Alors que les hypothèses de valence et de dominance hémisphérique droite ont longtemps été utilisées afin d’expliquer les résultats de recherches portant sur le traitement émotionnel de stimuli verbaux et non-verbaux, la littérature sur le traitement de mots émotionnels est généralement en désaccord avec ces deux hypothèses et semble converger vers celle du décours temporel. Cette dernière hypothèse stipule que le décours temporal lors du traitement de certains aspects du système sémantique est plus lent pour l’hémisphère droit que pour l’hémisphère gauche. L’objectif de cette thèse est d’examiner la façon dont les mots émotionnels sont traités par les hémisphères cérébraux chez des individus jeunes et âgés. À cet effet, la première étude a pour objectif d’évaluer l’hypothèse du décours temporel en examinant les patrons d’activations relatif au traitement de mots émotionnels par les hémisphères gauche et droit en utilisant un paradigme d’amorçage sémantique et une tâche d’évaluation. En accord avec l’hypothèse du décours temporel, les résultats obtenus pour les hommes montrent que l’amorçage débute plus tôt dans l’hémisphère gauche et plus tard dans l’hémisphère droit. Par contre, les résultats obtenus pour les femmes sont plutôt en accord avec l’hypothèse de valence, car les mots à valence positive sont principalement amorcés dans l’hémisphère gauche, alors que les mots à valence négative sont principalement amorcés dans l’hémisphère droit. Puisque les femmes sont considérées plus « émotives » que les hommes, les résultats ainsi obtenus peuvent être la conséquence des effets de la tâche, qui exige une décision explicite au sujet de la cible. La deuxième étude a pour objectif d’examiner la possibilité que la préservation avec l’âge de l’habileté à traiter des mots émotionnels s’exprime par un phénomène compensatoire d’activations bilatérales fréquemment observées chez des individus âgés et maintenant un haut niveau de performance, ce qui est également connu sous le terme de phénomène HAROLD (Hemispheric Asymmetry Reduction in OLDer adults). En comparant les patrons d’amorçages de mots émotionnels auprès de jeunes adultes et d’adultes âgés performants à des niveaux élevés sur le plan comportemental, les résultats révèlent que l’amorçage se manifeste unilatéralement chez les jeunes participants et bilatéralement chez les participants âgés. Par ailleurs, l’amorçage se produit chez les participants âgés avec un léger délai, ce qui peut résulter d’une augmentation des seuils sensoriels chez les participants âgés, qui nécessiteraient alors davantage de temps pour encoder les stimuli et entamer l’activation à travers le réseau sémantique. Ainsi, la performance équivalente au niveau de la précision retrouvée chez les deux groupes de participants et l’amorçage bilatéral observé chez les participants âgés sont en accord avec l’hypothèse de compensation du phénomène HAROLD. / While the right hemisphere and valence hypotheses have long been used to explain the results of research on emotional nonverbal and verbal stimuli processing, the literature on emotional word processing is highly inconsistent with both hypotheses, but appear to converge with the time course hypothesis. The time course hypothesis holds that in the processing of some parts of the semantic system the time course of activation is slower in the right hemisphere compared to the left hemisphere. The goal of this thesis was to find insight into the ways in which words with emotional words are processed in the cerebral hemispheres in young and older individuals. To this end, the first study investigated the time course hypothesis looking at the activation pattern of emotional words in the left and right hemispheres, using the priming paradigm and an evaluation task. Consistent with the time course hypothesis, the results in males revealed an early and later priming in the left and right hemispheres, respectively. The results for females, however, were consistent with the valence hypothesis, since positive and negative words were optimally primed in the left and right hemispheres, respectively. As females are considered more emotional than males, their results may be due to the nature of the task, which required an explicit decision concerning the target. The second study looked at the possibility that the preservation with age of the ability to process emotional words would follow the compensatory role of bilateral activation in high performing older individuals known as the HAROLD phenomenon (Hemispheric Asymmetry Reduction in OLDer adults). Comparing the pattern of emotional word priming in a group of equally high performing older and younger, it was shown that while priming occurred unilaterally in young participants, the pattern of priming in older participants appeared to be bilateral. The occurrence of priming in older adults occurred with a tiny delay, though, that may be due to an increase in sensory thresholds that causes older adults to need more time to encode stimuli and start activation through the semantic network. Thus, the bilateral pattern of priming and the equivalent level of performance in older adults provide behavioral evidence supporting the compensatory role of the HAROLD phenomenon.

