Etexilato de dabigatrana (DAB) é um pró-fármaco da dabigatrana disponível para administração oral. DAB é um inibidor direto da trombina, desenvolvido para prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial e para a prevenção de eventos tromboembólicos em pacientes que se submeteram à cirurgia de artroplastia total de joelho e de quadril. Atualmente, não há métodos publicados para a análise qualitativa e quantitativa e estudos de estabilidade de DAB em cápsulas. Portanto, inicialmente, a caracterização da substância química de referência foi realizada por espectrometria de massas (EM), espectroscopia de absorção no infravermelho, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H e calorimetria exploratória diferencial. Os métodos por cromatografia em camada delgada, CLAE utilizando detectores UV, CAD e EM foram usados para identificar o fármaco nas cápsulas. Na sequência, foram desenvolvidos métodos empregando a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detector ultravioleta (CLAE-UV) e detector aerossol carregado (CLAECAD) para a quantificação de DAB em cápsulas. Os mesmos foram validados, avaliando-se parâmetros como especificidade, linearidade, precisão, exatidão, robustez e limites de detecção e quantificação. Os métodos foram comparados estatisticamente por ANOVA e nenhuma diferença estatisticamente significante foi encontrada entre os mesmos. O estudo de estabilidade de DAB frente à degradação térmica foi investigado. Através dos métodos por CLAE-UV e CLAE-EM pode-se propor a identidade dos produtos de degradação formados, sem processo de isolamento ou purificação. Adicionalmente, a cinética de degradação do DAB e a citotoxicidade das amostras degradadas também foram estudadas. O estudo de cinética de degradação térmica apresentou cinética de primeira ordem (R2 = 0,9900). Além disso, nenhuma evidência de citotoxicidade in vitro em estudo utilizando células mononucleares humanas foi observada. Desse modo estabeleceram-se procedimentos que podem ser aplicados para aprimorar o controle de qualidade, contribuindo para assegurar a eficácia terapêutica de produtos à base de DAB. / Dabigatran etexilate (DAB) is an orally available prodrug of dabigatran. DAB is a direct thrombin inhibitor, developed for stroke and systemic embolism prevention in patients with atrial fibrillation and prevention of venous thromboembolic events in patients who have undergone elective total hip replacement or total knee replacement surgery. Currently, there are no methods published for the qualitative and quantitative analysis and stability study of DAB in capsules. Thus, initially, the characterization of the chemical reference substance was performed by mass spectrometry (MS), infrared spectroscopy, 1H nuclear magnetic resonance spectroscopy and differencial scanning calorimetry. The methods by thin-layer chromatography, LC using UV and CAD detector and LC-MS were used to identify the drug in capsule. High performance liquid chromatographic (LC) methods were developed for the assessment of dabigatran etexilate (DAB) in capsules with ultraviolet detector (LC-UV) and charged aerosol detector (LC-CAD). They were validated by evaluating parameters such as specificity, linearity, precision, accuracy, robustness and limits of detection and quantitation. The methods were compared statistically by ANOVA and no statistic difference was found between them. The stability study of DAB under thermal condition was investigated. The degradation products formed were analyzed by LC-UV and LC-MS methods and it’s identify could be suggested, without isolation or purification process. Additionally, the thermal degradation kinetic of DAB and the cytotoxicity of the degraded samples were also studied. The kinetics results could be best described as first-order process (R2 = 0.9900). No evidence of cytotoxicity in human mononuclear cell was observed for drugs degraded samples. So, procedures which can be applied to improve the quality control and contribute to ensure the therapeutic efficacy of products containing DAB.

