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Objetivos Avaliar o impacto da imunodepressão causada pelo HIV, terapia antiretroviral e das características dos pacientes na ocorrência das lesões intra-epiteliais (LIE) e do câncer do colo uterino. Desenho Estudo de coorte População Desde julho de 1997 a abril de 2007, 898 mulheres HIV positivas foram avaliadas no momento da coleta do exame citopatológico no Centro de DST/AIDS da Secretaria Muncipal da Saúde de Porto Alegre. Destas, 388 mulheres realizaram exames citopatológicos adicionais durante o período do seguimento. Métodos Foram avaliadas a prevalência, incidência, progressão e regressão das lesões intra-epiteliais do colo uterino através da citologia no exame citopatológico (Papanicolau). Este exame foi coletado na linha de base e recomendado para ser repetido anualmente, se negativo, de acordo com as diretrizes nacionais. As mulheres que apresentaram lesões de alto grau ou persistências de lesões de baixo grau foram encaminhadas a colposcopia e biópsia. Resultados 898 mulheres foram arroladas e contribuíram com um exame de Papanicolau ao estudo, 388 destas mulheres realizaram pelo menos um exame adicional de Papanicolau durante as visitas do seguimento (máximo de 8 exames realizados). As características das pacientes na linha de base incluíram: cor de pele branca (68,7%), média de 32 ± 9,4 anos de idade, mediana de 7 anos de escolaridade. A contagem mediana CD4 foi 419 cel/mm3, mediana de carga viral do HIV foi 1.645 cópias/ml, 38% das mulheres estavam em uso de HAART. Os resultados dos exames citopatológicos na linha de base foram: 741 negativos (82,5%), 56 Atipias em Células Escamosa de Significado Indeterminado (ASCUS) (6,2%), 78 Neoplasias Intra-epiteliais de Baixo Grau (8,75%), 22 Neoplasias Intra-epiteliais de Alto-Grau (2,4%), 1 Carcinoma Invasor (0,1%). Progressão e regressão das Lesões de Baixo Grau ocorreram em 15.9% e 62% das mulheres, respectivamente. A progressão foi mais freqüente quando se observou redução da contagem de células CD4 durante o seguimento (p=0,01). Na analise multivariada a contagem de CD4 ≤ 200 cel/mm3 e idade menor que 30 anos (RR 3,2; 95%IC: 1,5-6,8 P=0,01) e menor que 40 anos(RR 2,6; 95%IC: 1,2-5,7 P=0,01) se associaram com a prevalência de lesão intra-epitelial. A contagem de CD4 ≤ 200 cel/mm3 (HR 3,0; 95%IC: 1,2-7,2 P=0,01) e carga viral elevada (aumento de 1 log10) se associou com a maior incidência de LIE na mulheres desta coorte(HR 1,4; 95%IC: 1-1,9 P=0,048) Conclusões Prevalência e incidência de anormalidades citológicas detectadas no exame de Papanicolau de mulheres HIV positivas foram associadas com a gravidade da imunodeficiência, ocorrendo com menor freqüência em mulheres com CD4 elevado e baixas cargas virais do HIV. A progressão das lesões de baixo grau ocorreu com menor frequencia quando houve aumento na contagem de células CD4 durante o seguimento. Para prevenir o câncer cervical é necessária a implementação de intervenções, dirigidas às mulheres HIV positivas, capazes de aumentar o acesso ao rastreamento com o exame de Papanicolau e seguimento rigoroso, incluindo a colposcopia e biopsia quando os resultados forem anormais. Estas intervenções precisam ser enfatizadas naquelas com imunodepressão para que possam eftetivamente prevenir o câncer de colo uterino.

