Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Objectifs: Cette étude conduite en Côte d’Ivoire avait pour objectifs: 1) d’identifier des marqueurs des CD4 pour l’initiation et la surveillance des antirétroviraux; 2) de mesurer le niveau d’observance et d’identifier les déterminants de la mauvaise observance; et 3) d’analyser les facteurs associés aux comportements sexuels à risque élevé (CSR). Méthodes: 311 patients sous antirétroviraux depuis au moins un an, 303 patients nouvellement mis sous antirétroviraux et 312 patients non traités ont été suivis pendant six mois. L’admissibilité au traitement a été étudiée grâce à un système de scores. Un gain > 50 CD4/mm3 a servi pour l’analyse de la réponse immunitaire après 6 mois de traitement. La mauvaise observance était définie comme un niveau d’observance < 95%. Les proportions des CSR avant et après l’initiation du traitement (nouveaux traités) ont été comparées à celles des non traités. Résultats: Aucun algorithme pertinent permettant de remplacer les CD4 n’a été trouvé. Environ 80% des 303 nouveaux traités ont eu un gain en CD4 > 50/mm3 après six mois de traitement. L’augmentation médiane était de 128 CD4/mm3. La bonne observance (p=0,022) et l’augmentation du nombre absolu des lymphocytes totaux (p< 0,0001) étaient associées à la réponse immunitaire. Parmi les 614 patients traités, 74,3% ont rapporté une observance ≥95%. L’absence de soutien social a eu une influence négative sur l’observance (P=0,0008). L’interruption du stock des médicaments à la pharmacie a été rapportée par 10% des patients comme étant la cause du saut des prises. Les CSR ont connu, au cours du suivi, une hausse importante chez les nouveaux traités (RR 1,40; IC95% 1,21 – 1,61) et une stabilité chez les non traités (RR 1,07; IC95% 0,94 – 1,20). Conclusion: La mise en place de systèmes de distribution ininterrompue des antirétroviraux est impérative. L’impact positif des médicaments génériques sur la réponse immunitaire a eu pour conséquence une hausse des CSR, d’où la nécessité de développer des programmes de prévention visant l’adoption et le maintien des comportements sexuels sécuritaires. La prise en charge des personnes infectées par le VIH ne peut être efficace, en Afrique au sud du Sahara, sans un accès aux tests de laboratoire comme le typage lymphocytaire. / Objectives: The aims of this study conducted in Côte d’Ivoire were to: 1) propose an algorithm for highly active antiretroviral therapy (HAART) initiation and assess the determinants of immune response; 2) measure adherence level and determine factors associated with poor-adherence to HAART; and 3) assess the determinants of unsafe sex and see whether HAART initiation is related to changes towards unsafe sex. Methods: 311 patients under HAART for at least one year (group I), 303 patients initiating HAART (group II) and 312 non treated patients (group III) were enrolled and followed-up for six months. Eligibility to HAART (baseline CD4 count < 200/µl in groups II/III) was analysed according to a score system and a ROC curve. A gain > 50 CD4/µl was used to evaluate immune response (group II). Poor-adherence was defined as an adherence level < 95% (group I/II). The proportions of unsafe sex before and after HAART initiation (group II) were compared to those of the non treated patients (group III) during the same periods. Results: No accurate and clinically meaningful algorithm that could be substituted to CD4 count to determine eligibility to HAART was found. In group II, 79.5% patients gained more than 50 CD4/µl during follow-up (median increase 128/µl). Increase in absolute total lymphocyte count (p< 0.0001) and adherence ≥95% (p=0.022) were associated with a positive immune response. 74.3% of the 614 treated patients (groups I/II) reported adherence levels ≥95%. Absence of social support was related to poor-adherence. Drug supply interruptions in the pharmacies were reported by 10% of the non adherent patients as the reason for missing pills. A significant increase in unsafe sex among treated patients (group II, RR 1.40; 95% CI 1.21 – 1.61) and a stability among untreated ones (group I; RR 1.07; 95% CI 0.94 – 1.20) were observed. Conclusion: Although adherence was found to be good, scaling-up HAART in sub-Saharan Africa should be preceded by reliable drug supply and distribution systems. The positive impact of generic combinations of HAART on immune response seemed to induce risk-taking among treated patients. Treatment programs should carry preventive interventions aiming to encourage treated patients to adopt and maintain safer sexual behaviour. In order to enhance the management of HIV-infected patients in sub-Saharan Africa, efforts should target the development of low cost CD4 count laboratory tests.

