L’adhésine impliquée dans l’adhérence diffuse (AIDA-I) est une adhésine bactérienne présente chez certaines souches d’Escherichia coli qui, associée aux toxines Stx2e ou STb, contribue à l’apparition de la maladie de l’œdème ou de la diarrhée post-sevrage chez les porcelets. AIDA-I est un autotransporteur qui confère des capacités d’autoaggrégation, de formation de biofilms et d’adhésion. L’objectif principal du projet de recherche consistait en la recherche de récepteur(s) potentiel(s) d’AIDA-I. Les bactéries pathogènes adhèrent aux cellules-cibles soit en liant directement des molécules à la surface cellulaire ou en utilisant des molécules intermédiaires qui permettent de diminuer la distance séparant la bactérie de la cellule-cible. Puisque le sérum est un fluide qui contient de nombreuses molécules, celui-ci a été utilisé comme matériel de départ pour l’isolement de récepteur(s) potentiels. Nous avons isolé un récepteur potentiel à partir du sérum porcin : l’apolipoprotéine A-I. L’interaction entre l’apolipoprotéine A-I et AIDA-I a été confirmée par ELISA et microscopie à fluorescence. La capacité à envahir les cellules épithéliales offre aux pathogènes la possibilité d’établir une niche intracellulaire qui les protègent contre les attaques du milieu extérieur. La présente étude a démontré que la présence d’AIDA-I en tant que seul facteur de virulence chez une souche de laboratoire permet de conférer la capacité d’envahir les cellules sans promouvoir la survie intracellulaire. L’étude de la souche sauvage 2787, exprimant AIDA-I en association avec d’autres facteurs de virulence, a démontré une différence significative pour les phénotypes d’invasion et de survie intracellulaire face à la souche de laboratoire exprimant AIDA-I. / The adhesin involved in diffuse adherence (AIDA-I) is a bacterial adhesin associated with some Escherichia coli strains that might, when associated with toxin Stx2e or STb, contribute to the development of edema disease or post-weaning diarrhea in piglets. AIDA-I is an autotransporter that mediates various phenotypes such as adhesion, autoaggregation and biofilm formation. The main aim of our project was to find potential receptor(s) for AIDA-I. Pathogens can either bind cell directly by targeting exposed cell surface molecules or use an intermediate molecule as a bridge to lessen the space separating them from their target cell. Serum is known to contain a wide range of molecules so it has been used as raw material for the isolation of a putative receptor for AIDA-I. We isolated a putative receptor for AIDA-I: the apolipoprotein A-I. The interaction between the apolipoprotein A-I and AIDA-I was confirmed by ELISA and fluorescent microscopy. The capacity to invade epithelial cell enables pathogens to create an intracellular niche that protects them against attacks from the extracellular environment. The present report has shown that the presence of AIDA-I as the sole virulence factor in a laboratory strain, enable bacteria to invade cultured cells but does not promote intracellular survival. Studies conducted on wild-type strain 2787, which express AIDA-I in association with other virulence factors, has shown a significant difference in invasion and intracellular survival phenotypes compared to the laboratory strain expressing AIDA-I.