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Made available in DSpace on 2014-06-12T16:24:05Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1337_1.pdf: 3750251 bytes, checksum: 0d14df5a66e4baeb198a350bfa19b5ec (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) têm morbi-mortalidade aumentada por aterosclerose precoce e eventos cardiovasculares a ela associados. As alterações na parede arterial ocorrem silenciosamente, mas podem ser visualizadas no modo-B da ultrassografia, através da medida do complexo médio-intimal (CMI). Estas precedem os eventos clínicos, que já são conseqüência da doença aterosclerótica avançada. A mortalidade aumentada em indivíduos com HIV por eventos cardiovasculares em jovens, muitas vezes sem fatores de risco clássicos para a aterosclerose, é motivo de preocupação. Não está claro, porém qual a real contribuição da terapia antiretroviral potente (TARV) e do HIV no aumento do risco de doença cardiovascular. A medida do CMI e do índice tornozelo-braço (ITB) por meio da ultrassonografia (USG) são marcadores não-invasivos e precoces da aterosclerose e podem refletir no aumento do risco cardiovascular global. Foram selecionados 70 pacientes com HIV em uso de antirretroviral (ARV) por mais de cinco anos (casos) e 70 indivíduos sem HIV (controles), pareados por sexo e idade. Todos os indivíduos foram avaliados através da medida do CMI em carótidas comuns, internas, femorais e subclávia direita (origem e segmento médio). Foram realizadas as medidas manual e automática do CMI nas carótidas comuns e também foi calculado o ITB. Os fatores de risco clássicos de aterosclerose e as características específicas dos infectados pelo HIV (tempo de doença, tempo de tratamento, tipo de tratamento ARV, uso de inibidor de protease - IP) foram avaliados. O ITB foi aumentado em um único paciente do grupo de casos (0,7%). A média do ITB no membro inferior direito foi de 1,082 e no membro inferior esquerdo de 1,077. Não houve alteração do ITB no grupo controle. O CMI em carótida comum não foi espessado em nenhum indivíduo. A média do CMI na carótida comum direita (CCD) foi de 0,51mm e na carótida comum esquerda foi de 0,53mm. A média automática do CMI da CCD nos casos mostrou-se significantemente menor do que a manual em diversos sítios de medição (subclávia direita origem, segmento médio e femoral), sendo clinicamente significativa apenas a diferença em relação à origem da subclávia direita (0,51mm vs 0,91mm) (p<0,001). Não existiu corelação significante da média automática do CMI da CCD com nenhuma das variáveis analisadas (tempo de HIV, tempo de tratamento com antirretroviral (ARV), uso de IP, uso irregular de ARV, uso de IP por mais de seis meses, classe atual de ARV, tipo de equema atual de tratamento, carga viral (CV) atual, maior CV, CD4 recente, menor CD4 e número de esquemas já utilizados), ou seja, nenhuma dessas variáveis interferem no valor do CMI. Os achados permitem concluir que os indivíduos infectados pelo HIV não apresentam risco mais elevado de aterosclerose do que a população controle, levando em consideração os fatores de risco clássicos da aterosclerose e as características específicas dos infectados pelo HIV nesta população. Comparando a média automática da CCD com as manuais não houve variação clinicamente significativa (menos de 0,1mm). Comparando a média automática da CCD com outros sítios (subclávia origem, segmento médio e femoral comum) a diferença foi estatisticamente e clinicamente significante na origem da subclávia direita. Como o espessamento do CMI em origem de subclávia direita ocorreu em casos e controles estudos complementares são necessários para confirmar se este é realmente um sítio de detecção mais precoce

O estudo objetivou identificar a colonização nasal por Staphylococcus aureus em PVHA hospitalizadas e relacionar com adesão a TARV. Trata-se de um estudo transversal, realizado em duas unidades de cuidados especializados às doenças infecciosas de um hospital universitário, do interior do Estado de São Paulo. A coleta de dados ocorreu no período entre 01 de agosto de 2011 e 31 de janeiro de 2015, procedida do levantamento dos dados sociodemográficos, clínicos e imunológicos; os quais foram obtidos através do prontuário e entrevista individual; da coleta de duas amostras de swab nasal; e da identificação da retirada dos medicamentos antirretrovirais, através do SICLOM. Todos os aspectos éticos foram contemplados. Os swabs foram coletados, encaminhadas e processadas pelo Laboratório de Microbiologia e Sorologia onde foram utilizados cartões AST-P585 para avaliar a sensibilidade