Les antigènes exprimés sur les cellules cancéreuses peuvent être ciblées par des anticorps monoclonaux thérapeutiques (mAbs) capables, d'induire une réduction de la masse tumorale. Dans la plupart des cas, la fixation des mAbs à la surface des cellules tumorales induit, par la portion Fc, le recrutement de cellules phagocytaires et cytotoxiques qui expriment des récepteurs pour la pour la portion Fc des IgG (RFcy). Chez l'homme et chez la souris plusieurs RFcy existent et ont différentes fonctions et expression à la surface des cellules hématopoïétiques. En revanche, lequel parmi les multiples RFcy est responsable pour l'activité thérapeutique des anticorps monoclonaux n'est pas connu, ni quelle population cellulaire qui les exprime est responsable de la destruction des cellules tumorales. Au cours de ma thèse j'ai développé deux modèles d'immunothérapie à base d'anticorps monoclonaux chez la souris : un modèle syngenique (Melanome B16) et un modèle xenogenique (Cancer du sein humain BT474). Dans ces modèles, l'injection de l'anticorps murin TA99 qui reconnaît la protéine gp75 exprimée par les cellules tumorales B16, d'une part, et l'injection de l'anticorps humanisé Trastuzumab qui reconnaît le récepteur HER2 exprimé par les cellules BT474, d'autre part, induit une réduction de la masse tumorale. En utilisant ces deux modèles j'ai identifié des récepteurs murins (RFcyI/RFcyIII) et humains (RFcyI/RFcyIIA) responsables de l'activité anti tumorale de ces anticorps. De plus, j'ai identifié les neutrophiles comme population cellulaire responsable de la destruction des cellules tumorales en présence des anticorps thérapeutiques.

Le gène CDKN1A a été initialement décrit comme une cible transcriptionnelle de la protéineoncosuppressive p53. Son produit, p21Cip1 (p21), supprime l'activité des kinases dépendantes descyclines et de la protéine PCNA, ce qui en fait un puissant inhibiteur du cycle et de la proliférationcellulaires. En outre, p21 est fréquemment inactivée dans les cancers épithéliaux. Or, la progressionde ces tumeurs est associée à l'altération de l'organisation tissulaire, au processus invasif et à ladissémination métastatique. Ces phénomènes résultent des modifications cytosquelettiquesconduisant à la transformation des propriétés d'adhésion et de migration cellulaires. Pourtant, le rôlede p21 dans la dynamique cytosquelettique des cellules épithéliales humaines n'a jamais été adressé.Nous montrons ici que p21 contribue à l'adhésion et la migration normale des cellules épithélialesmammaires non transformées. Nos résultats montrent également que l'inactivation de p21 provoquela suppression de l'adhésion focale et des fibres de stress. Ce phénotype est caractérisé parl'inactivation de la GTPase Rho et l'activation de la cofiline, facteur de dépolymérisation de l'actine. Enoutre, la suppression de p21 provoque une désacétylation des microtubules associée à unedéstabilisation microtubulaire globale. La réduction de l'instabilité dynamique, par inhibition de ladésacétylase HDAC6, restaure partiellement l'étalement cellulaire et l'adhésion focale altérés parl'inactivation de p21. L'ensemble de nos données démontre que la régulation de la dynamiquecytosquelettique par p21 est nécessaire au contrôle de l'adhésion des cellules épithéliales humainesnon tumorales.

Bien que de nombreux scores existent dans le domaine de la santé pour prédire un risque de maladie, ceux-ci sont peu utilisés alors qu'ils pourraient servir à individualiser la prévention pour la renforcer en fonction du niveau de risque estimé. Pour faciliter la production de scores performants dans la détection des profils à risque et adaptés au contexte d'utilisation, nous proposons un processus de construction de scores de risque. Afin de mener des expérimentations, nous spécifions l'architecture d'un système d'information qui supporte les processus de production et d'utilisation de scores de risque. Grâce à la mise en oeuvre d'une partie de cette architecture, nous utilisons notre processus pour expérimenter la création de scores de risque du cancer du sein basés sur une base de données américaine publique et sur les données françaises de l'étude de cohorte E3N. Sur l'exemple du cancer du sein, nous montrons qu'il est possible d'obtenir des performances comparables en termes de discrimination et supérieures en termes de calibration à celles de la littérature avec l'algorithme des plus proches voisins qui est compréhensible par les médecins et patients, tout en utilisant moins d'attributs.