Un des problèmes majeurs au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est la persistance virale. En effet, bien qu'un traitement antirétroviral (ART) supprime la réplication virale, un rebond viral survient lors de l'arrêt de la ART, indiquant une dissémination virale précoce et l'absence d'une éradication complète du virus. Par conséquent, l'identification de la nature des cellules infectées et des tissus qui contribuent au rebond viral est cruciale afin de guérir de l'infection par le VIH. Dans le but d'identifier les cibles précoces du virus, celles qui contribuent à la persistance virale sous ART et au rebond viral à l'arrêt du traitement, nous avons utilisé un modèle d'infection expérimental du macaque rhésus (RM) par le SIVmac251. L'utilisation de ce modèle animal nous a permis d'analyser des organes difficilement accessibles chez l'homme. Ainsi, nous avons analysé ces réservoirs durant la primo-infection, sous ART précoce (initiée à 4 jours postinfection) et après l'interruption du traitement (ATi). À partir de ces animaux, différents tissus ont été étudiés comme la rate, les ganglions mésentériques, les ganglions axillaires/inguinaux, et l'intestin. Nous avons trié les sous-populations de cellules cibles du virus à savoir les cellules CD4 et les monocytes/macrophages par cytométrie en flux. Nous avons quantifié la charge virale plasmatique, ainsi que l'ADN viral, les transcrits d'ADN R-U5, et l'ARN viral associés aux cellules par qRT-PCR. Mes travaux ont permis de démontrer qu'en l'absence de ART, les sous-populations de cellules lymphocytaires CD4 et monocytaires contiennent des transcrits R-U5, de l'ADN et de l'ARN viral. De plus, ces cellules infectées sont aptes à produire du virus infectieux après stimulation. Nos résultats ont également démontré que les cellules Tfh et TEM sont les principales cibles du SIV. Par ailleurs, les cellules Tfh produisent davantage de virus après activation que les autres cellules. Au niveau tissulaire mes travaux ont montré que dans la rate la réplication virale s'effectue très tôt après infection comparativement à d'autres tissus comme les ganglions périphériques ou mésentériques. Nous avons détecté de l'ADN et de l'ARN viral dans ce compartiment dès le jour 7. Nous avons montré que la ART précoce, administrée au jour 4 post-infection, réduit considérablement l'inflammation, empêche efficacement la dissémination virale dans les monocytes, en revanche le virus persiste dans les lymphocytes T CD4 au niveau des ganglions mésentériques et de la rate, en particulier dans les cellules Tfh et TEM. L'interruption de la ART est associée à un rebond viral en moins de deux semaines, conduisant à la dissémination virale provenant fort probablement des cellules Tfh et TEM des tissus lymphoïdes viscéraux et ciblant à la fois les monocytes et les sous-populations de lymphocytes T. Ainsi, mes travaux ont permis de faire progresser la compréhension sur la dissémination virale précoce pour laquelle les tissus lymphoïdes viscéraux sont cruciaux dans le maintien des sanctuaires au sein desquels les cellules Tfh et TEM sont les principales cellules réservoirs. Afin de guérir de l'infection par le VIH, ces sanctuaires viraux devraient être ciblés par les nouvelles stratégies thérapeutiques. / One of the major problems during HIV infection is viral persistence. Although early antiretroviral therapy (ART) suppresses viral replication, ART discontinuation results in viral rebound, indicating early viral seeding and absence of eradication. Therefore, identification of the infected cells and tissues that contribute to viral rebound are crucial for HIV cure. In order to identify the early targets of the virus, those that contribute to viral persistence on ART and to viral rebound upon discontinuation of treatment, we used an experimental model of SIVmac251 infected rhesus macaques (RMs). This allowed us to analyze organs that are difficult to access in humans. We analyzed these reservoirs during the primary infection, under early ART (day 4 post infection) and after ART interruption (ATi). From these animals, different tissues were investigated such as spleen, mesenteric LNs, axillary/inguinal LNs, and intestine (colon, ileum, and jejunum parts). We sorted the target cell subsets of the virus including CD4 cells and monocytes by flow cytometry. We quantified plasma viral load, as well as cell-associated viral DNA, R-U5 transcripts, and viral RNA by RT-PCR. My results show that, in the absence of ART, CD4 T and monocyte cell subsets harbor viral R-U5 transcripts, DNA and RNA. Furthermore, these infected cells are able to produce infectious virus after stimulation. Our results also demonstrated that TEM and Tfh cells are the main SIV target cells. Tfh cells produce more viruses than other cells after activation. Compared to mesenteric LNs and peripheral LNs, viral replication occurs rapidly in the