dos Staphylococcus aureus aos antibióticos. A organização dos dados foi feita no Microsoft® Office Excel® 2010 for Windows 8 e transportada para o software IBM® SPSS®, versão 23.0 for Windows para a análise descritiva e analítica. Utilizouse o procedimento PROC LOGISTIC do software SAS 9.4®, para a análise exploratória pela variável resposta. Adotou-se o nível de significância de todos os testes de 5%. Dos 236 participantes elegíveis, a maioria era do sexo masculino (59,3%), na faixa etária entre 40 e 49 anos (48,3%), de etnia branca (66,1%), procedente de Ribeirão Preto-SP (59,7%), com ensino primário incompleto (40,2%), com ocupação profissional (52,5%), heterossexual (81,8%) e não teve parceria sexual nos últimos 6 meses (57,6%). Houve a predominância do tempo de diagnóstico pelo HIV em > 5 e <= 10 anos (44,4%), a contaminação se deu pela via sexual (66,1%), a admissão foi via o ambulatório da intituição (45,5%), a carga viral foi detectável (56,4%), a contagem de linfócitos T+ CD4 foi menor que 350 células/mm3 (61,8%), a antibioticoterapia estava prescrita (65,3%), assim como a terapia antirretroviral (51,7%) e haviam recebido procedimentos invasivos (67,4%). Quanto a colonização nasal por Staphylococcus aureus, 36,0% foram identificados como colonizados, no primeiro dia de internação hospitalar. Dos 137 participantes que permaneceram internados no sétimo dia, em 37 (27,0%) houve a identificação da colonização nasal por Staphyloccocus aureus. Quanto a classificação da adesão aos medicamentos antirretrovirais, houve o predomínio dos participantes na categoria de adesão indesejável (67,8%). Concluiu-se que a prevalência da colonização nasal por Staphylococcus aureus foi de 38,13%. A classificação quanto a categoria da adesão aos antirretrovirais interfere na presença/ausência da colonização nasal por Staphylococcus aureus, assim as PVHA hospitalizadas e categorizadas em adesão indesejável possuem 2,597 vezes o risco de obter presença de colonização nasal por Staphylococcus aureus, em relação àquelas classificadas na categoria de adesão desejável / The research aimed to identify nasal colonization by Staphylococcus aureus in hospitalized PLWHA and to correlate with ART adherence. It was a cross-sectional study carried out in two specialized care units for infectious diseases at a university hospital in the interior of the State of São Paulo. The data collection took place between August 1, 2011 and January 31, 2015, proceeding from the survey of sociodemographic, clinical and immunological data, which were obtained through the medical record and individual interview; the collection of two samples of nasal swab and the identification of the withdrawal of antiretroviral drugs through SICLOM. All ethical aspects have been contemplated. The swabs were collected, sent and processed by the Laboratory of Microbiology and Serology, AST-P585 cards were used to evaluate the sensitivity of Staphylococcus aureus to antibiotics. Data organization was done in Microsoft® Office Excel® 2010 for Windows 8 and shipped to IBM® SPSS® software, version 23.0 for Windows for descriptive and analytical analysis. The PROC LOGISTIC procedure of the SAS 9.4® software was used for the exploratory analysis by the response variable. The level of significance was 5%. Results: From the 236 eligible participants, the majority were male (59.3%), aged 4049 (48.3%), white (66.1%), from Ribeirão Preto-SP (59.7%), with incomplete primary education (40.2%), with occupational (52.5%), heterosexual (81.8%) and had no sexual partner in the last 6 months (57.6% ). There was a predominance of HIV diagnosis time in > 5 and <= 10 years (44.4%), contamination occurred through the sexual route (66.1%), admission was from the outpatient clinic (45.5%), the viral load was detectable (56.4%), the T + CD4 count was lower than 350 cells / mL (61.8%), antibiotic therapy was prescribed (65.3%), and antiretroviral therapy (51.7%) and had received invasive procedures (67.4%). Regarding nasal colonization by Staphylococcus aureus, 36.0% were identified as colonized, on the first day of hospital admission. From the 137 participants who remained hospitalized on the seventh day, 37 (27.0%) were identified the nasal colonization by Staphylococcus aureus. Regarding the classification of adherence to antiretroviral drugs, the participants were predominant in the category of undesirable adherence (67.8%). Concludes that the prevalence of nasal colonization by Staphylococcus aureus was 38.13%. The classification as to the category of antiretroviral adherence interferes with the presence/absence of nasal colonization by Staphylococcus aureus, so the hospitalized PLWHA and categorized as undesirable adherence have 2,597 times the risk of nasal colonization by Staphylococcus aureus in relation to those classified in desirable membership category

