativamente em 24 hs e que volta a diminuir em 15 dias. Ao avaliarmos a ação do TAA sobre a liberação de citocinas, observamos que há diminuição de IL-1β, a partir de 6 hs, de INF-γ a partir de 24 hs, e de IL-6 apenas no tempo de 6 hs e há aumento da liberação de IL-6, em 24 hs e 15 dias, e de IL-12 em todos os tempos avaliados. Analisando nossos resultados, pode-se sugerir que o TAA tem ação bactericida in vitro e in vivo sobre o M. bovis (BCG) e uma acentuada ação antiinflamatória quando utilizada como pré-tratamento. Entretanto na modulação do NO essa ação é revertida quando utilizado o pós-tratamento. O tratamento com TAA modula o processo inflamatório in vivo, auxiliando na sua resolução / Tuberculosis is a contagious infectious disease that compromises mainly the upper airways. This affects specially humans and also other animals. It is caused by mycobacterias from the Mycobacterium tuberculosis (MTB) complex. Nowadays approximately 1.7 billion people in the whole world are infected. Around 20 million are suffering with active tuberculosis. Data from WHO estimate that in 2008, 9.4 million new tuberculosis cases occurred all over the world. Tuberculosis treatment basically happens with drugs developed in the 60’s which has not been shown effective in treatment of resistant tuberculosis or in HIV co-infection. Considering these facts, is increasing the search in developing drugs able to act effectively and with low toxicity. The aim of this study was to evaluate the bactericidal action of thiophen derivative, thiopheacetamide (TAA), over Mycobacterium bovis (BCG), and its action in vivo in the experimental model of pleurisy induced by M. bovis (BCG), in mice. The test of Alamar Blue indicated that TAA present bacteriostatic action over M. bovis (BCG). The indirect bactericidal capacity over M. bovis (BCG) infected macrophages was evaluated through the counting of the colony-forming unit (CFU), and TAA treatment was efficient in decreasing those. We also analyzed whether TAA would have an immunomodulating action over the infected macrophage. We observed that the pre-treatment with TAA of infected macrophage promote a decrease in IL-12, TNF-α and nitric oxide (NO) levels, and inhibition of NF-κB translocation, indication a possible anti-inflammatory action. The pos-treated and infected macrophage presented an increase in NO, and keeps partial inhibition of TNF-α, INF-γ, e IL-6. We used the in vivo model of induced pleurisy through M. bovis (BCG) in mice, which were pre-treated with the doses of 5; 25 or 50 mg/kg. It is observed that TAA was capable of modeling the migration of neutrophil in 24 hours and in 15 days and also the mononuclear cells in 24 hours. We noted that TAA presents bactericidal action, decreasing the CFU number at the pleural cavity, discrete in 6 hours, but intense in 24 hours, such as in 15 days, at all tested doses. The evaluating of TAA action over the release of NO, show us that in 6 hours there was a decrease on the release of this mediator on the other hand NO increased significantly in 24 hours but decreased again in 15 days. The analysis of TAA action over the released of cytokines, demonstrated that there was a diminution of IL-1β and IFN-γ beginning at 6 and 24 hours after infection, respectively, and a inhibition of IL-6 production only 6 hours post infection. We noted an increased on the release of IL-12 in all evaluated times and of IL-6, in 24 hours and in 15 days after the M. bovis (BCG) infection. Our data indicate that this new compound, tiophenacetamide, presents in vitro and in vivo, an important antimicobacterial activity over M. bovis (BCG) and an immunomodulatory effect when used as a pretreatment