spleen. Viral DNA and RNA are detected in this organ since day 7. We provided evidence that early ART, administered at day 4 post-infection, drastically reduced inflammation, efficiently prevents viral dissemination in monocytes, but the virus persisted in CD4 T cells in the mesenteric LNs and the spleen, particularly in Tfh and TEM cells. ART interruption led to viral rebound in less than 2 weeks, leading to viral dissemination most likely from Tfh and TEM cells in visceral lymphoid tissues and targeting both monocytes and T cell subsets. Thus, my work contributed to the understanding of early viral dissemination for which visceral lymphoid tissues are crucial in maintaining sanctuaries in which TEM and Tfh cells are the main viral reservoirs. In order to cure HIV infection, these viral sanctuaries should be considered when evaluating new treatment strategies.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Depuis la mise à disposition de génériques des médicaments antirétroviraux (ARV), leur utilisation dans les pays en développement a permis de réduire considérablement le coût de la trithérapie antirétrovirale et d'augmenter l'accès au traitement, contribuant à la diminution du nombre de décès liés au VIH et à l'augmentation de l'espérance de vie. Les premiers génériques ARV ont été commercialisés en Europe à partir de 2012. Cela devrait contribuer à une augmentation de la consommation d'ARV en Europe où l'incidence du VIH reste stable depuis dix ans. Cependant leur utilisation en pays développés suscite autant d'intérêt que d'interrogations. Une étude Française a souligné les réticences des médecins à prescrire et des patients à prendre des ARV génériques. Notre premier objectif a été d'estimer le niveau d'exposition aux ARV génériques en vie réelle en France depuis 2013, à partir des données du SNIIRAM, de définir le profil des patients exposés aux génériques versus ceux non-exposés mais susceptibles de l'être et déterminer les facteurs associées à cette exposition. Notre second objectif a été d'évaluer l'adhérence au régime incluant des ARV génériques et de la comparer à celle des patients non exposés aux génériques mais susceptibles de l'être. Enfin, les études de simulations ont estimé d'importantes économies réalisables grâce à la substitution de princeps par les génériques en pays développés. Notre troisième objectif a été de quantifier le niveau de consommation des ARV et les dépenses associées en Europe ces dix dernières années et de déterminer l'impact réel de l'utilisation des ARV génériques sur la réduction des dépenses. / Generic antiretroviral (ARV) drugs use in developing countries has significantly reduced the cost of and increased the access to HIV treatment which contributed to the decrease in HIV related deaths and the increase of life expectancy. WHO recommendations since 2015 suggest that antiretroviral therapy should be initiated upon discovery of HIV status, regardless of immune, virological or clinical status. Since the first generic ARVs were marketed in Europe from 2012, this should contribute to an increase in the consumption of ARVs, particularly in Europe where the incidence of HIV has remained stable for ten years. However, generic ARV drugs use in developed countries arouses as much interest as interrogations. A French study highlighted the reluctance of physicians to prescribe and patients to take generic ARVs. Our first objective was to estimate the level of exposure to generic ARVs in real life in France since their commercialization from the SNIIRAM (Système National d'Information Inter-régimes de l'Assurance Maladie) database, to define the profile of patients exposed to generics versus those likely to be exposed but who were not, and to determine the factors associated with this exposure. Substitution of brands by the available generics may increase the daily number of tablets the patient should take and consequently decrease treatment adherence, however crucial for therapeutic success. Our second objective was to assess adherence to the regimen that incorporate generic ARV drugs and compare it to that of patients likely to be switched to generic ARVs but who were not. Furthermore, simulation studies have estimated large savings due to the substitution of brand ARVs by generics in developed countries. However, this strongly depends on the level of generic use. Our third objective was to quantify the level of consumption of ARV drugs and associated expenditures in Europe over the past decade and to determine the real impact of generic ARVs use on cost reduction. This work provides new data on ARV exposure in the general population, showing the low penetration of generics since they were made available, despite treatment adherence similar to that observed under brand-names. For each study, an innovative methodological approach was developed to use the SNIIRAM databases in this area.