Orientador: Lenice do Rosário de Souza / Banca: Gilberto Uemura / Banca: Alcioni Artioli Machado / Resumo: Apesar do controle da replicação viral, o uso crônico dos antirretrovirais leva a diversas alterações no portador de HIV, dentre elas, lipodistrofia e envelhecimento precoce. Os objetivos foram avaliar a densidade mamográfica de mulheres acima de 35 anos que vivem com HIV/aids, relacionando a densidade mamária à idade, tempo de exposição à terapia antirretroviral (cART), contagem de linfócitos T CD4+, carga viral do HIV e presença de lipodistrofia com incidência de lipossubstituição mamária (LM). Métodos: Coorte observacional de mulheres, dividida em dois grupos, G1 com 59 infectadas e G2 com 73 não infectadas pelo HIV, com idades de 35 a 72 anos. Foram estudados idades à entrevista, à menarca, à última gestação e à menopausa; uso de hormônios, dor mamária, histórias prévias de cirurgias de mama e familiar de câncer de mama ou de ovário. Resultados: Houve diferenças de LM entre os grupos, quando analisadas por faixas etárias, de 35 a 40 anos (p=0,002) e de 41 a 45 anos (p=0,041) com maior proporção em G1 e em G2, nas faixas de 51 a 55 anos (p=0,046) e 56 a 60 anos (p=0,005). A chance de lipodistrofia foi 9,3 vezes maior após 10 anos de uso de cART, ocorrendo em 29 (49,2%) mulheres de G1. Conclusões: mulheres portadoras de HIV/aids apresentam LM em idades mais precoces quando comparadas a mulheres não infectadas pelo vírus, não se encontrando relação com número de gestações, lipodistrofia, ter aids ou infecção assintomática e contagem de linfócitos T CD4+ / Abstract: Background: Despite viral replication control, the chronic use of antiretroviral drugs leads to several changes in HIV carriers, among which are lipodystrophy and premature aging. The objectives were to evaluate mammographic density in women older than 35 years living with HIV/AIDS and relate breast density to age, time of exposure to antiretroviral therapy (cART), CD4 + T lymphocyte count, HIV viral load and the presence of lipodystrophy with incidence of breast fatty replacement (BFR). Methods: Observational cohort of women divided into two groups: G1, comprising 59 HIV-infected individuals and G2, consisting of 73 uninfected women, all aged 35 to 72 years. The following variables were studied: age at the moment of the interview, at menarche, at the last pregnancy and at menopause; use of hormones; breast pain; previous history of breast surgery and family history of breast or ovarian cancer. Results: BFR differences were observed between the groups when they were analyzed by age ranges, from 35 to 40 years (p=0.002) and from 41 to 45 years (p=0.041), with a higher proportion in G1 and in G2 at the age ranges of 51 to 55 years (p=0.046) and 56 to 60 years (p=0.005). The chance of lipodystrophy was 9.3- fold greater after 10 years of cART use, and it occurred in 29 (49.2%) women in G1. Conclusions: women with HIV/AIDS showed BFR at earlier ages when compared to uninfected women, and no relation to the number of pregnancies, lipodystrophy, having AIDS or asymptomatic infection or CD4 + T lymphocyte count was found / Mestre

Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Pedro José Rolim Neto / Banca: Carlos Alberto Hussni / Resumo: Um dos esquemas iniciais da terapia antirretroviral (TARV) da AIDS envolve a administração da associação tenofovir (TDF), lamivudina (3TC) e efavirenz (EFV). O EFV pertence à classe II no Sistema de Classificação Biofarmacêutica e apresenta perfil interindividual variável de biodisponibilidade em humanos devido à influência de fatores como solubilidade aquosa e taxa de dissolução. Esta biodisponibilidade errática contribui para a variabilidade de resposta ao tratamento da doença, o que ressalta a importância do desenvolvimento de formulações que proporcionem o processo de absorção menos susceptível às características interindividuais e mais reprodutíveis em termos de concentrações plasmáticas. Fontes et al. (2016) propuseram a aplicação de hidróxidos duplos lamelares (HDL) como excipientes funcionais em micropartículas inorgânicas para otimizar a taxa de dissolução do EFV, com expectativas de redução da dose e a frequência das administrações, além de diminuição do risco de efeitos adversos por minimização da variabilidade das concentrações plasmáticas. A avaliação do perfil farmacocinético do EFV veiculado pelo sistema HDL proposto em modelo animal é uma importante etapa para propor estudos clínicos. No presente trabalho foi desenvolvido e validado um método bioanalítico para a determinação de EFV em plasma por UPLC e o método foi aplicado na avaliação da disposição cinética do fármaco administrado em coelhos albinos machos neozelandeses (2,5 - 3,8 kg). Os animais receberam o... