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Estudo in vitro da citocompatibilidade do Pool de BMP conjugado a hidroxiapatita utilizado como osseoindutorViana, Renata Igarasi 03 August 2018 (has links)
Orientador: Jose Mauro Granjeiro / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-03T20:53:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2003 / Mestrado
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Analise do determinismo genetico da resistencia de camundongos infectados experimentalmente com a cepa Y de Trypanosoma cruziPassos, Luiz Augusto Corrêa 03 August 2018 (has links)
Orientador: Julia Keiko Sakurada / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-03T21:21:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2003 / Doutorado
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Correlação clinica e imunologica do microquimerismo do sangue periferico e impacto dos fatores imunogeneticos em pacientes brasileiros apos o transplante de figadoAraujo, Margareth Batistella 30 January 2004 (has links)
Orientador : Maria Helena Stangler Kraemer / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T22:50:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2004 / Resumo: Introdução - No transplante de figado, numerosos estudos demonstraram o microquimerismo alogênico. As implicações clínicas e imunológicas permanecem inconclusivas. Por outro lado, a influência das desigualdades HLA e a aloreatividade do doador são, igualmente, conflitantes. Na base desses dados controversos, esse trabalho analisou a presença do microquimerismo alogênico no transplante de figado e investigou, prospetivamente, a cinética dos leucócitos do doador relacionados a episódios de rejeição.
Estendeu-se esse estudo para determinar a influência dos fatores imunogenéticos nos pacientes após o transplante de figado.
Métodos - Foram analisadas, a presença de microquimerismo alogênico, a influência dos alelos HLA e os anticorpos anti-HLA doador- específico envolvendo 50 pares doador/receptor por três anos e dois meses. As análises foram realizadas no sangue periférico do receptor. O DNA foi extraído das amostras e a tipagem dos alelos HLA-DRBl e -DQBl foi realizada pelas reações em cadeia da polimerase, utilizando-se primers seqüência específica (pCRlSSP) e a análise do microquimerismo por nested PCRlSSP. O teste de Citotoxicidade Dependente de Complemento (CDC) foi utilizado para determinar a reatividade de Anticorpos contra um painel de células T e B (PRA)
Resultados - O microquimerismo foi detectado em 72% dos pacientes e o efeito do microquimerismo nos episódios de rejeição foi significante (P=0,002), enquanto o efeito das desigualdades HLA não se mostrou significante com uma ou duas desigualdades
(p=O,98). Receptores com HLA-DRBl *01(P=0,002), DRBl *04 (p=0,003 e DQBl *03 (P=0,002) mostraram diminuição das freqüências, quando comparadas com indivíduos controles. Os receptores com o alelo HLA-DQBl *02 (P=0,04) mostraram aumento desse
alelo em relação aos controles sadios. E receptores portadores do alelo HLA-DRBl *15011 mostraram um fator de risco altamente significativo (P=0,007) no desenvolvimento do transplante de figado. Finalmente, os efeitos dos anticorpos anti-HLA doador-específico no transplante de figado não foi evidente. Conclusões - Esse estudo indicou que o método nested PCR/SSP foi sensível na detecção
do microquimerimo alogênico, sendo esse fenômeno observado na maioria dos pacientes estudados. O microquimerismo alogênico esteve associado, significantemente, a episódios de rejeição nos pacientes após o transplante de figado. A análise das desigualdades HLA
demonstrou diminuição de episódios de rejeição em pacientes com maior número de desigualdades HLA-DRBl e -DQBl. O alelo HLA-DRBl *15 foi associado ao fator de risco altamente significante no transplante de figado e o prolongamento do tempo de sobrevida foi maior nos indivíduos do sexo masculino. Entretanto, será necessária uma investigação mais específica no microquimerismo alogênico e nos anticorpos anti-HLA devido ao fato de determinados genes HLA parecerem desempenhar um papel na natureza e severidade das doenças relacionadas ao transplante de figado / Abstract: Background - In liver transplant, a large number of studies has demonstrated allogeneic microclrimerism. Clinical and immunological implications remain inconclusive; on the other hand, influence of HLA mismatch and donor alloreactivity also remain conf1icting. On the basis of these