Les protéines accessoires du VIH-1 Vif et Vpr jouent un rôle indirect dans la variabilité génétique virale. La protéine Vpr limite le taux d'erreurs induites par la TI en interagissant avec l'UNG2. La protéine Vif intervient en prévenant l'apparition de mutations résultant de l'activité des cytidines désaminases APOBEC3 sur l'ADN viral. La variabilité génétique induite par ces protéines pourrait jouer un rôle dans la résistance aux antirétroviraux. Dans une première partie de la thèse, nous avons identifié la mutation K22H dans vif chez des patients en échec. Cette mutation favorise l'apparition de mutations G-vers-A dans le génome viral (par perte partielle d'interaction avec la désaminase cellulaire APOBEC3G) et participe à l'apparition de mutations de résistance (M184I dans la TI) pouvant expliquer l'échec virologique chez ces patients. Dans un autre travail, nous montrons que deux mutations de résistance (E138K et M184I dans TI) fréquemment retrouvées en cas d'échec virologique à la combinaison emtricitabine-ténofovir et rilpirivine apparaissent de façon concomitante sous l'action d'APOBEC3 en dehors de tout traitement. Enfin, dans la dernière partie de ce travail, nous avons identifié la mutation E17A dans vpr associée aux " thymidin analog mutations " ou TAMs (M41L, L210W, et T215Y) dans la TI et à la prise de didanosine chez des patients en échec virologique. Des études phénotypiques ont montré que le virus E17A+TAMs confère une résistance à la didanosine supérieure à celle conférée par les TAMs seules ou le virus E17A seul. Ce travail met en évidence un nouveau rôle de Vpr dans les mécanismes de résistance aux antirétroviraux.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La variabilité de la pharmacocinétique de la névirapine et de l'éfavirenz, deux médicamentsantirétroviraux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH, a été étudiéechez des patients cambodgiens infectés par le VIH par une méthode de pharmacocinétique depopulation. Cent soixante dix patients traités par névirapine faisaient partie de la cohorteESTHER de l'hôpital Calmette de Phnom-Penh et 312 patients co-infectés par le VIH et latuberculose et traités par éfavirenz étaient inclus dans l'essai clinique CAMELIA (ANRS1295-CIPRA KH001) conduit au Cambodge. Les dosages plasmatiques de névirapine et d'éfavirenz ontété réalisés par des méthodes CLHP avec détection UV. Après 18 et 36 mois de traitement, lesconcentrations plasmatiques médianes de la névirapine sont de 5,7 μg/mL. Après 22 et 50semaines de traitement, les concentrations médianes d'éfavirenz sont de 2,7 μg/mL, quel'éfavirenz soit associé (22 semaines) ou non (50 semaines) à la rifampicine. Les clairancesapparentes estimées de la névirapine et de l'éfavirenz sont respectivement de 2,6 L/h et de 7,7L/h. Les variabilités intra et inter individuelles des clairances apparentes sont respectivement de17% et 28% pour la névirapine et 15% et 37% pour l'éfavirenz. Parmi les covariablesdémographiques, biologiques ou génétiques étudiées, seul le polymorphisme génétique duCYP2B6 G516T est significativement associé à la clairance apparente de ces deux médicaments.Ainsi la clairance apparente estimée de la névirapine est de 2,95 L/h, 2,62 L/h et 1,86 L/hrespectivement pour les génotypes CYP2B6 516GG, 516GT, et 516TT. La fréquence de l'allèlemutée T qui code pour une enzyme non fonctionnelle est de 34% dans cette population de 442patients d'Asie du Sud-Est.