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Etexilato de dabigatrana (DAB) é um pró-fármaco da dabigatrana disponível para administração oral. DAB é um inibidor direto da trombina, desenvolvido para prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial e para a prevenção de eventos tromboembólicos em pacientes que se submeteram à cirurgia de artroplastia total de joelho e de quadril. Atualmente, não há métodos publicados para a análise qualitativa e quantitativa e estudos de estabilidade de DAB em cápsulas. Portanto, inicialmente, a caracterização da substância química de referência foi realizada por espectrometria de massas (EM), espectroscopia de absorção no infravermelho, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H e calorimetria exploratória diferencial. Os métodos por cromatografia em camada delgada, CLAE utilizando detectores UV, CAD e EM foram usados para identificar o fármaco nas cápsulas. Na sequência, foram desenvolvidos métodos empregando a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detector ultravioleta (CLAE-UV) e detector aerossol carregado (CLAECAD) para a quantificação de DAB em cápsulas. Os mesmos foram validados, avaliando-se parâmetros como especificidade, linearidade, precisão, exatidão, robustez e limites de detecção e quantificação. Os métodos foram comparados estatisticamente por ANOVA e nenhuma diferença estatisticamente significante foi encontrada entre os mesmos. O estudo de estabilidade de DAB frente à degradação térmica foi investigado. Através dos métodos por CLAE-UV e CLAE-EM pode-se propor a identidade dos produtos de degradação formados, sem processo de isolamento ou purificação. Adicionalmente, a cinética de degradação do DAB e a citotoxicidade das amostras degradadas também foram estudadas. O estudo de cinética de degradação térmica apresentou cinética de primeira ordem (R2 = 0,9900). Além disso, nenhuma evidência de citotoxicidade in vitro em estudo utilizando células mononucleares humanas foi observada. Desse modo estabeleceram-se procedimentos que podem ser aplicados para aprimorar o controle de qualidade, contribuindo para assegurar a eficácia terapêutica de produtos à base de DAB. / Dabigatran etexilate (DAB) is an orally available prodrug of dabigatran. DAB is a direct thrombin inhibitor, developed for stroke and systemic embolism prevention in patients with atrial fibrillation and prevention of venous thromboembolic events in patients who have undergone elective total hip replacement or total knee replacement surgery. Currently, there are no methods published for the qualitative and quantitative analysis and stability study of DAB in capsules. Thus, initially, the characterization of the chemical reference substance was performed by mass spectrometry (MS), infrared spectroscopy, 1H nuclear magnetic resonance spectroscopy and differencial scanning calorimetry. The methods by thin-layer chromatography, LC using UV and CAD detector and LC-MS were used to identify the drug in capsule. High performance liquid chromatographic (LC) methods were developed for the assessment of dabigatran etexilate (DAB) in capsules with ultraviolet detector (LC-UV) and charged aerosol detector (LC-CAD). They were validated by evaluating parameters such as specificity, linearity, precision, accuracy, robustness and limits of detection and quantitation. The methods were compared statistically by ANOVA and no statistic difference was found between them. The stability study of DAB under thermal condition was investigated. The degradation products formed were analyzed by LC-UV and LC-MS methods and it’s identify could be suggested, without isolation or purification process. Additionally, the thermal degradation kinetic of DAB and the cytotoxicity of the degraded samples were also studied. The kinetics results could be best described as first-order process (R2 = 0.9900). No evidence of cytotoxicity in human mononuclear cell was observed for drugs degraded samples. So, procedures which can be applied to improve the quality control and contribute to ensure the therapeutic efficacy of products containing DAB.

Rotas sintéticas foram empregadas no grupo funcional ligado ao carbono 4 da trans-hidroxi-L-prolina para a obtenção de quatro análogos de prolina com amino e guanido grupos nesta posição e isomeria espacial cis e trans. Adicionalmente, o aminoácido guanidino fenilalanina foi comparado com os análogos de prolina em todos os ensaios realizados. Entre os análogos de prolina sintetizados, o peptídeo contendo o aminoácido não natural com o grupo funcional guanido e isomeria trans apresentou a melhor atividade inibitória contra trombina. Entretanto, o peptídeo sintetizado com o aminoácido guanidino fenilalanina ainda demonstra ter uma melhor atividade inibitória em comparação com os análogos de prolina. / Synthetic routes were employed in the functional group attached to the carbon 4 of trans-4-hydroxy-L-proline to obtain four proline analogues with amino and guanido groups in this position and cis and trans spatial isomerism. Additionally, the amino acid guanidino phenylalanine was compared with the analogues of proline in all tests. Among the proline analogues synthesized, the peptide containing the unnatural amino acid functional group with guanido and trans isomerism showed the best inhibitory activity against thrombin. However, the peptide synthesized with the amino acid guanidino phenylalanine exhibits an even better inhibitory activity in comparison to proline analogues.