controversial data, the present study analyzed the presence of allogeneic microclrimerism in liver .transplant and prospectively investigated donor leukocyte kinetics related to rejection episodes. This study was extended into determining the influenceof immunogenetic factors in patients afier tiver transplant. Methods - Presence of allogeneic microclrimerism, influence of HLA alleles and donor specific anti-HLA antibodies were analyzed involving 50 donor/recipient pairs during a period of three years and two months. Analyses were carried out in peripheral blood of recipients. DNA was extracted from the samples and typing of HLA-DRBl and -DQBl alleles was obtained by Polymerase Chain Reaction using Sequence-Specific Primer (PCR/SSP). Microclrimerism was identified through nested PCR/SSP. The Complement- Dependent Cell Cytotoxicity (CDC) test was used to determine Panel Reactive Antibodies (PRA) of T and B cells. Results - Microclrimerism was detected in 72% of patients and the effect of microclrimerism on rejection episodes was found to be significant (p=0.002), while the eifect of HLA mismatch did not show to be significant, with one or two mismatches (p=0.98). Recipients with HLA-DRBl *01 (p=0.002), DRBl *04 (p=0.003), and DQBl *03 (p=0.002) alleles showed decreased frequencies when compared to control individuaIs. Recipients with the HLA-DQB1*02 allele (p=0.04) showed an increase of that allele in
relation to healthy controls. Further, recipients carrying the HLA-DRBl *15011 allele showed a highly significant risk factor (p=0.007) in relation to development of tiver transplantation. Finally, eifects of donor specific anti-HLA antibodies on tiver transplant were not evident. Conclusion - The present study showed that the nested PCR/SSP method was sensitive in detection of allogeneic microchimerism,and that phenomenon was observed in the majority of examined patients. Allogeneic microclrimerismwas significantly associated to rejection episodes in post tiver transplant patients. Analysis of HLA mismatch demonstrated a decrease in rejection episodes in patients with a larger number ofHLA-DRBl and -DQBl mismatches. The HLA-DRBl *15 allele was associated to a highly significant risk factor in liver transplantation and survival time extension was greater in male patients. However, a more specific investigation of allogeneic microchimerism and anti-HLA antibodies is necessary, due to the fact that certain HLA genes seem to play a role in the nature and severity of diseases related to liver transplantation / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutor em Ciências Médicas
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Analise dos polimorfismos na região promotora dos TGF 'Beta' -1, MMP-9, TIMP-2 e PAX-9 : correlação com a hipodontiaPeres, Regina Celia Rocha 07 July 2004 (has links)
Orientador: Pedro Duarte Novaes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-03T23:43:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2004 / Resumo: Hipodontia, a ausência congênita de um ou mais dentes, é uma das alterações mais comuns da dentição humana. Os dentes mais atingidos são os terceiros molares,
segundos pré-molares superiores, e incisivos laterais superiores. Embora hipodontia não represente um sério problema de saúde pública, pode causar disfunção na mastigação e fala, além de problemas estéticos. Os genes TGFBETA1, MMP9, TIMP2 e PAX9 estão expressos em várias regiões do germe dentário durante as diversas fases da odontogênese. Estudos recentes mostram que polimorfismos em regiões reguladoras da transcrição parecem ser freqüentes, e que estas variações são responsáveis por características fenotípicas individuais. No entanto, pouco se sabe sobre o papel de polimorfismos genéticos no surgimento da agenesia dental de forma isolada. O objetivo do presente estudo foi analisar a associação existente entre os polimorfismos na região promotora dos genes TGF BETA1, MMP9, TIMP2 e PAX9, e a agenesia dental de terceiros molares, segundos pré-molares e
incisivos laterais. A amostra foi composta pelo DNA genômico de 50 indivíduos afetados e 50 indivíduos controles, com idade acima de 16 anos, para os três primeiros marcadores. Com o objetivo de aumentar a amostra, a análise de polimorfismos no gene PAX9 foi