L’athérosclérose est caractérisée par l’accumulation de lipoprotéines de basse densité (LDL) liées aux protéoglycanes de la paroi artérielle. Des anticorps chimériques (ch) qui se lient aux glycosaminoglycanes (GAG) ont été générés. L'hypothèse est que la vaccination avec le chP3R99, un anticorps chimérique mutant de l'hybridome P3, pouvait interférer avec la rétention des LDL par l’induction d’une cascade d’anticorps anti-idiotypiques dirigés contre les GAG. Des souris mâles déficientes en apolipoprotéine E ont été soumises à une diète hypercholestérolémique et ont reçu 5 injections sous-cutanées de 50 μg de vaccin chP3R99 ou de vaccin chP3S98 (un mutant de faible réactivité). Les injections ont été effectuées à chaque semaine ou aux 2 semaines. Au moment du sacrifice, l'aorte perfusée avec du PBS a été excisée et analysée après coloration au Oil Red-O. Les résultats ont été exprimés en pourcentage de lésions sur la superficie totale de l'aorte. La réactivité contre le chP3R99, chP3S98, l’héparine, le sulfate de dermatane et de chondroïtine des sérums de souris immunisées a été mesurée par ELISA. De plus, la liaison de l'anticorps chP3R99 aux GAG dans la lésion d'athérosclérose a été observée par un appareil de visualisation in vivo.Nos résultats montrent que l’immunogénicité des anticorps chP3R99 est supérieure à celle des anticorps chP3S98 et que le sérum des souris immunisées avec le chP3R99 présente des anticorps anti-idiotypiques dirigés contre les GAG. Cet effet est associé à une réduction de 42 % (p < 0.01) du pourcentage de lésions athérosclérotiques chez les souris vaccinées. L'utilisation d’une immunisation active avec l’anticorps chP3R99 pourrait constituer une approche thérapeutique pour le traitement de l'athérosclérose. / Atherosclerosis is characterized by the accumulation of low density lipoprotein (LDL) associated with the proteoglycans of the arterial wall. Chimeric (ch) antibodies that react against glycosaminoglycans (GAG) were generated. We tested the hypothesis that vaccination with chP3R99, a mutant chimeric antibody of the P3 hybridoma, could interfere with the retention of LDL by inducing a cascade of anti-idiotypic antibodies directed against the GAG.Male mice deficient in apolipoprotein E fed with a hypercholesterolemic diet were given five subcutaneous injections of 50 μg of chP3R99 or chP3S98 (a mutant with low reactivity) vaccine. The injections were performed every week or every two weeks. After sacrifice, the aorta was perfused with PBS, excised and analyzed after staining with Oil Red-O. The results were expressed as a percentage of lesions areas on the total area of the aorta. The reactivity of the sera obtained was tested against the chP3R99, chP3S98, heparin, dermatan and chondroïtin sulfate from obtained immunized mice by ELISA. The anti-idiotypic response was measured by blocking the anti-isotypic reactivity by a nonspecific IgG, hR3. In addition, the antibody chP3R99 binding to GAG in the atherosclerotic lesion was shown by an in vivo molecular imaging device. Our results show that the immunogenicity of the antibodies chP3R99 is higher than chP3S98 and that sera from mice immunized with chP3R99 present anti-idiotypic antibodies directed against the GAG. This effect is associated with a 42 % reduction (p <0.01) of atherosclerotic lesions in vaccinated mice. The use of active immunization with antibodies chP3R99 may constitute a new therapeutic approach for the treatment of atherosclerosis.

Les lipoprotéines de haute densité (High Density Lipoprotein, HDL) permet deréduction de risque de maladies cardio-vasculaires principalement en raison de leurcapacité à éliminer le cholestérol accumulé des artères (via transport inverse ducholestérol). Les effets protecteurs des HDL sont médiés par l'apolipoprotéine AI(ApoA1), qui est le La protéine la plus importante quantitativement du HDL. L’ApoA1favorise l'efflux de cholestérol vers le foie pour l'excrétion. Une augmentation desniveaux plasmatiques de l’ApoA1 est généralement acceptée d'êtrecardioprotecteur, ce qui en fait un potentiel thérapeutique. Deux variantes naturelle(mutants) de l’ApoA1, Milano et Paris, sont caractérisées par une mutationponctuelle unique a permis l'introduction d'un résidu cystéine. Populations avecApoA1-Milano ont été rapportés d'avoir un système cardiovasculaire, même avec defaibles niveaux de plasma de ApoA1 et HDL. Il est donc d'intérêt pour générerrecombinante de type sauvage et des variantes de ApoA1 humaine pour desapplications thérapeutiques