Les méthodes de classification automatiques sont un outil important de nos jours pour identifier différentes données et étudier leurs propriétés. On retrouve aujourd'hui l'utilisation des réseaux de neurones en tant que classifieurs dans plusieurs domaines d'application, notamment, le dépistage du cancer du sein. En effet, dans cet axe de recherche, beaucoup de travaux ont été réalisés en employant une approche neuronale pour la reconnaissance de formes et ont abouti à des résultats intéressants. Ceci étant, chaque modèle de réseau de neurones diffère d'un autre de par ses paramètres expérimentaux, sa complexité d'implantation et son domaine d'applicabilité. Ainsi, chaque modèle possède ses avantages et ses inconvénients, faisant qu'il soit plus approprié pour une tâche donnée qu'un autre. Dans (Freeman 1987, Freeman et al., 1988) des expérimentations electrophysiologiques ont été réalisées sur des lapins prouvant l'existence de la dynamique chaotique dans les neurones réels. Depuis les années quatre-vingts, les réseaux de neurones chaotiques ont été le centre d'intérêt de plusieurs travaux en raison de leur dynamique complexe et leur application potentielle dans la dynamique associative, l'optimisation, et le traitement de l'information (Adachi et Aihara, 1997 ; Aihara et al., 1990 ; Tokuda et al., 1997). Dans cette optique, on s'intéresse dans ce travail à étudier la performance d'un modèle de réseau de neurones chaotique sur une tâche de classification reliée à la détection du cancer du sein. À cet effet, on procède dans un premier temps à la revue critique de certains travaux portant sur le sujet et qui ont été rapportés dans la littérature, de manière à situer le travail par rapport à ces travaux et mettre en évidence les contributions qu'il permet. Une étude comparative est ensuite établie où l'on met en avant les avantages d'utiliser une mémoire associative bidirectionnelle chaotique pour le travail de classification, relativement à deux modèles de réseau de neurones classiques, à savoir, une mémoire associative bidirectionnelle standard et un réseau multicouche à rétropropagation d'erreur.