realizada utilizando-se o DNA genômico de 100 indivíduos afetados e 100 indivíduos controles. Após a obtenção e extração do DNA, as regiões de interesse foram amplificadas por reação em cadeia da polimerase (PCR) e os polimorfismos foram analisados por digestão com enzima de restrição. Os géis foram corados pelo nitrato de prata. A análise estatística foi realizada através das Simulações de Monte Carlo (programa Clump) e teste
Qui-quadrado ao nível de significância de 5%. O programa ARLEQUIN foi utilizado para verificar combinações de haplótipos nos genes do TGF- BETA1 e PAX9. As análises mostraram
que o polimorfismo da região promotora do TIMP2 não está presente na população estudada, que os polimorfismos na região promotora dos genes TGF BETA1 e MMP9 não estão
associados com agenesia dental, e que os polimorfismos no promotor do PAX9 estão associados com a agenesia dental, podendo ser considerados marcadores genéticos para a
hipodontia / Abstract: Hypodontia, the congenital absence of one or a few teeth, is one of the most common alterations of the human dentition. The most common permanent missing teeth are
the third molars, maxillary second premolars and maxillary lateral incisors. Although hypodontia does not represent a serious public health problem, it may cause masticatory and speech dysfunctions and esthetic problems. TGFBETA1, MMP9, TIMP2 and PAX9 genes
are expressed in many regions of the tooth germ during the diverse phases of odontogenesis. Recent studies show that polymorphisms in transcription regulator regions seem to be frequent and that these variations are responsible for individual phenotypic features. However, the role of genetic polymorphisms in the development of sporadic tooth agenesis is not established. The aim of this study was to analyse the association between
TGF BETA1, MMP9, TIMP2 and PAX9 genes promoter polymorphisms and hypodontia in humans. Samples consisted of genomic DNA of 50 affected individuals and 50 control subjects, with age above 16. For PAX9 promoter polymorphisms analysis, test and control groups were composed of 100 individuals. After DNA extraction, the regions of interest were amplyfied by polymerase chain reaction (PCR). The polymorphic sites were analysed by restriction length fragment polymorphism (RLFP). The gel bands were stained by silver nitrate. Monte Carlo simulations (Clump software) and Chi-square test (x2) were used for
statistical analysis. Differences were considered significant when p<0.05. ARLEQUIN computer program was used to analyse haplotypic combinations in TGF BETA1 and PAX9
genes. The analysis showed that TIMP2 promoter polymorphism was not present in the studied population and that TGF BETA1 and MMP9 promoter polymorphisms are not associated with hypodontia. There was a positive correlation between the two PAX9 promoter polymorphisms and hypodontia / Doutorado / Histologia e Embriologia / Doutor em Biologia Buco-Dental
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Avaliação de lagoas de lemnas para o polimento de esgoto doméstico com foco na microbiota associadaTeles, Camila Cassuly January 2016 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro Tecnológico, Programa de Pós-Graduação em Engenharia Ambiental, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2016-09-20T04:08:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2016 / As lagoas de lemnas são uma tecnologia promissora para o tratamento e valorização dos esgotos sanitários, tendo em vista a eficiência, o baixo custo e a produção de biomassa. Contudo, a influência da dinâmica microbiana nestes sistemas de tratamento é desconhecida e pouco estudada. Deste modo, o presente trabalho visa avaliar o potencial de lagoas de lemnas para o polimento do esgoto doméstico, com enfoque na dinâmica da microbiota associada às macrófitas. Para isso, foi desenvolvido um experimento em escala piloto, composto por duas lagoas de lemnas em série (10,8m2 e TDH de 17 dias cada) para o tratamento de esgoto doméstico. O sistema foi operado com uma vazão de 200 L/dia, carga orgânica de 2,5 g DQO.m-2.d-1 e monitorado durante 12 meses por meio de parâmetros físicos e químicos: oxigênio dissolvido, pH, temperatura, série nitrogenada, série de sólidos, fósforo total, fosfato, demanda química de oxigênio, demanda biológica de oxigênio, carbono orgânico dissolvido e turbidez. A avaliação microbiológica foi feita utilizando a contagem de plâncton, bem como técnicas de biologia molecular para identificação e quantificação de grupos bacterianos: Hibridização Fluorescente in situ e sequenciamento genético. Igualmente, foi avaliada a taxa de crescimento da biomassa de macrófitas. Como resultados, observou-se uma