En 2004, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) recommandait dans les pays à ressources limitées, l’utilisation de la multithérapie antirétrovirale (MARV) chez les femmes enceintes éligibles au traitement antirétroviral pour leur propre santé. Le but visé était de réduire de manière plus significative encore le taux de transmission de la mère à l’enfant du VIH (TME) parmi les femmes à haut risque. Cependant, très peu de données étaient alors disponibles en Afrique sub-saharienne sur les bénéfices de la MARV en termes de réduction du TME, y compris pendant l’allaitement, et les risques de survenue d’effets indésirables graves (EIG) chez les femmes enceintes ainsi que sur d’éventuelles issues défavorables des grossesses (fausse couche, prématurité, mort-né et petit poids de naissance). De plus, en Afrique sub-saharienne, le régime de première ligne chez les femmes enceintes infectées par le VIH comprend presque toujours la lamivudine (3TC) et la névirapine (NVP), deux molécules antirétrovirales utilisées jusqu’à présent en régimes courts dans la PTME. La survenue de mutations de résistance à ces molécules après une telle utilisation pourrait donc compromettre le succès au traitement de première ligne dans le cadre d’une MARV. Nous avons étudié ces différentes questions à Abidjan (Côte d’Ivoire) pour notre thèse avec les données du programme MTCT-Plus de prise en charge familiale avec comme porte d’entrée la femme enceinte infectée par le VIH, programme mis en place en juillet 2003. Cinq études ont ainsi été réalisées pour notre thèse. La première étude a porté sur la réponse virologique et/ou immunologique à 12 mois puis à 36 mois après l'initiation d’un régime antirétroviral de première ligne chez les femmes préalablement exposées à la névirapine monodose (NVPmd) et/ou au 3TC pour la PTME. Les délais médians entre l’exposition au 3TC ou à la NVP et l’initiation du traitement étaient respectivement de 22 mois et de 15 mois. Après 12 mois de MARV, 19,2% des femmes étaient en échec virologique et 11,1% des femmes étaient en échec immunologique. La survenue de mutations de résistance au 3TC après une exposition à ces ARV administrés dans le cadre d’un régime court de PTME était associée à une mauvaise réponse virologique à 12 mois de MARV, mais pas à une mauvaise immunologique à 12 et 36 mois. La survenue de résistance à la NVP après une exposition à la NVPmd n’était pas plus associée à une mauvaise réponse virologique à 12 mois qu’à une mauvaise réponse immunologique à 12 et 36 mois. La deuxième étude a porté sur l’estimation du taux de TME en fonction du type de recommandations de l’OMS qui était en vigueur. Le taux de TME à 12 mois était de 3,3% chez les femmes éligibles qui ont reçu une MARV (1,9% pour la transmission postnatale) et de 7,5% chez les femmes non éligibles ayant reçu un régime court d’antirétroviraux pour la PTME (3,5% pour la transmission postnatale). La troisième étude a porté sur l’estimation de l’incidence des effets indésirables graves (grade ¾), spécialement de l’hépatotoxicité et/ou du rash cutané, en fonction des CD4 et de l’initiation ou non d’une MARV contenant la NVP au cours de la grossesse. Durant un suivi médian de 25 mois, l’incidence des EIG était de 19,5 pour 100 femme-années. La probabilité de survenue d’hépatotoxicité et/ou de rash cutané à 24 mois n’était pas différente entre les femmes ayant des CD4 > 250 cellules/mm3 et celles ayant des CD4 = 250 cellules/mm3 (8,3% vs 9,9%, p = 0,75). De même, la probabilité de survenue d’hépatotoxicité et/ou de rash cutané à trois mois (durée médiane de grossesse) n’était pas différente entre les femmes initiant la MARV durant la grossesse et celles l’initiant en dehors de la grossesse (5,3% vs 7,5%, p = 0,35). / In 2004, the World Health Organization (WHO) began recommending Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) for pregnant women who were eligible for antiretroviral treatment in resource-limited settings. The aim of this recommendation was to significantly reduce the rate of mother-to-child transmission (MTCT), which remained high despite the use of short-course regimens for the prevention of MTCT (PMTCT). However, very little sub-Saharan Africa data were available on the benefits in reducing MTCT, including while breastfeeding, and the risks of occurrence of severe adverse events (SAEs) and adverse pregnancy outcomes associated with HAART. Moreover, the first regimen recommended for HIV-infected pregnant women in sub-Saharan Africa almost always included lamivudine (3TC) and nevirapine (NVP), two drugs used also for short-course PMTCT regimens. Thus, the relevant clinical question is whether the occurrence of viral resistance mutations, which could arise after using these drugs for PMTCT, might have an impact on the success of a future first-line regimen. We conducted five studies on pregnancy and HAART use in Abidjan, Côte d'Ivoire, using data