Le risque individuel de rupture des anévrismes cérébraux est un enjeu majeur dans la prise en charge clinique des anévrismes asymptomatiques. La rupture anévrismale se produit lorsque la contrainte intra-pariétale dépasse la contrainte à rupture du matériau composant la paroi. Notre étude a pour objectif d'être un pas vers une nouvelle mesure biomécanique du risque individuel de rupture des anévrismes cérébraux. Dans un premier temps, une étude expéri- mentale fut menée pour caractériser le comportement biomécanique de la paroi anévrismale sur 16 échantillons d'anévrismes prélevés chirurgicalement. L'expérimentation sur les échan tillons de poche anévrismale a permis de dégager trois grandes classes de tissus pour chaque sexe (homme et femme) : souple, rigide et intermédiaire. Il apparaît que tous les anévrismes non rompus appartiennent à la catégorie rigide ou intermédiaire et que tous les anévrismes rompus correspondent à la catégorie souple. Ceci permet de mettre en évidence une corrélation entre le risque de rupture et les propriétés du matériau composant la paroi anévrismale. Dans un deuxième temps, des simulations d'interaction fluide/structure (FSI) ont été réalisées pour comparer les déformations d'un anévrisme " patient spécifique " constitué d'un matériau dégradé et non dégradé. Les résultats montrent que les propriétés du matériaux ont un impact majeur sur l'ampleur de la variation de volume anévrismale diastolosystolique. Les changements en terme de variations de volume en fonction des caractéristiques du tissu sont potentiellement visualisables à l'aide de l'imagerie médicale. Une analyse des incertitudes des paramètres est aussi présentée et montre la robustesse des résultats aux incertitudes des données d'entrée. Il a ensuite été démontré sur 12 cas " patient-spécifique " d'anévrismes différents (forme, taille, localisation et conditions aux limites différentes) qu'il existe toujours une différence significative en terme de variation de volume au cours du cycle cardiaque entre un anévrisme dont la paroi est composé d'un matériau rigide et d'un matériau souple. Cette étude suggère donc que la variation de volume anévrismale pourrait être utilisée comme une base pour une évaluation individuelle du risque de rupture des anévrismes cérébraux. / The individual risk of rupture of cerebral aneurysm is a major stake in the clinical treatment. The aneurismal rupture occurs when the intra-parietal stress exceeds the rupture stress of the material of the aneurismal wall. The goal of our study is to be a step toward a new biomechanical measure of an individual risk of rupture of cerebral aneurysm. First, an experimental study was performed to characterize the biomechanical behavior of the aneurismal wall on 16 samples of aneurysms removed by neurosurgery. The experimentation on the samples allowed us to reach three main categories of tissues for each sex (female and male): soft, intermediate and stiff. All the unruptured aneurysms belong to the stiff category or the intermediate category and all the ruptured aneurysms belong to the soft category. This is allowed us to give prominence to the correlation between the risk of rupture and the properties of the material of the aneurismal wall. Then, Fluid/Structure interaction computations (FSI) were performed to compare the strain of a “patient-specific” aneurysm composed of a degraded and undegraded material. The results show that the properties of the material have a major impact on the scope of the aneurismal volume variation over the cardiac cycle. The volume variation changes depending on the properties of the tissue are potentially viewable by medical imaging. A study of the uncertainties of the parameters is also proposed and shows the robustness of the results. We also demonstrated on 12 cases of “patient-specific” aneurysms that a significant difference stiff exists in terms of volume variation over the cardiac cycle between an aneurysm composed of a stiff and a soft material. This study suggests that the aneurismal volume variation could be used as a basis for an evaluation of the individual risk of rupture of cerebral aneurysms.

Dans le cadre de cette recherche sur l'émergence de la parole auprès d'enfants paralysés cérébraux, ayant comme pathologie des troubles moteurs, nous avons situé notre démarche épistémologique dans le champ de théories qui permet de comprendre le développement cognitif général, avec le fonctionnement neurobiologique du cerveau et les processus moteurs biomécaniques et sensoriels,impliqués dans la production de parole. Dans notre étude, nous avons émis l'hypothèse de l'existence d'une corrélation entre le développement de la déglutition-mastication et l'émergence de la parole. Sous-jacents à cette corrélation, serait le développement du contrôle de la mandibule, ainsi que celui des articulateurs de la sphère oro-faciale (langue, lèvres, velum, épiglotte). Les résultats expérimentaux principaux montrent que malgré leurs pathologies, ces enfants suivent les tendances préférentielles observées chez les tous enfants « valides », avec la production d'un nouveau patron associatif qui apparaît, dont les sons labiaux et coronaux. En outre, notre étude indique que la saisie et la prise alimentaire, à travers sa diversité, ainsi que sa texture, permettraient l'évolution du développement pré-linguistique et linguistique chez ces enfants. Par ailleurs, nous pouvons souligner que les enfants présentant des troubles de l'oralité alimentaire, correspondant au trouble de l'oralité primaire, auront tendance à développer des troubles de l'oralité secondaire qui engendreront des troubles de la parole. / In this research on the emergence of speech among children with cerebral palsy, whose pathology is motor disorders, our epistemological approach lies within theories that help to understand general cognitive development, based on the neurobiological functioning of the brain, and also on motor biomechanical and sensory processes involved in speech production. ln our study, we hypothesized the existence of a correlation between the development of swallowing-mastication and the emergence of speech. Underlying this correlation would be the development of control of the mandible, as well as that of the articulators of the orofacial sphere (tongue, lips, velum and epiglottis). The main experimental results show that despite their pathologies, these children follow preferential trends observed in all "valid" children, with the production of a new associative pattern that appears, including labial and coronal sounds. ln addition, our study indicates that grasping and food intake, through ils diversity, as well as its texture, would favour the development of prelinguistic and linguistic maturity in these children. Moreover, we posit that children with eating disorders, corresponding to primary eating disorders, will tend to develop secondary eating disorders that will lead to speech disorders.