Les polluants organiques persistants (POP), dont les biphényles polychlorés (PCB) et le 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-chlorophényl)éthane (DDT), sont des contaminants lipophiles qui résistent à la dégradation et s'accumulent dans les tissus des organismes exposés. Malgré le fait que plusieurs de ces composés aient été retirés du marché, ils se retrouvent toujours en quantité mesurable dans les échantillons environnementaux et humains prélevés partout dans le monde. La toxicité de ces composés a été démontrée dans des études in vitro et chez les animaux. Parmi les différents effets de ces composés, on compte la perturbation endocrinienne, l'altération du neurodéveloppement, l'affaiblissement du système immunitaire ainsi que la promotion de certains cancers. Certains de ces effets ont aussi été observés dans des études épidémiologiques suite à des expositions accidentelles, occupationnelles et environnementales. Par contre, les études ne parviennent pas à un consensus quant à l'implication des POP dans l'étiologie de plusieurs problèmes de santé, notamment le cancer du sein et l'altération du neurodéveloppement suite à une exposition postnatale par l'allaitement. Les études épidémiologiques sur les effets des POP se basent habituellement sur des échantillons de sang ou de lait maternel pour évaluer l'exposition. Dans le cas du cancer du sein, les échantillons sanguins sont généralement prélevés au moment du diagnostic ou quelques années avant. Quant à l'évaluation de l'exposition postnatale par l'allaitement, les études de neurodéveloppement ont jusqu'à maintenant estimé l'exposition des enfants en multipliant la concentration dans le lait maternel par la durée d'allaitement ou en prélevant des échantillons sanguins chez les enfants. Puisque les POP sont très persistants, ces échantillons sont considérés comme des marqueurs d'exposition chronique. Par contre, la capacité à représenter le profil d'exposition des sujets enrôlés dans des études épidémiologiques à partir de ces échantillons peut être gênée par différents phénomènes physiologiques pouvant changer les niveaux internes en POP, notamment les changements de poids corporel (ex: perte de poids, croissance) et l'allaitement. De plus, ces échantillons ne permettent pas d'évaluer l'exposition durant certaines périodes où les individus pourraient être plus susceptibles aux atteintes chimiques. Il était donc primordial de mettre sur pied une approche qui permette de détailler le profil d'exposition des individus afin d'évaluer les associations entre l'exposition durant certaines périodes critiques et la prévalence de certains problèmes de santé. Les objectifs de ce projet étaient donc i) de développer des modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettant d'estimer l'exposition à différentes périodes de la vie et ii) d'appliquer ces modèles au sein d'études épidémiologiques afin d'évaluer les associations entre l'exposition durant certaines fenêtres de temps et certains indicateurs de santé et de développement. La modélisation PBPK consiste en une représentation mathématique des phénomènes d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion régissant le déplacement d'un composé chimique dans l'organisme exposé. Deux modèles PBPK ont été développés dans le cadre de ce projet : un modèle décrivant la cinétique des POP chez les femmes et un modèle décrivant le transfert postnatal mère-enfant par l'allaitement. Le modèle PBPK de la femme permet de simuler la cinétique des POP en fonction des changements de poids, des grossesses et des allaitements. À partir d'une concentration sanguine au moment du diagnostic et d'informations récoltées dans les questionnaires épidémiologiques, le modèle PBPK génère des profils desquels il est possible d'extraire des concentrations à n' importe quel moment de la vie de la femme. Ce modèle a été utilisé afin de retracer des profils d'exposition aux PCB dans une étude cas-témoins sur le cancer du sein basée en France. Une analyse de corrélation a permis de quantifier la capacité d'une concentration sanguine au moment du diagnostic à représenter les concentrations simulées à différents moments de la vie. Cet exercice a permis de montrer que de tels échantillons sanguins perdent leur capacité à représenter l'exposition 1) plus la période d'intérêt est loin (ex: puberté) et 2) plus la durée d'allaitement totale est longue. Une limitation de ce modèle est que, puisque des données sanguines répétées n'étaient pas disponibles, sa validité n'a pu être établie. Le modèle PBPK décrivant le transfert mère-enfant de POP a quant à lui été validé avec des données provenant d'une cohorte d'enfants Inuits du nord du Québec. À l'aide du modèle PBPK, les profils d'exposition postnatale ont été tracés pour les enfants enrôlés dans l'étude. Leur concentration sanguine mesurée à environ six mois a ensuite été comparée aux valeurs simulées. Une analyse de corrélation de Spearman entre les niveaux simulés et mesurés a démontré que le modèle estimait adéquatement les niveaux de différents congénères de PCB (r = 0.87-0.89), de DDT/E (r = 0.90/0.77) et de HCB (r = 0.83). Suite à la validation du modèle, les profils générés pour le PCB-153 (le congénère de PCB prédominant dans les échantillons humain et fortement corrélé aux autres congénères) ont été utilisés pour évaluer l'association entre les niveaux sanguins simulés à chacun des mois postnataux et des indicateurs d'attention et d'activité spontanée chez les enfants de 11 mois. L'exposition prénatale, telle qu'indiquée par les niveaux dans le sang du cordon ombilical, était associée à une réduction de l'attention alors que l'exposition postnatale, particulièrement durant le 4e mois, était associée à une augmentation de l'activité spontanée. Cette nouvelle approche a donc permis d'évaluer la validité des méthodes traditionnelles d'évaluation de l'exposition et d'identifier une nouvelle fenêtre de susceptibilité aux atteintes neurotoxiques des PCB. Les modèles PBPK présentés dans cette thèse sont déjà en application dans plusieurs autres études épidémiologiques afin de vérifier la reproductibilité des associations observées et de générer de nouveaux résultats. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Modélisation pharmacocinétique à base physiologique (PBPK), polluants organiques persistants (POP), variabilité interindividuelle, exposition, cancer du sein, neurodéveloppement.

ZNF217, un nouveau membre de la famille krüppel-like, est un facteur de transcription qui interagit avec des co-répresseurs et des protéines modifiant les histones suggérant que ZNF217 ferait partie d'un complexe répresseur de la transcription. ZNF217 serait un oncogène mais ses fonctions sont encore mal connues à l'heure actuelle. Les objectifs de ce travail ont été d'étudier le rôle de ZNF217 dans l'échappement tumoral et sa valeur pronostique dans le cancer du sein. Ainsi, nous avons montré que de forts niveaux d'expression de ZNF217 sont associés à : (i) une augmentation de la prolifération cellulaire in vitro et de la croissance tumorale in vivo, (ii) la stimulation de l'invasion et de la migration cellulaire, (iii) l'induction de l'EMT via la voie du TGF-β. De plus, les cellules surexprimant ZNF217 sont résistantes au paclitaxel et cette résistance est associée à la dérégulation de l'expression des membres de la famille Bcl-2 et d'Aurora-A. Enfin, nous avons montré pour la première fois que des forts niveaux d'expression d'ARNm de ZNF217 représentent un nouveau marqueur de mauvais pronostic dans le cancer du sein et sont associés au développement de métastases. ZNF217 semble donc jouer un rôle important dans la cancérogénèse mammaire et des stratégies thérapeutiques ciblant directement ZNF217 ou ciblant ses médiateurs (Aurora-A ou TGF-β) pourraient être utilisées en clinique dans le traitement des tumeurs mammaires surexprimant ZNF217