INTRODUÇÃO: A fibrilação atrial (FA) é a arritmia cardíaca mais comum e está associada a uma significativa morbidade e mortalidade. A sua prevalência aumenta marcadamente com a idade. A terapia com anticoagulantes orais tem sido a base de tratamento e prevenção de eventos tromboembólicos em pacientes com FA. Entretanto, a anticoagulação oral em idosos pode ser desafiadora devido à vários fatores, como alterações orgânicas funcionais, risco aumentado de sangramento e eventos isquêmicos, presença de comorbidades, polifarmácia e uma menor aderência ao tratamento. OBJETIVOS: Avaliar a frequência de tromboembolismo e complicações hemorrágicas em pacientes muito idosos (idade >= 85 anos) em uso de varfarina; avaliar tempo na faixa terapêutica (TTR), causas do INR fora da faixa, escores de CHADS2 e CHA2DS2 - VASc, comorbidades associadas e causas de mortalidade. METODOS: análise retrospectiva de pacientes que iniciaram o tratamento com varfarina com uma idade >= 85 anos, entre abril de 1999 e setembro de 2013, controlados em uma clínica de anticoagulação oral. RESULTADOS: foram incluídos 164 pacientes; 51% eram do sexo masculino e a idade média de início e fim do tratamento com varfarina foram de 86,8 e 89,7 anos, respectivamente. A indicação mais comum para o uso de ACo foi a fibrilação atrial (86%). O seguimento médio foi de 34,6 ± 23 meses. O CHADS2 e CHA2DS2 - VASc médio dos pacientes foi 2,78 e 4,7, respectivamente. O tempo na faixa terapêutica (TTR) foi de 58,6%. A polifarmácia esteve presente em 78% dos pacientes. De acordo com as estimativas de Kaplan-Meier, a probabilidade livre de TE e sangramento grave foi de 93,5% e 90,5% em três anos, respectivamente. Quando analisados esses dois desfechos combinados, a probabilidade livre de tromboembolismo e sangramento grave foi de 83,4% em três anos. CONCLUSÃO: nesse estudo, o uso de um antagonista da vitamina k (varfarina) em pacientes com idade >= 85 anos esteve associado a um baixo risco de tromboembolismo e sangramento grave durante o período de seguimento. / INTRODUCTION: Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia and is associated to a significant morbidity and mortality. Its prevalence strongly increases with aging. Therapy with oral anticoagulants (OAC) has been the basis of treatment and prevention of thromboembolic events in patients with AF. However, oral anticoagulation in the elderly can be challenging due to various factors such as the alteration of organic functions, greater risk of bleeding and ischemic events, presence of comorbidity, polypharmacy and a lower adherence to treatment. OBJECTIVES: Evaluate the frequency of thromboembolism and hemorrhagic complications in very elderly patients (aged >= 85 years) in use of warfarin; evaluate time in therapeutic range (TTR), causes of INR outside the range, scores of CHADS2 and CHA2DS2 - VASc, associated comorbidities and cause of death. METHODS: Retrospective analysis of patients who initiated treatment with warfarin at aged >=85 years, between April of 1999 and September of 2013, controlled in an oral anticoagulation clinic. RESULTS: A total of 164 patients were included in the study; 51% were males and the mean ages at the start and end of the treatment with warfarin were of 86,8 and 89,7 years, respectively. The most common indication for the use of OAC was atrial fibrillation (86%). The mean follow-up was of 34,6 ± 23 months. The mean CHADS2 and CHA2DS2 - VASc of patients was 2,78 and 4,7, respectively. The time in therapeutic range (TTR) was of 58,6%. Polypharmacy was present in 78% of patients. According to the Kaplan-Meier estimates, the survival curve of TE and severe bleeding was of 93,5% and 90,5% in three years, respectively. When these two combined outcomes are analyzed, the survival curve of thromboembolism and severe bleeding was of 83,4% in three years. CONCLUSION: In this study, the use of one vitamin K antagonist (warfarin) in patients aged >= 85 years was associated to a low risk of thromboembolism and severe bleeding during the follow-up period.

Estudo experimental com designação aleatória em dois grupos (Intervenção ou Controle) que avaliou a qualidade de vida relacionada à saúde e a adesão ao tratamento medicamentoso de pacientes que internaram para o ajuste da dosagem do anticoagulante oral, segundo a participação em um programa educativo (Grupo Intervenção - GI) ou cuidado de rotina (Grupo Controle - GC). Os grupos também foram comparados segundo a autoeficácia geral e presença de sintomas de ansiedade e de depressão em dois momentos: na internação (T1) e dois meses após a alta hospitalar (T2). O estudo foi desenvolvido em um hospital público do interior do Estado de São Paulo, de março de 2011 a dezembro de 2012. Foram considerados elegíveis para o estudo 113 pacientes, aleatorizados em GC (n=58) e GI (n=55). A aleatorização foi realizada após a estratificação pelo The Outpatient Bleeding Risk Index conforme o risco de sangramento (baixo, médio e alto risco). Os pacientes que participaram do programa educativo receberam orientações individualizadas, com uso de materiais ilustrativos na internação. Após a alta as orientações eram feitas por contatos telefônicos realizados na primeira e quarta semanas. Para a avaliação das variáveis de interesse foram utilizadas as versões validadas para o português do Brasil dos instrumentos Duke Anticoagulation Satisfaction Scale, Medidas de Adesão ao Tratamento, Hospital Anxiety and Depression Scale e General Perceived Self-Efficacy Scale. Ao final dos dois meses de seguimento, completaram o seguimento 44 participantes no GC (75,8% dos participantes em T1) e 38 no GI (69,1%). Os dados foram avaliados por estatística descritiva e de comparação das médias das variáveis de interesse entre os grupos (t de Student independente) e intragrupos (teste t de Student pareado), na internação e dois meses após a alta. O nível de significância adotado foi