Objet de nombreuses spéculations religieuses ou philosophiques, le rêve reste encore l'une des grandes terra incognita de la cognition humaine.Une des questions récurrentes sur le rêve porte sur la grande variabilité de fréquence de rappel de rêve. En effet, alors que certaines personnes se souviennent de leurs rêves quotidiennement (« Rêveurs »), d'autres ne s'en souviennent que très rarement (« Non-rêveurs »). Le principal objectif de notre travail de thèse a été de caractériser les corrélats cérébraux et comportementaux de cette variabilité interindividuelle, en comparant entre ces deux groupes la structure du sommeil (Étude 1), mais aussi l'activité cérébrale pendant les minutes qui suivent le réveil (Étude 2). Nous avons entre autres montré que les « Rêveurs » faisaient preuve d'une plus grande connectivité fonctionnelle au sein du réseau par défaut et de régions impliquées dans des processus mnésiques dans les minutes suivant l'éveil, ce qui pourrait faciliter chez ces personnes le rappel et/ou la consolidation du rêve. Cette étude nous a également permis, grâce à l'analyse des nombreuses réponses obtenues au questionnaire de recrutement, de mesurer les habitudes de sommeil et de rêve chez un échantillon large d'étudiants de l'Université de Lyon 1 (Étude 3).Dans une quatrième étude comportementale, nous nous sommes intéressés au lien existant entre la vie éveillée et le contenu du rêve. Nos résultats ont permis de mieux caractériser les facteurs influençant la probabilité d'incorporation des évènements de la vie éveillée dans le rêve, et ont mis en évidence l'importance du rêve dans des processus de régulation émotionnelle.Finalement, en parallèle de ces travaux, nous nous sommes attachés au développement d'un logiciel gratuit de visualisation et d'analyse de tracés de polysomnographie, dont l'objectif est de fournir une interface intuitive et portable aux étudiants et chercheurs travaillant sur le sommeil / Since the dawn of time, humans have sought to understand the nature and meaning of their dreams. However, despite millennia of philosophical speculation and more than a century of scientific exploration, several questions regarding dreams remain pending.One question that constitutes the core problematic of this thesis relates to why there are such individual differences in the frequency of dream recall, or in other words, why some people remember up to several dreams per morning (High-recallers, HR) while some hardly ever recall one (Low-recallers, LR). To characterize the cerebral and behavioral correlates of this variability, we compared the sleep microstructure (Study 1), as well as the brain functional connectivity in the minutes following awakeningfrom sleep, a period marked by sleep inertia (Study 2). Among other results, we have shown that just after awakening, HR demonstrated a greater functional connectivity within regions involved in memory processes (default mode network). We proposed that this reflect a differential neurophysiological profile, which could facilitate in HRthe retrieval of dream content upon awakening. Second, the numerous answers to the recruitment questionnaire of this study allowed us to conduct an epidemiological survey to characterize the sleep and dream habits of a large sample of French college students from Lyon 1 University (Study 3). In another study, we focused on the relationships between waking-life and dream content (Study 4). Our results enhanced and refined our comprehension of the factors influencing the likelihood of incorporation of waking-life elements into dreams, and provided support for the hypothesis of an active role of dreaming in emotional regulation.Lastly, we designed a free and open-source software dedicated to the visualization and analysis of polysomnographic recordings (Study 5), which aims at providing an intuitive and portable graphical interface to students and researchers working on sleep

Summary<p>Brain dysfunction is a frequent complication of sepsis and is usually defined as “sepsis-associated encephalopathy” (SAE). Its pathophysiology is complex and related to a number of processes and pathways, while the exact mechanisms producing neurological impairment in septic patients have not been completely elucidated. Alterations in cerebral blood flow (CBF) have been suggested as a key component for the development of SAE. Reduction of CBF may be caused by cerebral vasoconstriction, induced either by inflammation or hypocapnia. More importantly, the natural mechanisms that protect the brain from reduced/inadequate CBF can be impaired in septic patients, especially in those with shock, and this further contributes to cerebral ischemia if blood pressure drops below a critical threshold. Hypercapnia is associated with a narrower autoregulatory plateau, which may potentially results in large CBF variations when mean arterial pressure (MAP) varies within usual targets. However, few data are available on the role of PaCO2 on cerebral autoregulation (CA). Finally, as SAE occurs also in patients without hemodynamic instability, alterations in brain tissue perfusion could occur independently from hypotension; thus, alterations in cerebral microcirculation, which largely regulates regional flow and blood-cellular nutrients exchanges, could contribute to SAE. In septic animals, these microcirculatory abnormalities could be implicated in the development of electrophysiological abnormalities observed during sepsis and contribute to neurological alterations. However, these findings were limited by several factors, including the technique used to assess the microcirculation, the short time of observation and the limited amount of fluid resuscitation used in those models. <p>In the first part of this work, I evaluated CA and the potential influence of PaCO2 on CA in patients with septic shock. In 21 mechanically ventilated patients, I observed that 14 of them had impaired CA. All the 7 patients with a PaCO2 ≥ 40 mmHg but only 7 of the 14 patients with a PaCO2 <40 mmHg had an impaired CA (p=0.046). Specifically, 4/9 (44%) patients with PaCO2 < 35 mmHg, 7/9 (77%) with PaCO2 between 35 and 42 mmHg, and 3/3 (100%) with PaCO2 > 42 mmHg had impaired CA. The Receiver Operating Characteristic (ROC) analysis showed that a PaCO2 threshold of 38 mmHg had a sensitivity of 50% and a specificity of 100% for the prediction of impaired CA, with an area under the ROC curve of 0.76 (95% confidence interval: 0.52–0.91).