eficiência média de remoção de nutrientes de NT = 91% e PT = 93%, e de matéria orgânica DBO = 86%, produzindo um efluente com concentrações de 5,3, 0,5 e 10,5 mg.L-1 para NT, PT e DBO, respectivamente. As análises do zooplâncton revelaram uma elevada densidade de microcrustáceos (ostrácodas, cladóceros e copépodos) chegando a aproximadamente 30.000 ind.L-1, tendo estes organismos uma importante função na redução de turbidez e sólidos suspensos. O sequenciamento genético revelou diversidade de gêneros bacterianos, incluindo organismos patogênicos, nitrificantes, desnitrificantes e fixadores de nitrogênio, com médias de 9,2%, 0,9%, 33,7% e 16,7%, respectivamente. Conclui-se que as lagoas de lemnas operadas sob as condições avaliadas atingiram remoção de nutrientes enquadrando o efluente nos padrões de lançamento da legislação vigente. E que os organismos associados às macrófitas desempenham uma importante função no sistema, com variações sazonais, principalmente na remoção de sólidos suspensos, DBO e na transformação de nutrientes.<br> / Abstract : The duckweed ponds are a promising technology for the treatment and recovery of wastewater, due to efficiency, low cost and biomass production. However, the influence of microbial dynamic in these treatment systems is unknown and little studied. Thus, this study aims to evaluate the potential of duckweed ponds for domestic wastewater polishing, focusing on the dynamics of the microbiota associated with macrophytes. For this, an experiment was conducted in a pilot scale that consisted of two duckweed ponds in series (10,8m2 and HRT of 17 days each) for domestic wastewater treatment. The system was operated with a flow of 200 L/day, organic load of 2,5 g COD.m-2.d-1 and monitored over 12 months by physical-chemical parameters: dissolved oxygen, pH, temperature, all nitrogen forms, solids, total phosphorus, chemical oxygen demand, biological oxygen demand, dissolved organic carbon and turbidity. Microbiological evaluation was made using the plankton counts and molecular biology techniques for the identification and quantification of bacterial groups: fluorescence in situ hybridization and genetic sequencing. Also, it evaluated the growth rate of the biomass macrophytes. As a result, there was an average removal efficiency of nutrients TN = 91% and TP = 93%, and organic matter BOD = 86%, producing an effluent with concentrations of 5.3, 0.5 and 10.5 mg.L-1 for TN, TP and BOD, respectively. Zooplankton analyzes revealed a high density of microcrustaceans (Ostracod, Cladoceran and Copepod) reaching approximately 30,000 ind.L-1, and these organisms had an important role in reducing turbidity and suspended solids. Genetic sequencing revealed a high diversity of bacterial genera, including pathogenic, nitrifying, denitrifying and nitrogen fixing organisms, averaging 9.2%, 0.9%, 33.7% and 16.7%, respectively. It is concluded that the duckweed ponds under that conditions achieved a high nutrient removal efficiency framing the effluent in legislation. In addition, that organisms associated with macrophytes can play an important role in the system, with seasonal variations, especially in the removal of suspended solids, BOD and transformation of nutrients.
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Alelos de histocompatibilidade de classe II em individuos portadores de leucemias agudas, ao diagnosticoFukai, Regina 29 January 2002 (has links)
Orientador : Maria Helena Stangler Kraemer / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-31T20:17:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2002 / Resumo: Nesta tese, foram analisados 100 indivíduos controle sadios, da população de Campinas-Sudeste do Brasil, e 30 indivíduos com leucemia mielóide aguda e 15 indivíduos com leucemia linfóide aguda, da mesma região geográfica. As tipificações dos alelos HLA de classe II ( HLA-DRB1-5 e DQB1), foram efetuadas através do método molecular por DNA/PCR/SSP, para média resolução. O DNA foi extraído por um procedimento ¿Salting out ¿, do sangue periférico de cada indivíduo componente da pesquisa. Utilizando-se a técnica da PCR/SSP por primers da ¿One Lambda¿, foram quantificadas um total de 13 alelos DRB1, 1 alelo DRB3, 1 alelo DRB4, 1 alelo DRB5 e 5 alelos DQB1 para uma média resolução ou genérica .A análise dos resultados mostrou associações positivas, indicando susceptibilidade à LMA e LLA, com os alelos HLA-DRB1*07 ( p=0,01 , c2= 6,63 RR= 3,05) e o haplótipo HLA-DRB1*07/ DQB1*02 ( p=0,01, c2= 5,60, RR= 2,84) para a LMA e com o alelo HLA-DRB1*03 (p=0,008, c2=6,8943, RR=4,4615) e HLA-DQB1*02 (p=0,01, c2=6,31 , RR=4,06) para a LLA. As associações negativas encontradas foram: com o alelo HLA-DQB1*03 (p=0,0015, c2=10,14 , RR=0,25), para a LMA e para a LLA, com os alelos HLA-DRB1*04 (p=0,02, c2=4,86 , RR=0,13) e DQB1*03 ( p=0,003, c2=8,47 , RR=0.00) e o haplótipo HLA-DRB1*04/DQB1*03 ( p=0,01, c2=5,55 , RR=0,00). Nossos achados permitem definir a população controle como Caucasóide Miscigenada e sugerem uma possível associação dos alelos de classe II- HLA-DRB1 e DQB1, na etiologia das leucemias agudas, no entanto, estes dados necessitam ser confirmados em futuros estudos, com a ampliação da casuística e por outros estudos controlados / Abstract: The abstract is available with the full electronic digital document / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Ciências Médicas
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Cariotipo e sua analise numerica como subsidio a estudos taxonomicos e evolutivos de Phaseolus L. Vigna savi e Macroptilium (Bentham) urban-Leguminosae, PapalionoidacaeForni-Martins, Eliana Regina, 1957- 31 August 1989 (has links)
Orientador : George J. Sheperd / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-16T08:52:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 1989 / Resumo: Foram feitos estudos citotaxonômicos em 18 espécies de Hacroptilium (Bentham) Urban, Phaseolus l. e Vigna Savi (leguminosae, P~pilionoideae): M. atropurpureum (D.C.) Urban, M. bracteatum (Nees & Mart.) Maréchal & Baudet,CBentham) CHoehne)Urban, M. lath~roides (l. ) Urban,M.M.er~throloma sabaraense V.P. Barbosa Fevereiro, P. acutifolius A. Gra~, P.anisotrichus Schlecht., P. coc~ineus l., P. filiformis Bentham,P. lunatus l. , P. vulgaris l., V. adenantha CG.F. Me~er)Marécha I , Mascherpa & Stainier, V. candida (Vellozo) Marécha 1,Mascherpa & Stainier, V. luteola CJacq.) Bentham, V. peduncularis CH.B.K.) Fawcet & Rendle, V. radiata (l.) Wilczek, V. umbel1ata (Thunb.) Ohwi & Ohashi e V. unguiculata Cl.> Walpers. Ideograma,cariótipo, fórmulas cariotípicas, comprimento total de cromatina (CTC) e índice TF% (simetria cariotípica) são apresentadas para cada espécie. ... Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: data, only 5.08n o, the average values showed high coe'icients o,variation (higher than 20n). There were a greõt overlapping o,TCl and TFn values among the species o, a genus and even among different genera. Evolutive tendencies were discussed basing on these data, concluding that there must have had an enlargement o, TCl and diminution of TFn for this group. The application of statistical tests. such as principal component anal~sis, linear discriminant anal~sis, and cluster anal~sis, did not allow the individualization of species or genera. Hacroptilium and Vigna showed some leveI of karyotype sfmilarity (KSI) both among species of each genus and between the two genera. ... Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations. ... Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Doutorado / Doutor em Ciências Biológicas
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Efeito de dietas lipidicas sobre a AT Pase mitocondrial e a composição de acidos graxos de lipideos do soro e de mitocondrias hepaticas e encefalicas de ratos normais e tirecidectomizadosMello, Romario de Araujo 24 March 1986 (has links)
Orientador : Quivo S. Tahin / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-17T16:03:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 1986 / Resumo: Devido ao fato de que a manipulação dietária altera a composição de ácidos graxos (AG) os lipídeos dos tecidos e inclusive de organelas celulares dos organismos, podendo alterar funções hormonais, enzimáticas, estruturais das membranas celulares, investigamos as possíveis alterações causadas pela administração de três dietas diferentes: óleo de semente de soja 12%, óleo de soja 20% e óleo de sardinha 12%, sendo que a dieta de semente de soja é rica em AGPI da série n-6 e óleo de semente de sardinha é rica em AGPI da série n-3, em ratos machos da raça Sprague-Dawley com cerca de 37 dias de idade pseudo-operados e tireoidectomizados durante 30 dias. Durante o período experimental com as três dietas os animais foram pesados e ainda se determina a ingestão de alimento diária. Após 30 dias determinou-se a captação de I131 nos animais controles, a seguir animais pseudo-operados e tireoidectomizados foram sacrificados. O sangue foi retirado para análise dos hormônios tireoideanos T3 e T4 (apenas dos animais pseudo-operados) e do conteúdo de AG de lipídeos daquelas organelas celulares. Demonstramos que os ratos tireoidectomizados quando comparados com sues respectivos controles apresentaram um ganho do peso corpóreo e dos órgãos estudados (fígado e encéfalo) e em relação à ingestão de alimentos os animais tireoidectomizados ingeriram menos alimento que os respectivos controles nos três grupos dietários... Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: ¿Lipid dierary effect on mitochondrial AT Pase and fatty acid composition of lipids of serum and liver and brain mitochondria of normal and thyroidectomized rats¿. Normal and thyroidectomized Sprangue ¿ Dawley male rats of 37 days old, were fed three different lipid diets during 30 days. Two diets contained soybeam seed oil. Rich in n-6 polyunsaturatede (PUFA), but differente concentrations, one of 12% other 20%. The third diet contained 12% of sardine (sea fish) oil, rich in n-3 PUFA. Thyroidectomized rats had lesser gain of body, liver and brain weight and food ingestion. Normal animals had thyroid activity alterated in fuction of lipid diets. Sardine oil group shown different T3 and T4 serum leves, but similar I131 uptake in comparison to 12% soybeam oil group. Howrever 12% soybean oil group shown different T3 and T4 seryn levels and I131 uptake in comparison to 20% soybeam oil group. The thyroidectomia affected the fatty acid (FA) contents of serum lipids in function of lipid diet. Thyroidectomized animals had similar saturated FA (SFA) content in 12% soybeam oil group, but higher in 20% soybeam oil and 12% sardine oil groups , in comparison to respective controls animals... Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Doutorado / Biologia Celular / Doutor em Ciências Biológicas
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Dockthor : implementação, aprimoramento e validação de um programa de atracamento receptor-ligante / Dockthor:Implementation, upgrade and validation of a receptor-ligand Docking softwareDiogo Marinho Almeida 24 March 2011 (has links)
Os métodos computacionais de docking receptor-ligante são importantes ferramentas utilizadas em estudos na quimica medicinal, auxiliando o processo de descoberta de novos fármacos para alvos moleculares envolvidos em doenças sem tratamento, ou que necessitam de novos tratamentos quimioterápicos. Estes métodos são parte importante dentro da abordagem conhecida como desenho racional de fármacos baseado em estruturas.
Esta dissertação apresenta o desenvolvimento da nova versão do programa
Dockthor, para docking molecular de ligante flexível, tendo como inovações: (i) uma nova e completa implementação computacional com o aperfeiçoamento do algoritmo genético não-geracional de múltiplas soluções; (ii) a implementação do campo de força molecular MMFF94; (iii) a criação de ferramentas auxiliares para parametrização automática de ligantes, cofatores e receptores protéicos; (iv) introdução da opção de triagem virtual.
A nova versão do programa foi validada utilizando dois conjuntos teste. O primeiro envolvendo cinco ligantes altamente flexíveis do receptor HIV-I protease. O segundo, envolvendo 35 complexos receptor-ligante com uma grande diversidade strutural e química nos ligantes, associados a receptores representativos de 18 famílias de proteínas. A validação do programa foi feita através de experimentos de redocking sem utilizar nenhuma etapa de pré-otimizacão do ligante dentro do sítio receptor. Os resultados obtidos são considerados muito bons nos seguintes aspectos: (i) foi obtida uma taxa de sucesso de cerca de 80% (90%) no redocking de ligantes da HIV-1 protease considerando as solucoes de menor energia (menorRMSD); (ii) foi obtida uma taxa de sucesso de cerca de 94% (99%) no redocking do conjunto mais amplo de ligantes considerando as solucoes de menor energia (menor RMSD); (iii) com exceção de dois casos, todas as soluções de menor energia encontradas apresentavam um RMSD < 2.5 _A com relação a estrutura experimental.
Os excelentes resultados obtidos nos experimentos de redocking mostram que o programa está apto para estudos de interações receptor-ligante envolvendo moléculas de interesse na química medicinal. As facilidades introduzidas no programa Dockthor permitirão a sua disponibilização e uso pela comunidade acadêmica e grupos de pesquisa atuantes na área de desenho racional de fármacos.