de 0,05. Na comparação dos grupos de pacientes que completaram ou não o seguimento, verificamos semelhanças sociodemográficas, clínicas e relacionadas à terapia de anticoagulação oral. Essas semelhanças também foram observadas ao compararmos os grupos, controle e intervenção, durante a internação. Com relação à qualidade de vida relacionada à saúde, adesão ao tratamento, sintomas de ansiedade e depressão e autoeficácia, os resultados obtidos constatam semelhanças entre GC e GI tanto em T1 quanto em T2, não confirmando as hipóteses do nosso estudo para T2. Em T2, não foi possível confirmar as diferenças entre as medidas de QVRS (p=0,65), adesão (p =0,89), ansiedade (p=0,20), depressão (p=0,27) e autoeficácia (p=0,65), considerando a participação no programa educativo. Diante dos resultados obtidos no presente estudo concluímos que para os pacientes que já possuem a experiência anterior do uso do anticoagulante oral a estratégia educativa utilizada não foi eficiente para melhorar as variáveis respostas escolhidas. Esse resultado, do ponto de vista clínico, tem uma relevante importância para os profissionais da saúde que assistem esta população de usuários de anticoagulantes orais. Nossa afirmação se pauta no conhecimento produzido por estudo anterior realizado pelo nosso grupo de pesquisa, o qual obteve resultados estatisticamente significantes e melhores para o grupo intervenção. Ao compararmos as populações dos dois estudos, ambos realizados na mesma instituição hospitalar, temos/percebemos que há diferença entre elas apenas na variável tempo de uso do medicamento. Assim, o profissional deve considerar que o tempo que o paciente faz uso do medicamento é um fator decisivo na escolha da estratégia educativa que deverá utilizar / Experimental study with random distribution in two groups (Intervention or Control), which assessed the health-related quality of life and medication treatment adherence of patients who were hospitalized to adjust the oral anticoagulation drug dosage, according to their participation in an educational group (Intervention Group - IG) or in routine care (Control Group - CG). The groups were also compared according to their general self-efficacy and presence of anxiety and depression symptoms at two times: upon hospitalization (T1) and two months after discharge from hospital (T2). The study was developed at a public hospital in the interior of São Paulo State, Brazil, from March 2011 till December 2012. In total, 113 patients were considered eligible for the study, randomized between CG (N=58) and IG (N=55). The randomization took place after the patients\' stratification into low, medium and high bleeding risk, according to The Outpatient Bleeding Risk Index. The patients who participated in the educative program received individualized orientations, using illustrative material, during the hospitalization. After discharge, the orientations were provided through telephone contact during the first and fourth week. To assess the research variables, the versions of the Duke Anticoagulation Satisfaction Scale, Treatment Adherence Measures, Hospital Anxiety and Depression Scale and General Perceived Self-Efficacy Scale validated for Brazilian Portuguese were used. After two months of monitoring, 44 participants completed the follow- up in CG (75.8% of participants at T1) and 38 in IG (69.1%). The data were assessed by means of descriptive statistics and comparison of means for the variables of interest between the groups (independent Student\'s t) and intra-groups (paired Student\'s t-test), upon the hospitalization and two months after discharge. The significance level adopted was 0.05. When comparing the patient groups that completed the follow-up or not, we found similarities in sociodemographic and clinical variables and related to the oral anticoagulation therapy. These similarities were also observed when comparing the control and intervention groups during the hospitalization. As regards the health-related quality of life, treatment adherence, anxiety and depression symptoms and self-efficacy, the results reveal similarities between CG and IG at T1 and T2, not confirming our study hypotheses for T2. At T2, the differences in the HRQoL (p=0.65), adherence (p=0.89), anxiety (p=0.20), depression (p=0.27) and self- efficacy (p=0.65) scores could not be confirmed when considering the participation in the educative program. In view of the results obtained in the present study, we conclude that, for patients with previous experience in oral anticoagulation treatment, the educative strategy used was not efficient to improve the selected response variables. From the clinical viewpoint, this result is relevant for the health professionals who deliver care to this population of oral anticoagulation drug users. Our assertion is based on the knowledge produced in an earlier study by our research group, which found statistically significant and better results for the intervention group. When comparing the populations in both studies, which were undertaken at the same hospital, the sole difference relates to the length of the medication intake. Therefore, professionals should consider the usage length of the medication as a decisive factor in the choice of the educative strategy they will adopt