potentielles. Dans cette étude, de type sauvagerhApoA1 a été produit chez P. pastoris et purifié par chromatographie en modemixte en une seule étape. Par la suite, un processus intégré a été le développementde la production et la récupération rapide de type sauvage rhApoA1 chez P. pastorispar chromatographie par lit expansée. En outre, les variantes de l'ApoA1, Milano &Paris, ont été générées par mutagenèse dirigée et ont été exprimés chez P. pastoris.Les motifs d’adsorption de rhApoA1-Milano et rhApoA1-Paris ont été comparés àcelle de type sauvage ApoA1 et les différences ont été discutées. / The high-density lipoprotein (HDL) complex helps reduce the risk of cardiovasculardisorders mainly due to its ability to remove accumulated cholesterol from arteriesvia reverse cholesterol transport. These protective effects of HDL are known to bemediated by Apolipoprotein A-I (ApoA1), which is the major protein component ofHDL. ApoA1 is a lipid binding protein and promotes cholesterol efflux fromperipheral tissues to the liver for excretion. An increase in the plasma levels ofApoA1 is generally accepted to be cardioprotective, making it a potentialtherapeutic. Two naturally occuring variants of ApoA1, namely the Milano & Parismutants, are characterised by a single point mutation resulting in the introduction ofa Cysteine residue. Populations with ApoA1-Milano have been reported to have ahealthier cardiovascular system even with low plasma levels of ApoA1/HDL. It ishence of interest to generate recombinant wild type and variants of human ApoA1for potential therapeutic applications. In this study, wild type rhApoA1 was producedin P. pastoris and purified by mixed-mode chromatgraphy in a single step.Subsequently, an integrated process has been development for the production andrapid recovery of wild type rhApoA1 in Pichia pastoris. This has paved way to theestablishment of a scalable integrated process that could be further developed toindustrial levels. In addition, the cysteine variants of ApoA1, Milano & Paris, havebeen generated by site directed mutagenesis and have been successfully expressedin P. pastoris. The binding patterns of rhApoA1-Milano and rhApoA1-Paris have beencompared with that of wild-type ApoA1 and the differences have been discussed.

L’athérosclérose est caractérisée par l’accumulation de lipoprotéines de basse densité (LDL) liées aux protéoglycanes de la paroi artérielle. Des anticorps chimériques (ch) qui se lient aux glycosaminoglycanes (GAG) ont été générés. L'hypothèse est que la vaccination avec le chP3R99, un anticorps chimérique mutant de l'hybridome P3, pouvait interférer avec la rétention des LDL par l’induction d’une cascade d’anticorps anti-idiotypiques dirigés contre les GAG. Des souris mâles déficientes en apolipoprotéine E ont été soumises à une diète hypercholestérolémique et ont reçu 5 injections sous-cutanées de 50 μg de vaccin chP3R99 ou de vaccin chP3S98 (un mutant de faible réactivité). Les injections ont été effectuées à chaque semaine ou aux 2 semaines. Au moment du sacrifice, l'aorte perfusée avec du PBS a été excisée et analysée après coloration au Oil Red-O. Les résultats ont été exprimés en pourcentage de lésions sur la superficie totale de l'aorte. La réactivité contre le chP3R99, chP3S98, l’héparine, le sulfate de dermatane et de chondroïtine des sérums de souris immunisées a été mesurée par ELISA. De plus, la liaison de l'anticorps chP3R99 aux GAG dans la lésion d'athérosclérose a été observée par un appareil de visualisation in vivo.Nos résultats montrent que l’immunogénicité des anticorps chP3R99 est supérieure à celle des anticorps chP3S98 et que le sérum des souris immunisées avec le chP3R99 présente des anticorps anti-idiotypiques dirigés contre les GAG. Cet effet est associé à une réduction de 42 % (p < 0.01) du pourcentage de lésions athérosclérotiques chez les souris vaccinées. L'utilisation d’une immunisation active avec l’anticorps chP3R99 pourrait constituer une approche thérapeutique pour le traitement de l'athérosclérose. / Atherosclerosis is characterized by the accumulation of low density lipoprotein (LDL) associated with the proteoglycans of the arterial wall. Chimeric (ch) antibodies that react against glycosaminoglycans (GAG) were generated. We tested the hypothesis that vaccination with chP3R99, a mutant chimeric antibody of the P3 hybridoma, could interfere with the retention of LDL by inducing a cascade of anti-idiotypic antibodies directed against the GAG.Male mice deficient in apolipoprotein E fed with a