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Mechanisms of proteolytic activity regulation exerted via a unique propeptide in matrix metalloproteinases and intra/intermolecular interactions in a novel family of minimal gluzincinsLópez Pelegrín, Maria del Mar 13 November 2015 (has links)
Tesi realitzada a l'Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC) / Metallopeptidases are major players in the physiology and pathology of all living organisms. Their exquisite regulation is therefore essential for proper function and to prevent misdirected temporal and/or spatial proteolytic activity, which may lead to disease. This regulation is achieved through a wide variety of mechanisms, including their biosynthesis as inactive precursors, also known as zymogens. In the present thesis, various mechanisms of metallopeptidase regulation were studied by using a combination of biochemical, biophysical, and structural techniques. In the first project, the crystal structure of a zymogen fragment of Tannerella forsythia karilysin revealed the shortest propeptide reported to date for a metallopeptidase. Additional biochemical and biophysical assays allowed ascertaining the importance of the propeptide in protein expression, folding and stability. In the second project, a novel family of minimal prokaryotic metallopeptidases termed “minigluzincins” was discovered, providing a minimal soluble scaffold for gluzincin metallopeptidases and integral-membrane metallopeptidases. Two members of this family, called proabylysin and projannalysin, showed two unique zymogenic forms of latency maintenance exerted, respectively, via intramolecular and intermolecular interactions through their C-terminal segments. In the third project, a further member of this novel family, called selecase, evinced selective and specific proteolytic activity against casein. A set of biophysical and structural studies showed that selecase reversibly commutes between several conformations of defined three- dimensional structure, which are associated with loss of enzymatic activity due to autoinhibition (i.e. active monomers vs. inactive dimers, tetramers and octamers). Overall, the present thesis contributes substantially to the field broadening previous knowledge at the molecular level on metallopeptidases and their regulatory mechanisms, which paves the way for the design of specific inhibitors to modulate their activity as part of therapeutic approaches. / Les metal·lopeptidases participen de manera decisiva en la fisiologia i patologia de tots els organismes vius. La seva estricta regulació és, per tant, essencial pel correcte funcionament d’aquestes i per a prevenir una activitat proteolítica inadequada en el temps i/o espai que podria causar malalties. Aquesta regulació s’aconsegueix mitjançant un ampli ventall de mecanismes, incloent la seva biosíntesis com a precursors inactius, també coneguts com a zimògens. En la present tesi s’han estudiat diversos mecanismes de regulació de metal·lopeptidases, tot combinant tècniques bioquímiques, biofísiques i estructurals. En el primer projecte, l’estructura cristal·lina d’un fragment zimogènic de la proteïna “karilysin” de Tannerella forsythia ha revelat el propèptid més curt descrit fins al moment per una metal·lopeptidasa. Assajos bioquímics i biofísics addicionals han permès determinar la importància del propèptid en l’expressió, plegament i estabilitat de la proteïna. En el segon projecte, s’ha descobert una nova família de metal·lopeptidases mínimes d’origen procariota, que s’han anomenat “minigluzincins”, les quals proporcionen un model estructural per a metal·lopeptidases pertanyents al clan de les gluzincines i per a d’altres integrals de membrana. Dues membres d’aquesta família, anomenades “proabylysin” i “projannalysin”, han exhibit formes úniques de manteniment de latència exercides, respectivament, de forma intra- i intermolecular mitjançant llurs segments C-terminals. En el tercer projecte, una altra membre d’aquesta nova família, anomenada “selecase”, ha presentat una activitat proteolítica selectiva i específica sobre caseïna. La conjunció d’estudis duts a terme, tant biofísics com estructurals, ha evidenciat que “selecase” transita de manera reversible entre diverses conformacions d’estructura tridimensional definida, associades amb una disminució d’activitat enzimàtica deguda a autoinhibició (és a dir, monòmers actius i dímers, tetràmers i octàmers inactius). En definitiva, aquesta tesi contribueix de manera substancial a ampliar el coneixement previ sobre metal·lopeptidases a nivell molecular i a entendre els mecanismes que en regulen l’activitat, facilitant així el disseny d’inhibidors específics com a part d’aproximacions terapèutiques.
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