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: One of the early AIDS antiretroviral therapy (ART) schemes involves administration of the combination of tenofovir (TDF), lamivudine (3TC) and efavirenz (EFV). EFV is classified as class II on the Biopharmaceutics Classification System (BCS) and presents a variable interindividual profile of bioavailability in humans due to the influence of factors such as aqueous solubility and dissolution rate. This erratic bioavailability contributes to the variability of response to disease treatment, which highlights the importance of developing formulations that makes the absorption process less susceptible to interindividual characteristics and more reproducible in terms of plasma concentrations. Fontes et al. (2016) proposed the application of layered double hydroxides (LDH) as functional excipients in inorganic microparticles to optimize the dissolution rate of EFV, with the expectation of reducing the dose and frequency of administrations, as well as reducing the risk of adverse effects by minimizing the variability of plasma concentrations. The evaluation of the pharmacokinetic profile of the EFV proposed by the animal model is an important step in proposing clinical studies. During this study, a bioanalytical method has been developed and validated for the determination of EFV in plasma by UPLC and this method was applied to evaluate the kinetic disposition of the drug administered in New Zealand male albino rabbits (2.5 - 3.8 kg). Groups were given the single dose (n = 7 per group) by intravenous bolus [group I - 2.7 mg/kg of active pharmaceutical ingredient (API) of EFV] and by oral administration in capsule form [group II - API of EFV (50 mg); group III - EFV (50 mg) delivered by LDH; group IV - EFV-API / TNF / 3TC combination... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

A biodisponibilidade é o fator determinante da eficácia clínica de um fármaco e depende diretamente das propriedades de solubilidade e permeabilidade da substância ativa. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), baseado nestas características, consolidou-se nos últimos anos como ferramenta de auxílio na predição da biodisponibilidade de fármacos. O SCB tem sido empregado no desenvolvimento de formas farmacêuticas, contendo novos fármacos ou não, e no registro de medicamentos genéricos, por conta das limitações técnicas, econômicas e éticas para a realização dos ensaios diretos de biodisponibilidade. Assim, a avaliação das propriedades de solubilidade e permeabilidade dos fármacos, embora indiretamente, oferece objetivas indicações sobre a eficácia dos medicamentos, com vantagem de consolidar modelos in vitro, mais facilmente reprodutíveis, sem trazer riscos a voluntários sadios. Dentre os estudos de solubilidade destaca-se o método do equilíbrio que emprega a técnica de shake-flask. Para a determinação da permeabilidade in vitro, diferentes técnicas têm sido empregadas, dentre as quais destacam-se modelos que empregam tecido intestinal de animais. O presente trabalho teve como objetivos a avaliação da solubilidade e da permeabilidade de fármacos antirretrovirais (lamivudina e zidovudina) e o desenvolvimento de protocolo para determinação da permeabilidade em segmentos de intestino de ratos, por meio de modelo in vitro em ensaios com células de Franz. A solubilidade dos fármacos propostos foi caracterizada pela técnica shake-flask e por meio da dissolução intrínseca, sendo que os resultados permitiram concluir que, segundo o SCB, os fármacos zidovudina e lamivudina apresentam alta solubilidade. Os ensaios de permeabilidade demonstram que o método proposto é viável e os valores de permeabilidade da lamivudina e da zidovudina sugerem que ambos os fármacos podem ser classificados como de alta permeabilidade. / Bioavailability is the determinant of the clinical efficacy of a drug and is directly dependent on the properties of solubility and permeability of the active substance. The Biopharmaceutical Classification System (BCS), based on these characteristics, has become in recent years as a tool to aid in predicting the bioavailability of drugs. The BCS has been used in the development of dosage