<p>In the second part of this work, I hypothesized that altered cerebral microcirculation may occur in the early phase of sepsis and contribute to brain hypoxia. In a clinically relevant model of ovine fecal peritonitis, I showed that there was a progressive deterioration of cerebral microvascular flow in septic animals (n=10) when compared to sham animals (n=5), starting already after 6 hours from sepsis induction and becoming significant at 12 hours thereafter. Moreover, changes in the cerebral microcirculation were not related to changes in MAP, cardiac output or blood lactate levels, suggesting that these alterations in the brain may occur even when global perfusion pressure is maintained, i.e. in non-hypotensive conditions. In a second study, including 10 septic and 5 sham animals, I found that cortical microvascular alterations were associated with decreased cerebral oxygenation. Furthermore, cerebral metabolic disturbances compatible with tissue hypoxia (i.e. increased brain lactate/pyruvate ratio, LPR) occurred mostly during shock, suggesting that hypotension is a critical factor in the development of anaerobic metabolism in the septic brain. Nevertheless, I showed in a third study (n=8) that the reversal of hypotension using vasopressor agents, although increased cerebral oxygenation and slightly reduced LPR, did not significantly influence the alterations of cerebral microcirculation and was associated with an increase in glutamate and glycerol, suggesting ongoing excitotoxicity and cellular damage. These alterations in cerebral microcirculation, oxygenation and metabolism may then contribute to the pathogenesis of SAE.<p><p><p><p><p>Résumé<p>La dysfonction cérébrale est une complication fréquente du sepsis et elle est généralement identifiée comme « encéphalopathie associée au sepsis » (sepsis-associated encephalopathy, SAE). La physiopathologie de la SAE est complexe et liée à des nombreux processus et voies de signalisation, même si les mécanismes qui induisent cette dysfonction cérébrale chez les patients en sepsis n’ont pas été clairement élucidés. Des anomalies du débit sanguin cérébral (cerebral blood flow, CBF) ont été proposées comme une des déterminants pour le développement de l’SAE. La réduction du CBF pourrait être induite par une vasoconstriction cérébrale, élicitée pas l’inflammation ou par l’hypocapnie. De plus, les mécanismes qui naturellement règlent le CBF pour qu’il soit ni diminué ni inadéquat aux besoins cellulaires peuvent être altérés pendant le sepsis, particulièrement en cas de choc septique, et ceci pourrait davantage contribuer au développement de zones d’hypoperfusion cérébrale si la pression artérielle diminue au-dessous d’un seuil critique. Un autre point important est que l’hypercapnie est associée à une diminution du plateau d’autorégulation du CBF, ce qui pourrait potentiellement causer des larges variations du CBF endéans des valeurs de pression artérielle considérés comme normaux en pratique clinique; malheureusement, très peu de données sont disponibles sur le rôle de la PaCO2 sur l’autorégulation cérébrale (cerebral autoregulation, CA). Enfin, vu que l’SAE survient aussi chez des patients qui n’ont pas d’instabilité hémodynamique, des anomalies de la perfusion cérébrale régionale pourraient se produire en absence de toute hypotension artérielle ;en effet, des altérations de la microcirculation cérébrale, qui règle le débit sanguin au niveau des tissues et l’échange d’oxygène et nutriments entre la circulation sanguine et le cellules, peuvent aussi contribuer au développement de la SAE. Dans des modelés expérimentaux de sepsis, les altérations microcirculatoires ont été associées à des troubles électrophysiologies et à la présence d’anomalies « cliniques ». Cependant, ces données ont été biaisées par le type de technique utilisée pour évaluer la microcirculation, le temps d’observation très court et la quantité limitée de fluides administrés au cours de la réanimation liquidienne dans ces modelés. <p>Dans la première partie de ce travail, j’ai décrit les anomalies de la CA et l’impact de la PaCO2 sur la CA chez des patients en choc septique. En étudiant 21 patients en ventilation mécanique, j’ai pu observer que 14 d’entre eux avaient une CA altérée, y compris 7/14 avec une PaCO2 < 40 mmHg et 7/7 avec une PaCO2 ≥ 40 mmHg (p = 0.046). De plus, 4/9 (44%) avec PaCO2 < 35 mmHg, 7/9 (77%) avec PaCO2 between 35 and 42 mmHg, and 3/3 (100%) avec PaCO2 > 42 mmHg avaient une CA altérée. L’analyse selon la « Receiver Operating Characteristic » (ROC) montrait une sensibilité de 50% et une spécificité de 100% pour prédire une CA altérée, avec un seuil de PaCO2 de 38 mmHg (l’aire sous la courbe de l’analyse ROC était à 0.76 [95% ICs: 0.52–0.91]).<p>Dans la deuxième partie de ce travail, j’ai émis l’hypothèse que des anomalies de la microcirculation cérébrale peuvent survenir dans la phase précoce du sepsis et contribuer au développement d’une hypoxie tissulaire. Dans un modelé de péritonite fécale induite chez le mouton, très proche de la situation clinique, j’ai pu montrer que il existe une détérioration progressive de la microcirculation cérébrale chez les animaux septiques (n-=10) quand comparés aux animaux témoins (n=5) qui commence déjà a la sixième heure de l’induction du sepsis and devient significative après 12 heures. De plus, les changement de la microcirculation cérébrale n’étaient pas corrélés à ceux de la pression artérielle, du débit cardiaque ou des taux de lactate, ce qui suggère que ces anomalies peuvent se produire aussi en conditions de stabilité hémodynamique. Dans une deuxième étude comprenant 10 animaux septique et 5 témoins, j’ai observé que les anomalies microcirculatoires étaient associées à une diminution de l’oxygénation cérébrale tissulaire. Toutefois, les anomalies du métabolisme cérébral compatible avec une hypoxie tissulaire (des valeurs élevées du rapport lactate/pyruvate, LPR) se développaient que dans la phase du choc septique, indiquant que l’hypotension artérielle est le facteur déterminant pour ces anomalies métaboliques au cours du sepsis. Cependant, dans une troisième étude sur 8 animaux en sepsis, j’ai démontré que la correction de l’hypotension par administration de vasopresseurs, même si elle était associée à une augmentation de l’oxygénation cérébral et une diminution du LPR, n’améliorait pas de façon significative la microcirculation cérébrale et s’accompagnait par une augmentation des taux de glutamate et glycérol, ce qui plaidait plutôt pour un excitoxicité persistante et une progression des lésions cellulaires. Toutes ces anomalies de microcirculation, oxygénation et métabolisme cérébral pourraient contribuer à la pathogenèse de l’SAE.