I ntrodução: A incidência de lesões venosas pós-implante transvenoso de dispositivos cardíacos eletrônicos implantáveis (DCEI) é elevada, sendo a disfunção ventricular e o uso prévio de marcapasso temporário (MPT) ipsilateral ao implante definitivo fatores de risco independentes para sua ocorrência. A utilidade de estratégias terapêuticas profiláticas para a prevenção dessa complicação ainda permanece controversa. O objetivo desse estudo clínico, randomizado e controlado foi avaliar o papel da anticoagulação oral na prevenção das lesões venosas pós-implante transvenoso de DCEI em pacientes de alto risco, analisando a influência na incidência das obstruções venosas, a segurança, a eficácia e as complicações do tratamento. Método: No período de Fevereiro/2004 a Setembro/2007 foram estudados 101 pacientes adultos submetidos ao primeiro implante transvenoso de DCEI, apresentando fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <=0,40 e/ou presença de MPT ipsilateral ao implante definitivo. Após o procedimento, os pacientes foram randomizados para o uso diário de placebo ou varfarina. Avaliações clínicas e laboratoriais foram realizadas periodicamente. A pesquisa de lesões venosas foi feita pela venografia por subtração digital, seis meses após o implante. A análise dos dados foi realizada segundo o princípio de \"intenção-de-tratar\". Na análise da associação das variáveis demográficas, clínicas e operatórias com a presença de lesões venosas empregou-se os testes Qui-quadrado, Exato de Fisher ou \"t\" de Student e o modelo de regressão logística foi utilizado para a identificação de fatores de risco. Resultados: As características basais foram similares nos dois grupos, não sendo encontradas diferenças significativas entre as variáveis demográficas, clínicas e operatórias. Durante o período de seguimento clínico, ocorreram seis óbitos, quatro relacionados com a progressão da insuficiência cardíaca e duas mortes súbitas. Do total de óbitos, quatro pacientes estavam alocados no Grupo Varfarina e dois no Placebo. Somente um paciente, do Grupo Varfarina, apresentou sangramento gastrintestinal, com necessidade de hospitalização e transfusão de hemoderivados. O valor médio do INR dos pacientes do Grupo Varfarina foi 2,3±0,7 enquanto que no Grupo Placebo foi 1,1±0,3, sendo que esta diferença manteve-se ao longo de todo o período de seguimento. O valor médio da hemoglobina e do hematócrito foi similar em ambos os grupos, sendo 13,9±1,6g/dL e 41,2±4,6%, no Grupo Placebo e 14,0±1,4g/dL e 41,9±3,7%, no Grupo Varfarina. Dos pacientes alocados no Grupo Varfarina, 17 (38,6%) apresentaram obstruções venosas, em comparação a 29 (60,4%) casos do Grupo Placebo, com redução absoluta do risco de 22% (RR= 0,63; IC 95%= 0,013 a 0,42). A comparação das características clínicas dos pacientes que apresentaram lesões venosas com as dos pacientes que não apresentaram mostrou que o uso de varfarina (P=0,037) esteve associado a uma menor incidência de lesões venosas e a presença da doença de Chagas (P= 0,051) esteve associada a uma maior incidência. Somente a ausência de anticoagulação oral foi identificada como fator de risco independente para a ocorrência das lesões venosas (OR= 2,424; IC 95% 1,048 - 5,606; P= 0,038). Conclusão: O uso profilático da anticoagulação mostrou-se seguro e reduziu significativamente a incidência de obstruções venosas pós-implante de DCEI nos pacientes de alto risco. / Introduction: The incidence of venous thrombosis after cardiac devices implantation is high. Ventricular dysfunction and previous transvenous temporary leads ipsilaterally to the permanent implantation are independent risk factors. The effect of prophylactic strategies to prevent these complications remains controversial. The aim of this clinical, randomized and controlled study was to evaluate the role of oral anticoagulant therapy in the prevention of these complications in high risk patients, analyzing the effect on the venous obstructions incidence, the safety, effectiveness and complications of this treatment. Method: Between February 2004 and September 2007, 101 adult patients submitted to first transvenous cardiac devices implantation, with left ventricular ejection fraction <=0.40 and/or previous transvenous temporary leads were evaluated. After device implantation, patients were randomly assigned to receive either placebo or warfarin. Periodical clinical and laboratorial evaluations were performed to anticoagulant management. Following the six-month period, every patient was submitted to a digital subtraction venography. Data analysis was performed according to the \"intention-to-treat\" principle. The association of demographic, clinical and procedure variables with the presence of venous lesions was analyzed by the Chi-square, Fisher\'s exact, or \"t\" Student tests, and logistic regression model was used to identify risk factors. Results: Baseline characteristics were similar in both groups and no significant difference was observed in demographic, clinical and procedure variables. During the follow-up period, six patients died, four related to heart failure progression and two of sudden death. Four of the patients dead were allocated in Warfarin group and two in Placebo group. Only one patient of the Warfarin group presented with gastrointestinal bleeding, requiring hospitalization and blood transfusion. The median INR of patients in the Warfarin group was 2.3 ± 0.7, whereas the median INR in the Placebo group was 1.1 ± 0.3. This difference was maintained throughout the study period. The median hemoglobin and hematocrit values were similar in both groups, with 13.9 ± 1.6g / dL and 41.2 ± 4.6% in the Placebo group and 14.0 ± 1.4g / dL and 41.9 ± 3.7% in the Warfarin group. The frequency of venous obstructions in the Warfarin group was 38.6% compared with 60.4% in the Placebo group (P=0.018), corresponding to an absolute risk reduction of 22% (RR= 0.63, 95% CI= 0.013-0.42). The comparison between obstructed and non-obstructed patients showed that warfarin use was associated with a lower incidence of venous lesions (P= 0.037) and that Chagas\' disease presence was associated with a higher incidence (P= 0.051). Logistic regression analysis showed that only absence of anticoagulant therapy (P=0.038; OR=2.424, 95% CI= 1.048 - 5.606) was a predictor of venous obstruction. Conclusion: The prophylactic use of the anticoagulation therapy has been safe and reduced the frequency of venous thrombosis after transvenous cardiac devices implantation in high risk patients.