hypercholesterolemic diet were given five subcutaneous injections of 50 μg of chP3R99 or chP3S98 (a mutant with low reactivity) vaccine. The injections were performed every week or every two weeks. After sacrifice, the aorta was perfused with PBS, excised and analyzed after staining with Oil Red-O. The results were expressed as a percentage of lesions areas on the total area of the aorta. The reactivity of the sera obtained was tested against the chP3R99, chP3S98, heparin, dermatan and chondroïtin sulfate from obtained immunized mice by ELISA. The anti-idiotypic response was measured by blocking the anti-isotypic reactivity by a nonspecific IgG, hR3. In addition, the antibody chP3R99 binding to GAG in the atherosclerotic lesion was shown by an in vivo molecular imaging device. Our results show that the immunogenicity of the antibodies chP3R99 is higher than chP3S98 and that sera from mice immunized with chP3R99 present anti-idiotypic antibodies directed against the GAG. This effect is associated with a 42 % reduction (p <0.01) of atherosclerotic lesions in vaccinated mice. The use of active immunization with antibodies chP3R99 may constitute a new therapeutic approach for the treatment of atherosclerosis.

L’adhésine impliquée dans l’adhérence diffuse (AIDA-I) est une adhésine bactérienne présente chez certaines souches d’Escherichia coli qui, associée aux toxines Stx2e ou STb, contribue à l’apparition de la maladie de l’œdème ou de la diarrhée post-sevrage chez les porcelets. AIDA-I est un autotransporteur qui confère des capacités d’autoaggrégation, de formation de biofilms et d’adhésion. L’objectif principal du projet de recherche consistait en la recherche de récepteur(s) potentiel(s) d’AIDA-I. Les bactéries pathogènes adhèrent aux cellules-cibles soit en liant directement des molécules à la surface cellulaire ou en utilisant des molécules intermédiaires qui permettent de diminuer la distance séparant la bactérie de la cellule-cible. Puisque le sérum est un fluide qui contient de nombreuses molécules, celui-ci a été utilisé comme matériel de départ pour l’isolement de récepteur(s) potentiels. Nous avons isolé un récepteur potentiel à partir du sérum porcin : l’apolipoprotéine A-I. L’interaction entre l’apolipoprotéine A-I et AIDA-I a été confirmée par ELISA et microscopie à fluorescence. La capacité à envahir les cellules épithéliales offre aux pathogènes la possibilité d’établir une niche intracellulaire qui les protègent contre les attaques du milieu extérieur. La présente étude a démontré que la présence d’AIDA-I en tant que seul facteur de virulence chez une souche de laboratoire permet de conférer la capacité d’envahir les cellules sans promouvoir la survie intracellulaire. L’étude de la souche sauvage 2787, exprimant AIDA-I en association avec d’autres facteurs de virulence, a démontré une différence significative pour les phénotypes d’invasion et de survie intracellulaire face à la souche de laboratoire exprimant AIDA-I. / The adhesin involved in diffuse adherence (AIDA-I) is a bacterial adhesin associated with some Escherichia coli strains that might, when associated with toxin Stx2e or STb, contribute to the development of edema disease or post-weaning diarrhea in piglets. AIDA-I is an autotransporter that mediates various phenotypes such as adhesion, autoaggregation and biofilm formation. The main aim of our project was to find potential receptor(s) for AIDA-I. Pathogens can either bind cell directly by targeting exposed cell surface molecules or use an intermediate molecule as a bridge to lessen the space separating them from their target cell. Serum is known to contain a wide range of molecules so it has been used as raw material for the isolation of a putative receptor for AIDA-I. We isolated a putative receptor for AIDA-I: the apolipoprotein A-I. The interaction between the apolipoprotein A-I and AIDA-I was confirmed by ELISA and fluorescent microscopy. The capacity to invade epithelial cell enables pathogens to create an intracellular niche that protects them against attacks from the extracellular environment. The present report has shown that the presence of AIDA-I as the sole virulence factor in a laboratory strain, enable bacteria to invade cultured cells but does not promote intracellular survival. Studies conducted on wild-type strain 2787, which express AIDA-I in association with other virulence factors, has shown a significant difference in invasion and intracellular survival phenotypes compared to the laboratory strain expressing AIDA-I.