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2010. / Made available in DSpace on 2012-10-25T13:53:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 276213.pdf: 2811931 bytes, checksum: 9a6f66ad9edc42a2cdd489c57c23998f (MD5) / Estudos têm demonstrado que a ativação do sistema noradrenérgico após situações de estresse reforça a formação de memórias aversivas. Assim sendo, antagonistas beta- e alfa-1-adrenérgicos têm sido amplamente utilizados em pacientes com transtornos de ansiedade associados com a recorrência de memórias aversivas, como o transtorno de estresse pós-traumático. Nos últimos anos, o paradigma do medo condicionado em ratos tem servido como ferramenta para compreender os mecanismos envolvidos na atenuação do comportamento de defesa após situações traumáticas. Desta forma, o presente estudo utilizou o condicionamento de medo contextual ou olfatório para avaliar os efeitos da administração de compostos noradrenérgicos, respectivamente sobre os mecanismos de extinção e reconsolidação do medo. Ratos foram treinados em uma caixa de condicionamento contextual (1 choque, 1 mA, 2 s). Os animais foram re-expostos ao aparato por três dias consecutivos durante os quais receberam uma administração intraperitoneal (IP) única (1 dia) ou repetida (3 dias) de salina (controle), isoproterenol (agonista beta-adrenérgico - 1; 2,5 e 5 mg/Kg), propranolol (antagonista beta-adrenérgico - 5; 10 e 20 mg/Kg) ou prazosin (antagonista alfa-1-adrenérgico - 0,1; 0,5 e 1,5 mg/Kg), trinta minutos antes (aquisição da extinção) ou imediatamente após (consolidação da extinção) cada sessão de extinção (10 minutos). No último dia, os animais foram avaliados sem o efeito de drogas. A porcentagem do tempo de congelamento foi utilizada como índice de retenção de memória ao longo das sessões de extinção. Considerando o papel chave do córtex pré-frontal ventromedial (CPFvm) nos mecanismos de extinção, um estudo imunoistoquímico avaliou a participação desta estrutura na extinção do medo condicionado contextual. Em seguida, os efeitos da microinjeção intra-CPFvm de PBS (controle), isoproterenol (10 e 40 nmol), atenolol (antagonista beta-1-adrenérgico seletivo), atenolol mais isoproterenol (10 minutos de intervalo) ou prazosin (0,75 e 2,5 nmol) foram avaliados durante as sessões de extinção. Os resultados demonstraram efeitos semelhantes após a administração sistêmica repetida ou intra-CPFvm dos compostos noradrenérgicos, sugerindo que os efeitos sistêmicos observados possam estar sendo mediados por esta estrutura. Enquanto a ativação dos receptores beta-adrenérgicos facilitou os mecanismos de extinção; o bloqueio dos receptores beta- e alfa-1-adrenérgicos prejudicou estes processos. Em uma etapa posterior, os efeitos da injeção intraperitoneal de salina, propranolol (10 e 20 mg/Kg) ou prazosin (0,5 e 1,5 mg/Kg) sobre os mecanismos de reconsolidação foram avaliados através de um protocolo de condicionamento olfatório. Neste estudo, os animais foram treinados na caixa de condicionamento (5 choques, 0,4 mA, 2 s, 40 s intervalo) na presença de um estímulo olfatório (amilacetato). No dia seguinte, os mesmos retornaram ao aparato para uma sessão de reativação da memória (2 min; sem choque; com odor). Os tratamentos foram efetuados imediatamente após esta sessão e a fase de teste (caixa de odor) foi realizada uma semana após, na presença do estímulo olfatório condicionado. Uma redução da resposta defensiva (caracterizada por uma redução do tempo escondido e um aumento no tempo e no número de aproximações a fonte de odor) foi observada durante o teste nos grupos tratados com ambas as doses de prazosin, mas não nos animais que receberam o mesmo tratamento e não foram reativados, sugerindo um efeito amnésico desta droga sobre os mecanismos de reconsolidação do medo condicionado olfatório. O mesmo efeito foi visualizado após a microinjeção direta de prazosin (1,5 nmol) no CPFvm, demonstrando um envolvimento dos receptores alfa-1-adrenérgicos desta estrutura nos processos de reconsolidação de memórias aversivas.