forms, containing new drugs or not, and the registration of generic drugs, since there are technical limitations, economic and ethical guidelines for the testing of direct bioavailability. Thus, the evaluation of the solubility and permeability of the drugs, although indirectly, provides objective indications on the effectiveness of medicines, with the advantages of consolidating in vitro models more easily reproducible without bringing risk to healthy volunteers. Among the solubility studies highlight the shake-flask method, recommended by regulatory agencies. To determine the in vitro permeability, different techniques have been employed, among which stand out models based on intestinal tissue obtained from different animals. This study aims to evaluate the solubility and permeability of antiretroviral drugs (lamivudine and zidovudine), and the development of protocol for the determination of permeability in intestine segments of rats using in vitro model in experimental Franz cells. So far, the solubility of proposed drugs was characterized by shake-flask method and through the intrinsic dissolution. About the solubility, results showed that, according to BCS, the drugs zidovudine and lamivudine has high solubility. About the intrinsic dissolution, results showed agreement with the results of the solubility. Permeability tests showed that the proposed method is feasible and the permeability values of lamivudine and zidovudine suggest that both drugs can be classified as high permeability.

A identificação de ateroma de carótida em radiografia panorâmica de pacientes com alterações sistêmicas que predispõem a aterosclerose é mais frequente do que em amostras da população em geral. O uso da terapia antirretroviral combinada (TARVc), que prolongou a sobrevida dos pacientes portadores do HIV (HIV+), também contribuiu para o aumento da incidência de alterações metabólicas e provavelmente de complicações cardiovasculares. Este estudo teve o objetivo de investigar a prevalência de imagens suspeitas de ateromas de carótida (ISAC) em radiografias panorâmicas de pacientes HIV+ em tratamento no Centro de Atendimento de Pacientes Especiais (CAPE) da Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo, bem como tentar identificar variáveis associadas à ocorrência destas imagens. Foram avaliadas 300 radiografias de pacientes de ambos os gêneros e com média de idade de 40 anos (18-73 anos). A prevalência de radiografias com ISAC foi de 8,2% (25/300). Estes pacientes apresentaram a média de idade significativamente maior do que a dos pacientes sem ISAC (p= 0,008) e a mediana do nadir de CD4 significativamente menor (p=0,019). O uso do medicamento lopinavir/r (LPV/r) estava associado a chance 2,8 vezes maior para presença de ISAC (OD=2,79 1,12-6,95 IC=95%, p=0,045). Conclui-se que quanto maior a idade maior a probabilidade de ocorrência de ISAC e que as variáveis significativas encontradas (nadir de CD4 e LPV/r) são compatíveis com os fatores de risco cardiovascular observados em pacientes portadores do HIV, relacionados tanto à gravidade da infecção como ao uso de medicamentos. / The identification of calcified carotid artery atheroma (CCAA) in panoramic radiography of patients with systemic diseases that predispose the atherosclerosis is more frequent than in the general population samples. The use of high active antiretroviral therapy (HAART), which prolonged the life of patients with HIV (HIV+), also increase the incidence of cardiovascular complications, probably by the use of protease inhibitors (PI). This study aimed to investigate the prevalence of suspected images of CCAA in panoramic radiographs of HIV+ patients in treatment in the Special Care Dentistry Center of the University of São Paulo, São Paulo, Brazil, as well as trying to identify variables associated with these images. Three hundred radiographs of patients of both genders, with a mean age of 40 years (18-73 years) were evaluated. The prevalence of CCAA suspected images was 8.2% (25/300). This patients showed the mean age significantly higher than that of the patients without CCAA images (p = 0.008) and the CD4 nadir median significantly lower (p = 0.019). The use of HAART with lopinavir/r (LPV/r) was associated with a greater chance for CCAA images (OD 2.79, CI 95% 1.12-6.95; p = 0.045). In conclusion, patients with higher age are more susceptible to CCAA suspected image and the significant variables found (CD4 nadir and LPV/r) are compatible with the cardiovascular risk factors in patients HIV+, related both to the severity of the infection and the use of antiretroviral.