Puisque le cancer du sein reste l'une des premières causes de mortalité chez la femme, le diagnostic et le traitement de cette maladie ont plus que jamais besoin d'être améliorés. L'intérêt des composés organométalliques robustes, ciblant le récepteur des œstrogènes, est qu'on peut moduler leurs applications en fonction du métal introduit. Pour la première fois, une entité organométallique stable et lipophilique, le groupement ferrocénique, a été substituée à la chaîne-clé aminée du squelette triphényléthylénique de l'antiœstrogène hydroxytamoxifène, tenue pour être responsable de l'activité du médicament. La chaîne amine des ferrocifènes a également été remplacée par une fonction acide carboxylique. Différentes variations structurelles ont été explorées, afin d'optimiser les propriétés biologiques de ces composés ferrocéniques, qui peuvent être cytotoxiques. Cependant certains de ces composés ont non seulement une activité antiproliférative, mais peuvent aussi servir de précurseurs stables pour la synthèse de radiopharmaceutiques. Il est en effet possible de remplacer le Fer par le Rhénium ou le Technétium suivant la réaction d'échange de ligands, qui est chimiosélective. Les composés organométalliques résultants peuvent être de bons agents ciblés pour la radiothérapie (188Re) ou pour l'imagerie médicale (99mTc). Finalement, afin d'améliorer leur biodisponibilité, deux composés ferrocéniques ont été incorporés dans deux types de nanovecteurs : les nanosphères et les nanocapsules. Leur petite taille et la libération tardive des principes actifs, associés à une activité apoptotique exacerbée sont en accord avec une persistance accrue dans la circulation sanguine, et une activité anticancéreuse prometteuse.

La forme native des hétérodimères de tubulines, indispensable à leur incorporation aux microtubules, est obtenue après prise en charge des tubulines par différentes protéines chaperonnes. Arl2 (ADP Ribosylation Factor-like Protein 2) est une protéine qui régule l'action de certaines protéines chaperonnes des tubulines. En utilisant des modèles de cancer du sein, nous avons montré dans ce travail que des modifications de l'expression d'Arl2 induisaient (1) des perturbations importantes de la dynamique microtubulaire et de la mitose ; (2) une chimiorésistance à différents agents anticancéreux par un mécanisme dépendant de la phosphatase PP2A et associé au facteur de transcription p53 ; (3) des modifications de la croissance tumorale. Les résultats obtenus ont permis d'établir, pour la première fois, un lien entre des événements régulant la production de tubulines fonctionnelles et des perturbations au niveau des phénotypes microtubulaires et cellulaires de cellules cancéreuses humaines. Ce travail ouvre des perspectives nouvelles dans l'identification de facteurs influençant à la fois la chimiorésistance et le développement tumoral de cellules cancéreuses mammaires.

Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Tours : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

L'objectif de ce mémoire est de mieux comprendre le discours actuel de la presse écrite francophone au Québec sur le cancer du sein. En utilisant comme prémices le modèle de communication dynamique interactif écosocial (Caron-Bouchard et Renaud, 2010) et la théorie de la réception active (Ravault, 1996), nous avons tenté de saisir l'état actuel du discours de la presse écrite québécoise sur le cancer du sein, et de voir comment la presse écrite québécoise a réagi à la sortie du documentaire L'industrie du ruban rose en février 2012. Nous avons ainsi fait appel à l'analyse de contenu selon la méthode Morin-Chartier pour analyser le contenu de 193 articles publiés dans trois quotidiens et cinq magazines québécois. Deux corpus ont été analysés, soit un premier englobant la période du 1er janvier au 31 décembre 2012, et un deuxième s'étalant du 17 janvier au 2 mars 2012 (sortie canadienne du documentaire L'industrie du ruban rose). Notre hypothèse de départ nous portait à croire que le discours de presse serait teinté des stratégies de marketing des compagnies impliquées dans la lutte contre le cancer du sein et que les récits personnels occuperaient une place importante dans le contenu analysé. Nous avons découvert que la parole des malades, des survivants ainsi que de leurs familles est très présente dans le discours de la presse écrite québécoise, bien que le domaine médical y occupe lui aussi une place de choix. Nous avons toutefois constaté que très peu d'espace était alloué à la prévention contre la maladie. Comme d'autres chercheurs l'ont constaté ailleurs dans le monde, plusieurs des articles que nous avons analysés portaient sur les campagnes de financement et les activités de lutte contre le cancer du sein, nous portant à croire que l'objectif principal des compagnies et groupes caritatifs impliqués dans la lutte contre cette maladie est davantage la levée de fonds que la sensibilisation. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : cancer du sein, discours de presse, marketing social, communication santé