Les virus des hépatites B et C (VHB et VHC) entretiennent des liens étroits avec le métabolisme lipidique des hépatocytes. Ainsi, la réplication du VHB est dépendante de certains récepteurs nucléaires hépatiques, tels que HNF4α et PPARα, impliqués dans ce métabolisme. L’assemblage des particules virales du VHC dépend lui de la voie de synthèse des lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et le virus circule dans le sang sous forme de lipo-viro-particules associé notamment à l’apolipoprotéine B, un composant essentiel des VLDL. Dans ce travail, nous avons d’abord étudié le rôle de FXRα, le récepteur nucléaire des sels biliaires, sur la réplication du VHB. Nous avons montré, in vitro, que les sels biliaires, via FXRα, activaient le promoteur de Core du VHB qui contrôle le niveau de réplication virale. Puis dans l’étude des liens entre les lipoprotéines et le VHC, nous avons montré que l’apoB présente sur certaines particules virales jouaient un rôle important dans l’infectiosité du virus in vitro, et que la protéine Cideb, présente en surface des gouttelettes lipidiques et impliquée dans l’assemblage des VLDL, était impliquée dans l’association du VHC avec l’apoB et influençait l’infectiosité des virions sécrétés. De plus nous avons mis en évidence l’existence de particules sub-virales chez les patients infectés, de nature lipoprotéique mais ne portant que les protéines d’enveloppes du VHC. Tous ces résultats renforcent l’idée d’une adaptation du VHB et du VHC au métabolisme lipidique hépatique. Les bénéfices éventuels qu’en retirent ces deux virus, ainsi que l’existence de possibles thérapeutiques anti-virales ciblant le métabolisme lipidique, restent à explorer / Hepatitis B and C viruses (HBV and HCV) infections are tightly linked with hepatic lipid metabolism. HBV replication depends on specific nuclear receptors, such as HNF4α and PPARα, both implicated in this metabolism. HCV assembly depends on the synthesis of Very-Low-Density Lipoproteins (VLDL), and the virus circulates in the blood as lipo-viral-particles associated in particular with apoB, an essential component of VLDL. In this study, we first studied the influence of FXRα, the nuclear receptor for bile acids, on HBV replication. We showed that, in vitro, bile acids, via FXRα, were able to activate the HBV Core promoter which controls the level of viral replication. Then, in the study of the interactions between HCV and lipoproteins, we demonstrated that apoB, which is associated with a proportion of viral particles, played an important role in HCV infectivity in vitro, and that Cideb, a protein involved in VLDL assembly, was implicated in the association between HCV and apoB and influenced the infectivity of secreted viral particles. Finally, we showed that, besides HCV infectious particles, sub-particles bearing only viral envelope glycoproteins circulated in the blood of infected patients. Interactions of HBV with the metabolism of bile acids, and of HCV with the metabolism of lipoproteins, are two examples of adaptation of a parasite to its host. The potential benefits from these interactions are still to be determined, as well as the possibility to develop anti-viral strategies targeting lipid metabolism