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) constituent la 3e cause de mortalité dans les pays industrialisés, et sont à 80% de type ischémique (AVCi). A l’heure actuelle, le seul traitement disponible est l’activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rt-PA), dont l’utilisation est très limitée, en raison d’une fenêtre thérapeutique étroite et de l’augmentation du risque de transformations hémorragiques (TH). Après un AVCi, les cliniciens sont confrontés, entre autres, à 3 objectifs d’ordre vasculaire: (1) reperfuser les tissus ischémiés, (2) éviter les TH, ainsi que (3) les ré-occlusions précoces ou tardives. Les travaux du laboratoire ont précédemment établi qu’après une ischémie cérébrale (IC), l’hyperactivation de la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP), une enzyme nucléaire, est (1) neurotoxique et (2) contribue aux TH spontanées ou induites par le rt-PA. Par ailleurs, des études suggèrent que les inhibiteurs de PARP pourraient également réduire les phénomènes de ré-occlusion, en inhibant l’activation/agrégation plaquettaires, et ceci via 2 mécanismes : (1) « PARP-indépendant », lié à une analogie structurale de certains inhibiteurs de PARP avec des agonistes plaquettaires, comme l’ADP, et (2) « PARP-dépendant », lié à leur effet anti-inflammatoire. Cependant, à l’heure actuelle, il n’existe aucune donnée dans l’IC. Dans ce contexte, ce travail a consisté à évaluer les effets de plusieurs inhibiteurs de PARP sur l’activation et l’agrégation plaquettaire. Il nous est notamment apparu nécessaire de rechercher si la réduction des TH par les inhibiteurs de PARP pourrait être liée, au moins en partie, à une activité pro-agrégante, qui compromettrait leur association avec le rt-PA. A l’inverse, une activité anti-agrégante, bien que favorisant les hémorragies, pourrait améliorer la reperfusion ou diminuer les risques de ré-occlusion. Dans la 1ère partie, nos résultats montrent in vitro que deux inhibiteurs de PARP (PJ34 et minocycline) sont anti-agrégants plaquettaires, et que cet effet serait « PARP-indépendant », puisque deux autres inhibiteurs de PARP, le 3-aminobenzamide et l’INO-1001, n’ont pas modifié l’agrégation. De plus, sur du sang humain, mais pas murin, le PJ34 exerce un effet anti-agrégant, qui pourrait être lié à un antagonisme du récepteur à l’ADP, P2Y12. La 2nde partie a été réalisé sur des modèles in vivo chez la souris. L’utilisation de 3 tests d’exploration des fonctions plaquettaires (temps de saignement, modèles de thromboembolie pulmonaire et de thrombose carotidienne par le FeCl3) a mis en évidence l’absence d’effet du PJ34 et de la minocycline sur les fonctions plaquettaires, et notamment, pas d’effet pro-agrégant pouvant expliquer la réduction des TH. Dans un modèle de thrombose de l’artère cérébrale moyenne par le FeCl3, le PJ34 n’entrave pas la thrombolyse par le rt-PA, mais au contraire, pourrait tendre à l’améliorer. Parallèlement, dans un modèle d’IC chez la souris, nos travaux ont mis en évidence une augmentation cérébrale de l’adhésion des plaquettes et de l’expression d’ICAM-1. La suite de cette étude sera d’étudier si les inhibiteurs de PARP, en protégeant la paroi vasculaire, pourraient réduire les phénomènes de ré-occlusion. L’ensemble de ce travail s’inscrit dans une thématique plus globale de notre laboratoire qui vise à identifier l’intérêt d’associer un inhibiteur de PARP au rt-PA pour une meilleure prise en charge de la thrombolyse post-AVCi. / Stroke is the 3rd leading cause of death in industrialized countries and 80% are ischemic. The recombinant tissue-plasminogen activator (rt-PA) is currently the only available treatment but its use remains very limited due to a narrow therapeutic window and an increased risk of hemorrhagic transformation (HT). After ischemic stroke, the key vascular objectives of clinicians are : (1) to reperfuse ischemic tissue, (2) to avoid both HT and (3) early or late reocclusions. Our laboratory previously established that after cerebral ischemia (CI), the overactivation of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP), a nuclear enzyme, is (1) neurotoxic and (2) contributes to spontaneous or rt-PA-induced HT. Moreover, studies suggest that PARP inhibitors could also reduce the risk of reocclusion by inhibiting platelet activation/aggregation via two mechanisms : (1) one is "PARP-independent" and linked to a structural analogy of certain PARP inhibitors with platelet agonists such as ADP, and (2) the second one is "PARP-dependent" and due to their anti-inflammatory effect. However, so far, there is no data in CI.In this context, the aim of this work was to evaluate the effects of several PARP inhibitors on platelet activation and aggregation. In particular, it appeared necessary to examine whether the reduction of HT by PARP inhibitors could be related, at least in part, to a pro-aggregatory activity, which would then compromise their association with rt-PA. By contrast, an anti-aggregatory activity could improve reperfusion or reduce the risk of reocclusion, although it would also contribute to hemorrhage. In the 1st part, our results show that, in vitro, two PARP inhibitors (PJ34 and minocycline) are antiplatelet agents and that this effect is "PARP-independent" since two other PARP inhibitors, 3-aminobenzamide and INO-1001 did not alter the aggregation. Moreover, in human blood but not in murine one, PJ34 exerts an anti-aggregatory effect which may be related to the antagonism of the ADP receptor P2Y12. The 2nd part was performed on in vivo models in mice. The use of three tests of platelet function exploration (bleeding time and models of pulmonary thromboembolism and FeCl3-induced carotid thrombosis) showed no effect of minocycline and PJ34 on platelet function and in particular, no pro-aggregatory effect which may explain the reduction of HT. In a thrombosis model of the middle cerebral artery by FeCl3, PJ34 does not impede the thrombolysis induced by rt-PA, but even tends to improve it. Meanwhile, in a CI model in mice, our work shows an increase of platelet adhesion and ICAM-1 expression in the brain. The next step will be to investigate whether PARP inhibitors could reduce reocclusions by protecting the vascular wall. All this work is part of a broader topic of our laboratory aims to identify the interest of combining a PARP inhibitor with rt-PA for a better management of post-ischemic thrombolysis.