Para medicamentos administrados oralmente, as etapas de liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica e sua subsequente absorção constituem importantes processos para que a adequada biodisponibilidade oral ocorra. Deste modo, as características de solubilidade e de permeabilidade são de extrema importância para que mecanismos relacionados à absorção sejam compreendidos no âmbito das propriedades ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). Com base nisso, o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) foi proposto como uma ferramenta que permite a classificação de fármacos em quatro classes distintas de acordo com a solubilidade e permeabilidade. De maneira complementar, o Sistema de Classificação Biofarmacêutica de Distribuição de Fármacos (SCBDF) foi proposto levando em consideração a solubilidade e o metabolismo das substâncias, além de considerar o impacto de transportadores presentes nos tecidos biológicas, inclusive no trato gastrintestinal (TGI). Assim, o presente trabalho teve como objetivo avaliar os mecanismos envolvidos na permeabilidade de fármacos antirretrovirais (estavudina, lamivudina e zidovudina) por meio do modelo de perfusão in situ com coleta de sangue mesentérico em ratos, considerando os aspectos relacionados ao efluxo e ao metabolismo pré-sistêmico que ocorrem nos enterócitos. Além disso, estudos in vitro em culturas celulares MDCK e MDCK-MDR1 foram realizados a fim de auxiliar na elucidação dos mecanismos de transporte dos referidos fármacos. Para a realização dos estudos de perfusão in situ, ratos Wistar foram anestesiados e a porção do jejuno foi canulada para permitir a entrada do fármaco solubilizado no interior do intestino, bem como a coleta das amostras de perfusato em intervalos regulares de tempo. A veia mesentérica também foi canulada para viabilizar a obtenção das amostras de sangue durante os experimentos. Para os estudos de efluxo, o verapamil foi adicionado à solução de perfusão como inibidor de Pgp (glicoproteína-P), enquanto que o cetoconazol foi empregado como inibidor de enzimas CYP3A. Em modelo in vitro MDCK e MDCK-MDR1, os experimentos foram conduzidos bidirecionalmente com o uso de GG918 como inibidor de P-gp. Em todos os experimentos realizados, o metoprolol e a ranitidina foram empregados como marcadores de alta e de baixa permeabilidade, respectivamente. Os resultados de permeabilidade mostraram que a estavudina e a zidovudina apresentam características de alta permeabilidade, enquanto a lamivudina apresentou o menor resultado dentre os três fármacos. Os ensaios bidirecionais em MDCK, no entanto, mostraram que os três antirretrovirais apresentam baixos valores de permeabilidade, uma vez que seus resultados foram significativamente menores que o valor encontrado para o metoprolol. Com relação à avaliação do mecanismo de efluxo, tanto a lamivudina quanto a zidovudina apresentaram interações significativas com a P-gp nos dois métodos empregados (perfusão in situ e MDCK-MDR1), uma vez que o aumento nos valores de permeabilidade foi constatado quando o inibidor de P-gp foi empregado. Os estudos de metabolismo intestinal realizados por meio do modelo de perfusão in situ mostraram que nenhum dos fármacos antirretrovirais apresentou interação significativa com as enzimas CYP3A quando o cetoconazol foi empregado como inibidor, uma vez que não foram constatadas mudanças significativas nos valores de permeabilidade. A comparação entre os resultados de permeabilidade efetiva (Pef) e de permeabilidade aparente (Pap), obtidos por meio da quantificação das amostras de perfusato e de plasma, respectivamente, permitiu verificar que as diferenças estatísticas entre estes dois parâmetros podem indicar variados mecanismos de transporte, uma vez que a Pap constata a quantidade da substância que realmente foi capaz de superar as barreiras físicas e bioquímicas presentes na parede do TGI. Logo, a Pap é considerada um parâmetro mais próximo das condições in vivo. Esta diferença foi constatada apenas para a zidovudina nos ensaios de transporte de efluxo, uma vez que o valor médio de Pef não representou a mesma conclusão fornecida pelo valor médio de Pap. Os resultados obtidos permitiram concluir que os fármacos antirretrovirais apresentam permeabilidade de moderada a alta em função do possível envolvimento de carreadores de influxo. Além disso, os três fármacos antirretrovirais interagiram de alguma forma com a P-gp, sendo os resultados referentes à lamivudina e à zidovudina mais significativos. Embora tenha sido constatada o envolvimento da P-gp na permeabilidade da zidovudina, sua elevada fração absorvida indica que a absorção desta substância não é limitada por este mecanismo e que a