from the MTCT-Plus program, which was established in July 2003 as a multi-country family-centered program provides HIV care and treatment to pregnant and postpartum women and their families. The first study evaluated the 12 and 36-month virologic and/or immunologic response of NVP and 3TC-based HAART in women previously exposed to these drugs for PMTCT. The median intervals between exposure to 3TC or NVP and HAART initiation were 22 months and 15 months, respectively. After 12 months of HAART, 19.2% of women experienced virologic failure and 11.1% experienced immunologic failure. Resistance to 3TC tested at week 4 after delivery was associated with virologic failure at 12 months; but not immunologic failure at 12 and 36-month. Resistance to NVP tested at week 4 after delivery was not associated with virologic failure at 12 months or immunologic failure at 12 and 36-months. The second study assessed the efficacy of the WHO-recommended two-tiered PMTCT strategy. The MTCT rate 12 months was 3.3% among eligible women who received HAART (postnatal transmission, 1.9%) and 7.5% among non-eligible women who received short-course regimen for PMTCT (postnatal transmission, 3.5%). The third study estimated the incidence of SAEs (grade ¾), especially hepatotoxicity and/or skin rash, according to CD4 and initiation of NVP–based HAART during pregnancy. The incidence of SAEs was 19.5 per 100 woman-years after a median follow-up of 25 months. The probability of hepatotoxicity or rash 24 months after HAART initiation was similar in women with CD4 cell counts >250 cells/mm3 and =250 cells/mm3 (8.3% vs. 9.9%; log-rank test: p=0.75). Similarly, the probability of hepatotoxicity or rash 3 months after HAART initiation (median duration of pregnancy) was similar in women who initiated HAART during pregnancy and those who did not (5.3% vs. 7.5%; log-rank test, p=0.35).

Les mutations de résistance pour une molécule sont produites avant que la molécule en question ne soit utilisée, et c’est sous « pression de sélection » que la souche résistante va être sélectionnée. Des données récentes montrent que des variants résistants minoritaires (VRMs) peuvent être une source d’échec virologique. Les nouvelles techniques de séquençage sont bien plus sensibles que les techniques classiques de séquençage et permettent la détection des VRMs. Afin d’évaluer l’intérêt de l’utilisation de ces techniques, nous avons étudié les prélèvements de patients en situation d’échec virologique après traitement par deux combinaisons antirétrovirales très utilisées (tenofovir/emtricitabine/efarirenz et tenofovir/emtricitabine/rilpivirine). De nombreux variants de résistance supplémentaires ont été détectés, touchant principalement la classe des Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INTIs), avec un impact potentiel sur le choix du traitement de relais. Nous avons également étudié la prévalence des mutations de résistance transmise sur le gène de la protéase et de la transcriptase inverse chez des patients naïfs chroniquement infectés, chez deux groupes de transmission : des patients hommes ayant des rapports avec d’autres hommes (HSH), et des patients hétérosexuels. Nous avons retrouvé une prévalence plus élevée de mutations touchant les INTIs dans le groupe des patients hétérosexuels. Parmi les patients HSH, ceux infectés par un virus de sous-type B étaient plus fréquemment infectés par un virus résistant. Cette thèse met en avant la puissance des ces techniques, dont les conditions d'utilisation ne sont pas encore complètement définies. / Resistance mutations for a given molecule are produced before the molecule is used, and it is under "selection pressure" that the resistant strain will be selected. Recent data show that minority resistant variants (MRV) can be a source of virologic failure. New sequencing techniques are much more sensitive than conventional sequencing techniques and allow MRV detection. To assess the value of these new techniques, we studied samples from patients experiencing virologic failure after treatment with two antiretroviral combinations widely used (tenofovir/emtricitabine/efarirenz et tenofovir/emtricitabine/rilpivirine). Many additional resistance variants affecting the class of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) were detected, with a potential impact on the choice of the subsequent regimen. We also studied the prevalence of transmitted resistance mutations in the protease and reverse transcriptase genes among naive patients chronically infected, among two groups of transmission: patients of men who have sex with men (MSM) and heterosexual patients. We found a higher prevalence of NRTI mutations among the heterosexual group. Among MSM patients, those infected with subtype B viruses were more frequently infected with a resistant virus. This thesis highlights the power of these techniques, the conditions of use are not yet fully defined.