La mémoire épisodique, notre capacité de se rappeler des épisodes particuliers de notre vie, a été initialement définie chez l'homme en termes de l'information qu'elle contient, quel événement a eu lieu, où et dans quel contexte /quand s'est-il produit? La démonstration de l'existence de cette forme de mémoire chez l'animal a été réalisée chez le geais buissonnier. En effet, cet oiseau cacheur est capable de former une représentation mentale complexe du type de nourriture qu'il a caché, où et quand. Cette forme de mémoire qualifiée d' « episodic-like » a depuis une dizaine d'année été établie chez le rongeur. Au cours de ma thèse, j'ai suivi deux objectifs: valider un nouveau paradigme de mémoire épisodique chez le rat et l'utiliser pour étudier les circuits neuronaux qui sous-tendent cette forme particulière de mémoire. La première partie du manuscrit présente le développement et la validation d'un protocole original destiné à l'étude de la mémoire épisodique chez le rat. Lors de la conception de cette tâche, nous avons essayé de réduire au minimum la procédure d'entrainement des animaux afin de préserver l'essence même de la mémoire épisodique qui est la mémoire d'épisodes uniques. Pendant la tâche les rats ont été exposés à deux épisodes différents, au cours desquels des combinaisons uniques odeurs-place (information « quoi et où ») ont été présentées dans des contextes différents enrichis et multi-sensoriels (information « dans quel contexte »). Nous avons démontré que certains rats («ww») étaient capables de former des associations de mémoire (« episodic-like ») qui leur permettent de se souvenir de l'intégralité de l'épisode présenté après des délais courts (24h) et longs (24 jours) et dans différentes situations de rappel, tandis que d'autres («rest») ne se souvenaient que partiellement des informations présentes lors de l'épisode. Une approche pharmacologique réalisée lors de la validation de la tâche nous a permis de confirmer que l'hippocampe dorsal était nécessaire au rappel épisodique complet. Dans une version étendue du protocole dans laquelle des rats ont été exposés à deux épisodes supplémentaires, nous avons trouvé que l'expérience des épisodes préalablement acquis par les rats facilite l'encodage de nouveaux épisodes et que la mémoire de ces épisodes est plus stable. La deuxième partie de la thèse présente une première approche de l'étude des circuits neuronaux sous tendant la formation et la récupération de la mémoire épisodique. L'approche méthodologique utilisée est l'enregistrement multi-site de potentiels de champs locaux chez l'animal vigile. Le réseau de structures enregistrées inclut les aires sensorielles olfactives, des régions du cortex préfrontal médian et latéral ainsi que les régions dorsales et ventrales de l'hippocampe. Après avoir extrait des signaux le contenu fréquentiel dans deux bandes de fréquences (béta et théta), nous avons analysé les variations de puissance de l'activité oscillatoire dans ces bandes en utilisant des analyses en transformées de Hilbert et ondelette de Morlet. La période d'analyse est centrée sur l'échantillonnage de l'odeur, dernière information traitée avant que l'animal produise sa réponse comportementale. Les changements de puissance dans les deux bandes en réponse à l'odeur ont été comparés dans les différentes situations expérimentales pour les rats «ww» et les rats «rest». Les résultats obtenus montrent que le réseau de structures activées dans la bande béta en réponse à l'odeur est différent en fonction du profil de rappel des animaux (les rats du profil «ww» versus les rats «rest») à la fois en encodage et en situation de rappel. L'activité dans le réseau est également différente en fonction du type de réponse (hit versus rejet correct) / Episodic memory, our capacity to recollect particular life episodes, has been initially defined in terms of the information it contains, what kind of event, where and in which context/when did it take place. Pioneering studies on food-caching birds have demonstrated that animals are also able to form such complex memories, referred to as episodic-like memories in animals, however its modelling in rodents has proved challenging. The aim of this thesis was twofold: further development and validation in rats of a new episodic-like memory paradigm and study of neural circuits involved in formation and retrieval of this particular memory. The first part of the thesis presents the original behavioral paradigm developed in our group. In our task we tried to minimize training procedure in order to preserve the nature of episodic memory which is the memory for unique life episodes. Hereby rats were exposed to two different episodes, during which unique odor-place combinations (“what and where” information) were presented in different enriched multisensory contexts (“in which context” information). We found that some rats (“ww” group) were indeed able to form episodic-like memory associations which can be recalled after short (24 h) and long delays (24 days) in different experimental situations, while other animals (“rest” group) remembered only parts of the information contained in the initial episodes. Using pharmacological inactivation of dorsal hippocampus we have demonstrated that hippocampus is required specifically for retrieval of associated episodic-like memory information, but not for retrieval of single elements of the presented episodes in our task. In an extended version of the protocol in which rats were exposed to two additional episodes we found that previously acquired experience of the rats facilitates the encoding of new episodes and that the memory of these new episodes is more stable. The second part of the manuscript presents the first approach to study neural circuits involved in episodic-like memory encoding and retrieval in our task. Electrophysiological methodology was based on local field potential recordings obtained in parallel in several brain regions in behaving animals. The network of structures investigated included olfactory neocortical brain areas, brain regions in lateral and medial prefrontal cortex and the dorsal and ventral part of the hippocampus. The analysis was based on the estimation of magnitude of the oscillatory activity (described as power changes) in theta and beta frequency bands using Hilbert and Morlet wavelet transform for the analyses. The power analysis evolved around odor sampling event which constituted the last piece of information required for recollection of the whole episodic-like memory association. The odor-induced changes in power were compared between “ww” and “rest” animals in different experimental situations. We found that the network of activated brain regions in beta frequency band differed as a function of the memory profile of the rats (complete episodic-like memory recollection versus remembering partial information of the episodes) during both memory encoding as well as retrieval. We have also demonstrated that this active network changes when memory becomes consolidated (recent versus remote memory). Additionally we have shown that the activity in the network depends on the type of the response (hit versus correct rejection) given by the rat during memory encoding and retrieval. The network of brain regions that showed changes in theta power during memory formation and retrieval differed strongly from beta band network. In contrast to beta, the memory profile effect was much less prominent for theta band. However similarly to beta, there were also significant changes in network depending on the encoding session and the age of memory at test