A varfarina é o anticoagulante oral mais prescrito no mundo todo. Algoritmos farmacogenéticos têm sido desenvolvidos para estimar a dose de varfarina. Os principais objetivos deste estudo foram desenvolver um algoritmo farmacogenético estimador de dose de varfarina e comparar o algoritmo desenvolvido neste trabalho com algoritmos disponíveis na literatura. Para atingir os objetivos foram incluídos dois grupos de pacientes tratados com varfarina (primeira coorte, n = 832; e segunda coorte, n = 133). Foram realizadas as genotipagens dos polimorfismos CYP2C9*2, CYP2C9*3 e VKORC1 (c.G1639A). A derivação do algoritmo foi realizada utilizando os dados dos pacientes da primeira coorte com dose estável (n=368) e foi replicado utilizando os dados dos pacientes provenientes da segunda coorte (n=133). Como resultado o algoritmo desenvolvido neste trabalho alcançou um coeficiente de determinação de 40%, incluindo as variáveis: idade, sexo, peso, altura, raça autodeclarada, uso de amiodarona, uso de indutores enzimáticos, os genótipos na VKORC1 (c.G1639A) e os fenótipos de acordo com polimorfismos CYP2C9. Os dados sugerem que o nosso algoritmo desenvolvido é mais acurado do que o algoritmo IWPC (The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium) quando a aplicação é focada em pacientes brasileiros. Os algoritmos farmacogenéticos estimadores de dose de varfarina desenvolvidos para uma população específica podem ser mais efetivos para a terapia com varfarina em comparação com o uso de algoritmos estimadores de dose atualmente disponíveis / Warfarin is the most prescribed oral anticoagulant in the world. Pharmacogenetic algorithms have been developed to estimate the dose of warfarin. The main aims of the present study were to develop a pharmacogenetic-based warfarin dosing algorithm and compare algorithm developed in this study with others algorithms available in the literature. We included two patient cohorts treated with warfarin (first cohort, n = 832; and second cohort, n = 133). Polymorphisms were genotyped in the CYP2C9 * 2, CYP2C9 * 3 and VKORC1 (c.G1639A). The derivation of the algorithm was performed using the data from the patients in the first cohort with a stable dose (n = 368) and was replicated using data from patients from the second cohort (n = 133). Our algorithm achieved a determination of coefficient of 40%, including variables: age, sex, weight, height, self-declared race, use of amiodarone, use of enzymatic inducers, genotypes in VKORC1 (c.G1639A) and phenotypes according to CYP2C9 polymorphisms. Our data suggest that the developed algorithm is more accurate than the IWPC algorithm when the application is focused on patients from the Brazilian population. Pharmacogenetics- based warfarin dosing algorithms developed for a specific population may lead to improved performance compared use dosing algorithms currently available

Anticoagulantes orais são amplamente indicados para prevenção de eventos tromboembólicos. No entanto, nem sempre os pacientes atingem a faixa terapêutica recomendada. Os objetivos desse estudo foram avaliar a associação entre periodontite e níveis de anticoagulação (fase 1) e o efeito do tratamento periodontal nos níveis de anticoagulação (fase 2) em pacientes que faziam uso do anticoagulante oral varfarina. O exame clínico incluiu índice CPO-D, índice de placa, sangramento à sondagem, profundidade de bolsa e nível de inserção clínica. Coeficiente normalizado internacional (INR), níveis de albumina, proteína C-reativa (PCR) e fibrinogênio foram avaliados no dia zero e até 180 dias após tratamento periodontal. Na fase 1 do estudo foram examinados 62 pacientes (42 mulheres e 20 homens, com idade média de 50,8 9,2 anos). Observamos uma