Après un bref rappel des facteurs de risque cardiovasculaires et une revue du métabolisme des lipides, de la classification des dyslipidémies et de la pathophysiologie des xanthomes, sera abordée la dysbêtalipoprotéinémie (anciennement la dyslipidémie de type III). Cette dyslipidémie caractérisée par l’accumulation de particules de remnants, généralement secondaire à une apolipoprotéine E anormale, est hautement athérogène, tant au niveau vasculaire périphérique que coronarien. Jusqu’à présent, les plis palmaires orangés, définis comme étant une coloration jaune à orangée (parfois brunâtre) des plis palmaires ainsi que digitaux, ont été considérés pathognomoniques de cette dyslipidémie. Par l’étude d’une population caucasienne adulte du Saguenay –Lac Saint-Jean, nous avons pu démontrer une prévalence de 18,8% des plis palmaires orangés chez les patients atteints d’une dysbêtalipoprotéinémie. Également, cette étude a permis de mettre en lumière l’absence des critères de dysbêtalipoprotéinémie chez 10,7% des sujets présentant ce type de xanthome. Les données suggèrent que l’expression de plis palmaires orangés est associée à la présence d’une accumulation soutenue ou récurrente de remnants. L’accumulation de ces remnants est possible dans un large spectre de maladies lipidiques où il y a interférence dans l’hydrolyse ou la clairance des remnants, dont la dyslipidémie post-prandiale, la chylomicronémie, le déficit partiel en lipoprotéine lipase (LPL) et dans l’hypercholestérolémie familiale (HF) sévère, principalement chez les individus homozygotes. La recherche en clinique des plis palmaires orangés pourrait apporter des éléments complémentaires dans l’évaluation du risque cardiovasculaire en tant que marqueur d’une accumulation de remnants qui, pour leur part, ont été démontrés conférer un risque cardiovasculaire augmenté, tant en prévention primaire que secondaire. / After a brief review of cardiovascular risk factors and lipid metabolism, classification of dyslipidemias, the pathophysiology of xanthomas as well as dysbetalipoproteinemia will be discussed. This dyslipidemia which is characterized by the accumulation of remnants particules, generally secondary to an abnormal apolipoprotein E, is highly atherogenic, both at the peripheral vascular and coronary levels. The striated palmar xanthomas, defined as a yellow to orange (sometimes brownish) coloration of the palmar and digital folds, are considered pathognomonic of this formerly called type III dyslipidemia. By studying an adult Caucasian population from the Saguenay–Lac Saint-Jean region, we were able to demonstrate a prevalence of 18.8% of orange palmar folds in patients with dysbetalipoproteinemia. Also, this study allowed to shed light on the absence of criteria for dysbetalipoproteinemia in 10.7% of subjects with this type of xanthoma. These data suggest that the expression of striated palmar xanthomas is associated with the presence of a sustained or recurrent accumulation of remnants. The accumulation of these remnants is possible in a broad spectrum of lipid disorders where there is interference in the hydrolysis or clearance of the remnants, including postprandial dyslipidemia, chylomicronemia, partial lipoprotein lipase deficiency and familial hypercholesterolemia mainly in homozygotes. Clinical research of striated palmar xanthomas could provide additional information in the evaluation of cardiovascular risk as a marker of an accumulation of remnants which, for their part, have been shown to confer an increased cardiovascular risk, both in primary prevention and secondary.