L’accident vasculaire cérébral (AVC) est une maladie avec des taux de morbidité et de mortalité élevés, il est classé parmi les causes les plus fréquentes de décès et d’invalidité acquise dans le monde entier. Ainsi, évaluer son épidémiologie peut jouer un rôle crucial dans la réduction de son impact sur la population et la société. Le fardeau de l’AVC est attribué principalement aux pays en voie de développement, puisque les gens dans les pays développés ont une meilleure prise en charge et une sensibilisation accrue sur les symptômes et les facteurs de risque de l’AVC. Toutefois, dans les pays moins développés, où la population confronte l’énorme impact de l’urbanisation et de la mondialisation avec une augmentation accrue de la prévalence des facteurs de risque cardiovasculaire, l’incidence des AVC reste élevée. Peu de données épidémiologiques existent sur les AVC au Liban. Par conséquent, il était nécessaire de mener cette étude.Nous avons effectué une étude de cohorte multicentrique, prospective, basé sur l’incidence. Nous avons inclus 203 participants âgés de 18 ans et plus de 8 hôpitaux à Beyrouth entre Août 2015 et Août 2016 avec un diagnostic d’AVC confirmé. Les patients ont été suivis pendant une période d’un an (à l’admission à l’hôpital, à la sortie de l’hôpital et à 3, 6 et 12 mois par des visites à domicile).L’hypertension est le facteur de risque le plus puissant et le plus fréquent de l’AVC. Seulement 2,5 % des AVC ischémiques ont subi une thrombolyse. Le taux de mortalité cumulé était 13,3% à 1 mois et 21,2% à 1 an. Les complications et la gravité de l’AVC étaient des prédicteurs de décès à 1 mois et 1 an. Le niveau socio-économique bas, la dépendance dans les activités quotidiennes et les comorbidités étaient prédicteurs de mortalité supplémentaire à 1 an. La qualité de vie est relativement faible chez les patients atteints d’AVC et plus de 15 % d'entre eux étaient déprimés. Les principaux déterminants de la qualité de vie étaient: l’état fonctionnel, la dépendance dans les activités de la vie quotidienne, l’âge et la dépression. Les principaux déterminants de la dépression étaient l’état fonctionnel et la qualité de vie. Le coût direct hospitalier de tous les cas d’AVC était US$ 1,413,069 pour 2626 jours (538 US$ par jour à l’hôpital). Le coût moyen hospitalier par patient était US$ 6961±15, 663. Les AVC hémorragiques ont été les plus coûteux, l'accident ischémique transitoire étant le moins coûteux. Les prédicteurs de coûts étaient : la longueur du séjour hospitalier et dans l'unité de soins intensifs, le type d’AVC, la gravité de l’AVC, l'échelle de Rankin modifiée, les tiers payeurs, la chirurgie et les complications infectieuses.La prévention primaire est d’une importance primordiale dans la réduction de la charge de l’AVC. Les campagnes de sensibilisation sur les symptômes de cette maladie surtout pour la population hypertendue contribueront à limiter l’incidence de la maladie et donc à diminuer le fardeau financier et social élevé de l’AVC (le coût de la maladie et la qualité de vie). La mise en place d’unités spécialisées pour les AVC et l’augmentation du pourcentage de patients thrombolysés peuvent réduire la mortalité à court terme et les incapacités de longue durée et donc améliorer la qualité de vie des patients atteints d’AVC. / Stroke is a disease with high morbidity and mortality rates, classified among the most common causes of death and acquired disability worldwide. Thus, assessing its epidemiology may play a crucial role in reducing its impact on the population and the society. Stroke late burden is attributable to developing countries mainly, as people in developed countries have a better access to optimal care and an increased awareness on stroke symptoms and risk factors. However, in less developed countries, where population confronts the huge impact of urbanization and globalization with a great increase in the prevalence of cardiovascular risk factors, the incidence of stroke remains high. Lebanon is lacking data on the epidemiology of stroke. Therefore, it was necessary to conduct this study and highlight some features of the disease epidemiology.We carried out a multicenter prospective incidence-based cohort study. We included 203 participants aged 18 years and more from 8 hospitals in Beirut between August 2015 and August 2016 with confirmed diagnosis of stroke. Patients were followed for a 1-year period (at hospital admission and discharge, and by home visits at 3, 6 and 12 months).Hypertension was the most powerful and prevalent risk factor for stroke. Only 2.5% of ischemic strokes received thrombolytic therapy. Cumulative mortality rates were 13.3% at 1-month and 21.2% at 1-year. Stroke severity and complications were predictors of death at 1-month and 1-year. Low socioeconomic status, dependency in daily living activities, and co-morbidities were additional 1-year mortality predictors. The quality of life was relatively low in stroke patients and more than 15% of them were depressed. The main determinants of quality of life were functional status, dependency in daily living activities, age, and depression. The main determinants of depression were functional status and quality of life. The direct in-hospital cost for all cases was US$1,413,069 for 2626 days (US$538 per in-hospital day). The average in-hospital cost per stroke patient was US$6961±15,663. Hemorrhagic strokes were the most costly, transient ischemic attack being the least costly. Cost drivers were hospital and intensive care unit length of stay, type of stroke, stroke severity, modified Rankin Scale, third party payer, surgery and infectious complications.Primary prevention is of paramount importance in reducing the burden of stroke. Awareness campaigns on stroke symptoms especially among hypertensive population would help limit the incidence of the disease and therefore decrease the high financial and social burden of stroke (cost of illness and quality of life). The establishment of stroke units and increasing the percentage of thrombolysis may reduce short-term mortality and long term disabilities and therefore improve the quality of life of stroke patients.

Certaines études ont montré que des odeurs subliminales – odeurs d'intensité très faible activant le système olfactif mais non perçues consciemment – peuvent impacter le comportement alimentaire. Cependant, les mécanismes sensoriels et cognitifs impliqués dans le traitement des odeurs subliminales demeurent mal connus. Ce travail de thèse avait pour but d'explorer les activations cérébrales induites par des odeurs subliminales au moyen de l'Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle. Durant les acquisitions IRM, les participants sont exposés à leur insu à deux odeurs présentées à intensité subliminale puis supraliminale. Quatre réseaux cérébraux mis en évidence par Analyse en Composantes Indépendantes s’avèrent spécifiques de la condition subliminale. Ces réseaux ne sont pas propres au traitement des odeurs et semblent liés à des processus attentionnels et de contrôle exécutif. La modulation de leur activité par des odeurs subliminales apporte des éléments nouveaux pour comprendre l’impact de ces odeurs sur le comportement, et suggère des applications possibles d'utilisation de ces odeurs pour réguler le comportement alimentaire. / Some studies showed that subliminal odours – odours of very low intensity which activate the olfactory system but are not consciously perceived – can impact food behaviours. However, the sensory and cognitive mechanisms involved in subliminal odours processing remain poorly known. This work aims exploring cerebral activity induced by subliminal odours by the means of functional Magnetic Resonance Imaging. During MRI acquisitions, participants were unknowingly exposed to two odours presented at subliminal intensity and then at supraliminal intensity. Four cerebral networks highlighted by Independent Component Analysis (ICA) prove to be specific to the subliminal condition. These networks are not particular to olfactory processing and seem to be linked to attentional and executive control processes. The modulation of their activity by subliminal odours brings new elements to understand the impact of these odours on behaviour, and suggests possible applications for using these odours to regulate food behaviour.