correlação negativa entre extensão e severidade da doença periodontal e índice de placa com valores de INR. Não houve associação entre diagnóstico periodontal e níveis de anticoagulação. Dentre os pacientes fora do alvo terapêutico, 87% apresentavam diagnóstico de periodontite, enquanto no grupo na faixa terapêutica apenas 56%. Participaram da fase 2 do estudo 26 pacientes com periodontite severa (15 mulheres e 11 homens, com idade média de 51,3 9,2 anos). O tratamento periodontal resultou em melhora significativa de todos os parâmetros periodontais e dos níveis de anticoagulação 30, 60 90 e 180 dias após conclusão da terapia periodontal. Não houve alteração significativa na dose semanal da varfarina. Foi observada redução significativa entre níveis séricos de albumina dos dia 90 e 180 após a terapia periodontal, quando comparado aos valores do dia 0 (p < 0,05). De acordo com o alvo terapêutico estabelecido, observamos que no dia 0 doze pacientes (46,15%) estavam fora dessa faixa. Esse percentual foi reduzido significativamente após tratamento periodontal, sendo 26,1% e 29,2% nos dias 60 e 90, respectivamente. Embora tenha ocorrido melhora nos níveis de anticoagulação, não houve alteração significativa nos níveis de PCR e fibrinogênio. Sendo assim, pacientes com periodontite severa podem apresentar dificuldade para atingir a faixa terapêutica e o tratamento periodontal pode resultar em benefícios na busca da anticoagulação plena. Novos estudos são necessários para avaliar se formas menos severas de doença periodontal também podem interferir com a varfarina. / Oral anticoagulants are widely indicated to prevent thromboembolic events. However, sometimes patients are not in optimal therapeutic range. The aims of this study were to evaluate the association between periodontitis and anticoagulant therapy (phase 1) and the effect of periodontal treatment on anticoagulant levels (phase 2) in patients using oral anticoagulant warfarin. Clinical examination included DMFT index, visible dental plaque, bleeding on probing, probing pocket depth and clinical attachment loss. International Normalizer Ratio (INR), levels of albumin, C-reactive protein (CRP) and fibrinogen were analyzed at baseline and up to 180 days after periodontal therapy. At phase 1, 62 patients were examined (42 women and 20 men, mean age 50,8 9,2 years). A negative correlation was observed between extension and severity of periodontal disease and visible dental plaque and INR values. There was no association between periodontal diagnosis and anticoagulant levels. Among patients out of the therapeutic range, 87% have periodontitis while in the group on optimal anticoagulant level only 56% have periodontitis. 26 patients with severe periodontitis were enrolled on phase 2 (15 women and 11 men, age mean 51,3 9,2 years). Periodontal treatment resulted in improvement of all periodontal parameters and of the anticoagulant levels 30, 60 90 and 180 days after periodontal therapy. There was no significant change in varfarin weekely dose. On days 90 and 180, there was a significant reduction on sera albumin as compared to day 0 values (p < 0,05). Twelve patients (46,15%) were under therapeutic range at baseline. There was a significant reduction of this frequency after treatment, 26,1% and 29,2% on days 60 and 90, respectively. Although there was no improvent on anticoagulant levels, no significant change on CRP and fibrinogen levels was observed. Severe periodontitis patients may present some difficulty to achieve therapeutic anticoagulant level and periodontal therapy may result in benefits in anticoagulation. Other studies are necessary to evaluate if less severe forms of periodontal disease can also interfere with warfarin.