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CONTEXTE: L'inefficacité de captation des acides gras libres (AGL) par le tissu adipeux blanc (TAB) est connue pour favoriser la résistance à l'insuline (RI) dans les tissus périphériques, mais dans le foie, elle favorise également la production accrue de lipoprotéines contenant l'apolipoprotéine B100 (lipoprotéines apoB). Nous avons récemment démontré que les femmes post-ménopausées obèses avec un nombre élevé de lipoprotéines apoB à jeun (apoB plasmatique > 1,2 g/L) avaient plus de RI que les femmes avec un taux d’apoB normal. Notre objectif était donc d'examiner si l'inefficacité de captation des AGL pourrait être un mécanisme expliquant la RI, in vivo dans cette population. HYPOTHÈSES: Les femmes ménopausées en surpoids/obèses avec un taux d’apoB élevé ont moins d'efficacité à capter les AGL par le TAB que les femmes avec un taux d’apoB faible. MÉTHODES/RÉSULTATS: L'efficacité de captation des AGL a été examinée dans 22 femmes non diabétiques en surpoids/obèses. La population a été séparée selon la médiane d’apoB (0.9 g/L) en 2 groupes; les femmes ayant un taux d’apoB inférieur vs supérieur à la médiane (N=11/groupe). L'efficacité de captation des AGL par le TAB a été indirectement évaluée en suivant le sort d'un repas riche en gras (0.0162g 13C-trioléine/g de matières grasses, 66% de gras, 47g gras/m2 surface corporelle) marqué au 13C-trioléine, sur 6h en circulation ([13C]TG et [13C]AGL plasmatiques) et en oxydation (13CO2 dans l’air expiré [AE]). L’enrichissement en 13C des échantillons d’AE et du plasma a été mesuré par spectrométrie de masse pour ratio isotopique. Les femmes ayant un apoB élevé avaient une clairance plasmatique totale postprandiale des TG (p <0,05) réduite sans diminuer de la clairance plasmatique totale des AGL, par rapport aux femmes ayant un faible taux d’apoB. Cependant, en examinant le sort du 13C-trioléine, les femmes ayant un apoB élevé avait une réduction de la clairance des [13C]TG plasmatiques (44,78 μM vs 7,81 μM; p <0,05) et des [13C]AGL plasmatiques (2,64 uM vs 0,06 uM; p <0,05) à 6h, sans aucune différence en % récupéré de 13C-trioléine dans le CO2 de l’AE. Ces données suggèrent que les femmes ayant un taux d’apoB élevé ont une réduction postprandiale de la clairance et de la captation de 13Ctrioléine par le TAB. CONCLUSION: La captation inefficace des AGL par le TAB des femmes post-ménopausées en surpoids et obèses avec un surplus d’apoB peut être un mécanisme sousjacent à la RI chez ces sujets. / BACKGROUND: Inefficiency of fatty acid (FA) trapping in white adipose tissue (WAT) is known to promote insulin resistance (IR) in peripheral tissue, but in the liver, it also promotes increased secretion of apolipoprotein B100-lipoproteins (apoB-lipoproteins). We recently demonstrated that post-menopausal obese women with high numbers of fasting apoB-lipoproteins (plasma apoB> 1.2 g/L) had higher IR than women with normal apoB. Our aim was thus to examine whether inefficiency of FA trapping was a mechanism explaining IR in vivo in this population. HYPOTHESES: Postmenopausal overweight and obese women with high apoB have lower efficiency of FA trapping in WAT than women with low apoB. METHODS/RESULTS: The efficiency of FA trapping was examined in 22 non-diabetic overweight and obese women, and the group was separated around median apoB (0.9 g/L) into women with higher vs lower apoB (N=11 per group). The efficiency of FA trapping in WAT was indirectly assessed by following the fate of a 13C-triolein labelled high-fat meal (0.0162g 13C-triolein/g of fat, 66% fat, 47 g fat/m2 body surface area) over 6 hours in circulation (plasma [13C]TG and [13C]FA) and oxidation (breath 13CO2). 13Cenrichment of breath and plasma samples was measured by isotope ratio mass spectrometry. Women with higher apoB had delayed total postprandial plasma TG clearance (p<0.05) but not total plasma free FA clearance compared to women with lower apoB. However, examining the fate of 13C-triolein revealed that women with higher apoB had delayed plasma [13C]-TG clearance (44.78 μM vs 7.81 μM; p<0.05) and plasma [13C]-FA clearance (2.64 μM vs 0.06 μM; p<0.05) at 6 hours, without any differences in % recovered 13C-triolein in breath CO2. This data suggests that women with higher apoB have lower postprandial 13C-triolein clearance and trapping in WAT. CONCLUSION: Ineffective FA trapping in WAT in post-menopausal overweight and obese women with higher apoB may be a mechanism underlying IR in these subjects.

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