ação do carreador de efluxo não é clinicamente relevante neste caso. Com relação aos estudos de metabolismo, a presença de enzimas CYP3A nos enterócitos também não representou uma condição desfavorável para a absorção dos antirretrovirais. Assim, a avaliação dos mecanismos no presente trabalho contribuiu para a caracterização biofarmacêutica da estavudina, lamivudina e zidovudina e as metodologias descritas podem ser empregadas nas etapas iniciais de desenvolvimento farmacêutico com o objetivo de assegurar a segurança e a eficácia de medicamentos. / For orally administered pharmaceutical products, the drug release from the dosage form and its absorption are considered important processes for adequate oral bioavailability. Thus, the solubility and permeability characteristics are extremely important for understanding of mechanisms related to the absorption in the scope of the ADME properties (absorption, distribution, metabolism and excretion). Based on that, the Biopharmaceutics Classification System (BCS) was proposed as a tool for classifying drugs into four classes considering their solubility and permeability characteristics. In an additional way, the Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS) was proposed considering the solubility and metabolism of compounds. Besides, the BDDCS also considers the impact of transporters in biological tissues, such as in the gastrointestinal tract (GIT). Thus, this study aimed to evaluate the mechanisms involved in the permeability of antiretroviral drugs (stavudine, lamivudine and zidovudine) using the intestinal in situ perfusion model with mesenteric blood sampling in rats, considering efflux and intestinal pre-systemic metabolism that occur in the enterocytes. Furthermore, in vitro studies in cell cultures MDCK and MDCK-MDR1 were performed in order to elucidate the transport mechanisms of the drugs. For intestinal in situ perfusion studies, Wistar rats were anesthetized and a portion of jejunum was cannulated to allow the drug entry into the intestine, as well as the perfusate sampling at regular time intervals. The mesenteric vein was also cannulated to allow blood sampling during the experiments. For efflux studies, verapamil was used as P-gp (P-glycoprotein) inhibitor while ketoconazole was used as CYP3A inhibitor. In in vitro model MDCK and MDCK-MDR1, the experiments were performed bidirectionally using GG918 as P-gp inhibitor. For all experiments, metoprolol and ranitidine were used as markers of high and low permeability, respectively. Permeability results showed that stavudine and zidovudine present high permeability characteristics while lamivudine showed the lowest value. However, bidirectional studies in MDCK showed that the antiretroviral drugs present low permeability since their results are far from metoprolol\'s results. Regarding efflux studies, both lamivudine and zidovudine presented relevant interaction with P-gp in in situ perfusion and MDCK-MDR1 models, since the increase in permeability values was observed when P-gp inhibitor was added. Metabolism studies performed through intestinal in situ perfusion showed that none of antiretroviral drugs interact significantly with CYP3A enzymes, since that no variation in permeability results were noticed. Comparison between effective permeability (Peff) and apparent permeability (Papp), obtained from prefusate and plasma, respectively, allowed to check that statistical differences between these two parameters can indicate different transport mechanisms, since Papp is related to the drug amount that really overcome the physical and biochemical barriers in the gut. Thus, Papp is considered the closest parameter to in vivo condition. This difference was observed for zidovudine in efflux studies, since Peff values does not match with the conclusion provided by the Papp. The results obtained allowed to conclude that the antiretroviral drugs presents moderate to high permeability due to the involvement of influx carriers. Furthermore, the antiretroviral drugs interacted with the P-gp, but lamivudine and zidovudine showed significant results. Although the involvement between zidovudine and P-gp is observed, its high fraction absorbed indicates that the absorption is not limited by efflux transporter, which is not relevant clinically. Regarding 32 metabolism studies, CYP3A enzymes is not considered as a limiting condition for absorption of the antiretroviral drugs. Thus, the evaluation of the mechanisms contributes for biopharmaceutical characterization of stavudine, lamivudine and zidovudine and the methodologies used in this study can be applied in early drug development to ensure adequate safety and efficacy of pharmaceutical products.