Estudo experimental com designação aleatória em dois grupos (Intervenção ou Controle) que avaliou a qualidade de vida relacionada à saúde e a adesão ao tratamento medicamentoso de pacientes que internaram para o ajuste da dosagem do anticoagulante oral, segundo a participação em um programa educativo (Grupo Intervenção - GI) ou cuidado de rotina (Grupo Controle - GC). Os grupos também foram comparados segundo a autoeficácia geral e presença de sintomas de ansiedade e de depressão em dois momentos: na internação (T1) e dois meses após a alta hospitalar (T2). O estudo foi desenvolvido em um hospital público do interior do Estado de São Paulo, de março de 2011 a dezembro de 2012. Foram considerados elegíveis para o estudo 113 pacientes, aleatorizados em GC (n=58) e GI (n=55). A aleatorização foi realizada após a estratificação pelo The Outpatient Bleeding Risk Index conforme o risco de sangramento (baixo, médio e alto risco). Os pacientes que participaram do programa educativo receberam orientações individualizadas, com uso de materiais ilustrativos na internação. Após a alta as orientações eram feitas por contatos telefônicos realizados na primeira e quarta semanas. Para a avaliação das variáveis de interesse foram utilizadas as versões validadas para o português do Brasil dos instrumentos Duke Anticoagulation Satisfaction Scale, Medidas de Adesão ao Tratamento, Hospital Anxiety and Depression Scale e General Perceived Self-Efficacy Scale. Ao final dos dois meses de seguimento, completaram o seguimento 44 participantes no GC (75,8% dos participantes em T1) e 38 no GI (69,1%). Os dados foram avaliados por estatística descritiva e de comparação das médias das variáveis de interesse entre os grupos (t de Student independente) e intragrupos (teste t de Student pareado), na internação e dois meses após a alta. O nível de significância adotado foi de 0,05. Na comparação dos grupos de pacientes que completaram ou não o seguimento, verificamos semelhanças sociodemográficas, clínicas e relacionadas à terapia de anticoagulação oral. Essas semelhanças também foram observadas ao compararmos os grupos, controle e intervenção, durante a internação. Com relação à qualidade de vida relacionada à saúde, adesão ao tratamento, sintomas de ansiedade e depressão e autoeficácia, os resultados obtidos constatam semelhanças entre GC e GI tanto em T1 quanto em T2, não confirmando as hipóteses do nosso estudo para T2. Em T2, não foi possível confirmar as diferenças entre as medidas de QVRS (p=0,65), adesão (p =0,89), ansiedade (p=0,20), depressão (p=0,27) e autoeficácia (p=0,65), considerando a participação no programa educativo. Diante dos resultados obtidos no presente estudo concluímos que para os pacientes que já possuem a experiência anterior do uso do anticoagulante oral a estratégia educativa utilizada não foi eficiente para melhorar as variáveis respostas escolhidas. Esse resultado, do ponto de vista clínico, tem uma relevante importância para os profissionais da saúde que assistem esta população de usuários de anticoagulantes orais. Nossa afirmação se pauta no conhecimento produzido por estudo anterior realizado pelo nosso grupo de pesquisa, o qual obteve resultados estatisticamente significantes e melhores para o grupo intervenção. Ao compararmos as populações dos dois estudos, ambos realizados na mesma instituição hospitalar, temos/percebemos que há diferença entre elas apenas na variável tempo de uso do medicamento. Assim, o profissional deve considerar que o tempo que o paciente faz uso do medicamento é um fator decisivo na escolha da estratégia educativa que deverá utilizar / Experimental study with random distribution in two groups (Intervention or Control), which assessed the health-related quality of life and medication treatment adherence of patients who were hospitalized to adjust the oral anticoagulation drug dosage, according to their participation in an educational group (Intervention Group - IG) or in routine care (Control Group - CG). The groups were also compared according to their general self-efficacy and presence of anxiety and depression symptoms at two times: upon hospitalization (T1) and two months after discharge from hospital (T2). The study was developed at a public hospital in the interior of São Paulo State, Brazil, from March 2011 till December 2012. In total, 113 patients were considered eligible for the study, randomized between CG (N=58) and IG (N=55). The randomization took place after the patients\' stratification into low, medium and high bleeding risk, according to The Outpatient Bleeding Risk Index. The patients who participated in the educative program received individualized orientations, using illustrative material, during the hospitalization. After discharge, the orientations were provided through telephone contact during the first and fourth week. To assess the research variables, the versions of the Duke Anticoagulation Satisfaction Scale, Treatment Adherence Measures, Hospital Anxiety and Depression Scale and General Perceived Self-Efficacy Scale validated for Brazilian Portuguese were used. After two months of monitoring, 44 participants completed the follow- up in CG (75.8% of participants at T1) and 38 in IG (69.1%). The data were assessed by means of descriptive statistics and comparison of means for the variables of interest between the groups (independent Student\'s t) and intra-groups (paired Student\'s t-test), upon the hospitalization and two months after discharge. The significance level adopted was 0.05. When comparing the patient groups that completed the follow-up or not, we found similarities in sociodemographic and clinical variables and related to the oral anticoagulation therapy. These similarities were also observed when comparing the control and intervention groups during the hospitalization. As regards the health-related quality of life, treatment adherence, anxiety and depression symptoms and self-efficacy, the results reveal similarities between CG and IG at T1 and T2, not confirming our study hypotheses for T2. At T2, the differences in the HRQoL (p=0.65), adherence (p=0.89), anxiety (p=0.20), depression (p=0.27) and self- efficacy (p=0.65) scores could not be confirmed when considering the participation in the educative program. In view of the results obtained in the present study, we conclude that, for patients with previous experience in oral anticoagulation treatment, the educative strategy used was not efficient to improve the selected response variables. From the clinical viewpoint, this result is relevant for the health professionals who deliver care to this population of oral anticoagulation drug users. Our assertion is based on the knowledge produced in an earlier study by our research group, which found statistically significant and better results for the intervention group. When comparing the populations in both studies, which were undertaken at the same hospital, the sole difference relates to the length of the medication intake. Therefore, professionals should consider the usage length of the medication as a decisive factor in the choice of the educative strategy they will adopt