Au quotidien, notre attention sélective nous permet de sélectionner les informations pertinentes au regard de notre tâche et d'ignorer celles qui ne le sont pas, afin de maintenir un comportement cohérent avec nos buts. Néanmoins, dans certaines situations, un stimulus complètement non-pertinent peut capturer notre attention contre notre volonté et, de ce fait, produire un phénomène de distraction. La distraction a initialement été considérée comme essentiellement dépendante de la saillance perceptive des distracteurs. Cependant, de récentes études ont mis en évidence que les stimuli associés à l'obtention d'une récompense (i.e., disposant d'une histoire de récompense) sont également susceptibles de produire des effets de distraction particulièrement robustes et persistants (indépendamment de leur pertinence pour la tâche en cours et de leur saillance perceptive). Parallèlement, tout un autre champ de recherche a été consacré à l’étude du contrôle attentionnel qui peut être mis en place afin de prévenir une distraction par des stimuli visuellement saillants. Cependant, à ce jour, très peu de travaux ont tenté de manipuler la qualité du contrôle attentionnel qui peut être instauré pour éviter la distraction par des stimulus associés à une récompense. L'objectif de notre travail était donc de déterminer si, et si oui, dans quelles conditions, ces distracteurs pouvaient être ignorés efficacement ou, au contraire, pouvaient résister au contrôle attentionnel. Dans sept études, nous avons associé des stimuli visuels initialement neutres à une récompense (monétaire ou sociale) afin d’étudier leur impact sur les performances lorsqu’ils apparaissaient comme distracteurs dans des tâches recherche visuelle. Nous avons manipulé la qualité du contrôle attentionnel en faisant varier les contraintes perceptives (i.e., charge perceptive : Études 1 et 2), cognitives (i.e., charge cognitive : Étude 3) ou sensorielles (i.e., dégradation sensorielle : Études 4-7) imposées par la tâche. Nous avons mis en évidence que l'interférence provoquée par un distracteur associé à une forte récompense monétaire, contrairement à celle provoquée par des distracteurs uniquement saillants, peut résister à l'augmentation de la charge perceptive (Étude 1). L'analyse des potentiels cérébraux évoqués par ces distracteurs (Etude 2) suggère que cet effet puisse résulter d’une capture attentionnelle (N2pc) accrue en charge perceptive faible et d’une suppression attentionnelle (Pd) moins efficace en charge perceptive forte pour ces distracteurs. Contrairement à nos attentes, aucun effet de la récompense n'a été observé dans l’étude manipulant la charge cognitive (Étude 3), nous conduisant à proposer que notre manipulation ait pu drainer les ressources cognitives nécessaires à l'apprentissage de l’association distracteur-récompense. Ensuite, nous avons montré que l'augmentation de la pression temporelle (Étude 4-5), réputée pour favoriser la sélection précoce d'une cible, peut au contraire, dans certaines conditions, entrainer une plus grande difficulté à ignorer les distracteurs. Pour autant, dans ces conditions, le simple fait que des distracteurs récompensés puissent apparaître semble impacter encore plus négativement la sélection d'une cible que la pression temporelle elle-même. Enfin, nos deux dernières études (Études 6-7) ont mobilisé un cadre expérimental plus écologique, impliquant la recherche de cibles dans des photographies de scènes routières prises du point de vue d’un conducteur d’automobile et l’apparition de distracteurs récompensés sur l’écran d’un smartphone présent dans l’habitacle. Nous avons mis en évidence que la dégradation sensorielle de la cible (via une augmentation de l'intensité du brouillard) entraine une distraction plus importante pour des distracteurs associés à une récompense sociale, en particulier pour les personnes présentant un niveau élevé de FoMO (Fear of Missing Out ; peur de manquer une expérience sociale). [...] / In our daily activities, selective attention allow us to select task-relevant information among irrelevant ones, in order to maintain consistent, goal-directed behavior. However, sometimes, a completely irrelevant stimulus can capture our attention against our will and, as a result, produce a distraction phenomenon. Distraction was initially considered to be essentially dependent on the perceptual salience of the distractors. Nevertheless, recent studies have shown that stimuli associated with reward outcome (i.e., with a reward history) are also likely to produce particularly robust and persistent distraction effects (regardless of their relevance to the task at hand and their perceptual salience). Alongside, a large body of works has been devoted to the study of attentional control, which could prevent distraction by perceptually salient distractors. However, to date, very little work has attempted to manipulate the quality of the attentional control that could be implemented to avoid distraction by reward history. The objective of our work was therefore to determine whether, and if so, under what conditions, reward-distractors could be ignored or, on the contrary, could resist attentional control. Seven studies were conducted with neutral visual stimuli associated with (monetary or social) reward outcome, in order to investigate how they could affect task performance when they appeared as distractors in visual search tasks. Attentional control was manipulated by varying the perceptual (i.e., perceptual load: Studies 1 and 2), cognitive (i.e., cognitive load: Study 3) or sensory (i.e., sensory degradation: Studies 4-7) demands imposed by the task. We have shown that high-reward distractor interference resists to perceptual load increase, unlike that caused by only salient distractor (Study 1). Our event-related potentials study (Study 2) suggests that this effect may be due to an enhanced attentional capture (N2pc) under low perceptual load and by a less effective attentional suppression (Pd) under high perceptual load for high-reward distractors. Next, contrary to our expectations, no effect of reward history was observed when manipulating cognitive load (Study 3), leading us to propose that our manipulation could have drained the cognitive resources necessary to learn the distractor-reward association. Then, we have shown that the increase in time pressure (Studies 4-5), known to promote the early selection of relevant targets, could also enhanced the difficulty to ignore distractors under some circumstances. Nevertheless, in these conditions, the mere fact that rewarded distractors may appear seems to increase the difficulty to ignore the distractors, more than the time pressure itself. Finally, our last two studies (Studies 6-7) mobilized a more ecological visual search task, involving pictures of driving situations taken from a driver point-of-view, in which reward distractors were displayed on the screen of a smartphone in the vehicle cabin. The sensory degradation of the target (achieved by increasing the fog density outside the car) has led to greater distraction for distractors paired with a social reward, especially for people with a high level of FoMO (Fear of Missing Out; that is, the pervasive apprehension that others might be having rewarding social experiences from which one is absent). These results are discussed in the light of the literature on distraction by reward history and attentional control, in order to integrate the reward history into these models. Moreover, our observations are discussed under the scope of applied researches that focused on driver distraction, in which our work has a particular resonance.