Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2015. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2016-02-12T12:31:39Z No. of bitstreams: 1 2015_LennineRodriguesMelo.pdf: 5653985 bytes, checksum: d46fb13724a4ad1d5c6b390a9529fab8 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2016-02-22T21:56:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_LennineRodriguesMelo.pdf: 5653985 bytes, checksum: d46fb13724a4ad1d5c6b390a9529fab8 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-02-22T21:56:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_LennineRodriguesMelo.pdf: 5653985 bytes, checksum: d46fb13724a4ad1d5c6b390a9529fab8 (MD5) / A busca por compostos que apresentem atividade luminescente (fluorescência) é de extrema importância em razão da alta sensibilidade de detecção desses em técnicas analíticas. Porém, a técnica de espectroscopia de fluorescência molecular não é muito utilizada em decorrência do número limitado de sistemas químicos que atuem com atividade luminescente apreciável. Nessa perspectiva foram sintetizadas e avaliadas onze estruturas de chalconas, partindo-se do 4-(dimetilamino)benzaldeído e do 3,4,5-trimetoxibenzaldeído, já amplamente discutidos na literatura por ser um cromóforo e pela atividade biológica, respectivamente. Os compostos foram devidamente caracterizados e tiveram suas estruturas determinadas por difração de raios-X, quando possível. Suas propriedades fotofísicas e comportamentos solvatocrômicos foram investigados. Observado o amplo espectro de atuação da classe de compostos avaliada, estudos de docagem molecular e testes in vitro foram realizados para a doença de Chagas, reconhecida pela OMS como negligenciada. Visando uma importante aplicação tecnológica, foram produzidas microfibras do acervo sintetizado a partir do polímero polivinilpirrolidona e as caracterizações se deram por MEV. / The search for compounds having luminescent activity (fluorescence) have extreme importance because high sensitivity detection of these in analytical techniques. However, the technique of molecular fluorescence spectroscopy is not widely used due to the limited number of chemical systems which operate with considerable luminescent activity. In this perspective were synthesized and evaluated eleven chalcones structures, starting from the 4-(dimethylamino)benzaldehyde and 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde, as well discussed in the literature to be a chromophore and for the biological activity, respectively. The compounds were characterized and have their structures determined by X-ray diffraction, when possible. Their photophysical properties and solvatochromic behaviors were investigated. Noted the broad spectrum of compounds class performance were also evaluated molecular docking studies and in vitro tests were conducted to Chagas disease, by WHO recognized as neglected. Searching for better possibility in technological application were produced microfibers with the polyvinylpyrrolidone polymer and these were characterized for SEM analysis.

As chalconas e as dihidropirimidinonas são classes de moléculas que apresentam atividades biológicas como anticâncer, anti-alzheimer e antimalária. A união dessas moléculas pode levar a compostos que atuem em diferentes aspectos de uma mesma doença. Com o intuito de combinar possíveis atividades de ambas classes de compostos, foi sintetizada uma biblioteca de híbridos Chalconas-Dihidropirimidinonas. Para isso foram produzidos paralelamente propargiloxi-chalconas e azido-dihidropirimidinonas, que foram unidas pela reação de cicloadição de Huisgen catalisada por cobre. As propargiloxi-chalconas foram sintetizados em duas etapas, inicialmente pela O-alquilação de diferentes aldeídos aromáticos com brometo de propargila produzindo propargiloxi-benzaldeídos, que foram combinados com acetofenona pela reação de Claisen-Schmidt, mostrando rendimentos de 62 a 90%. Por outro lado foram feitas reações de Biginelli, gerando três 6-clorometil-dihidropirimidinonas, que foram submetidas à reação de azidação pra gerar os produtos 6-azidometil-dihidropirimidinonas, com rendimentos de 82-90% Por fim foi realizada a reação de Huisgen entre as propargiloxi-chalconas e as azido-dihidropirimidinonas, que levou a quinze novos híbridos Chalconas-Dihidropirimidinonas em rendimentos de 62-90%. Dois desses compostos mostraram resultados promissores como agentes anticâncer, baseados em ensaios preliminares de estabilização da proteína tubulina. / Chalcones and dihydropyrimidinones are classes of molecules that shows anticancer, anti-alzheimer and antimalarial activities. The union of these molecules may lead to compounds that acts in different aspects of the same disease. Aiming to combine different potential activities of both compounds, a library of Chalcone-Dihydropyrimidinone hybrids were synthesized. In order to achieve it, the production of propargyloxy-chalcones and azido-dihydropyrimidinones was independently done and they were combined through copper catalyzed Huisgen cycloaddition. The propargyloxy-chalcones were synthesized in two steps, starting with O-alkylation of different aromatic aldehydes with propargyl bromide producing propargyloxy-benzaldehydes, which were further combined with acetophenone through a Claisen-Schmidt reaction with 62-90% yields. On the other hand, Biginelli reactions were made to produce three 6-chloromethyl-dihydropyrimidinones, followed by an azidation that generated 6-azidomethyl-dihydropyrimidinones with 82-90% yields. Finally, the Huisgen reaction between propargyloxy-chalcones and azido-dihydropyrimidinones was performed to generate a library of fifteen Chalcone-Dihydropyrimidinone hybrids with 62-90% yields. Two of these compounds have shown promising results as anticancer agents, based on tubulin stabilization preliminary assays.

As sementes, caule e raízes de várias espécies do gênero Entada, tais como Entada africana, Entada abyssinica e Entada phaseoloides são usadas na medicina tradicional para o tratamento de diversas doenças, como doenças do fígado, doença do sono, e hemorróidas. Entada polystachya (L.) DC. (Leguminosae) é uma planta nativa e comum em matas costeiras do oeste do México, América Central, Colômbia e Brasil. A raiz de E. polystachya é utilizada no tratamento de doenças venéreas e como diurético. No entanto, a composição química de E. polystachya é pouco conhecida e o potencial tóxico desta espécie não foram ainda investigados. Portanto, devido à utilização popular de espécies Entada e o interesse na obtenção de novas moléculas com potencial farmacológico, especialmente atividade antiproliferativa, se faz importante avaliar os efeitos tóxicos destas plantas. No presente estudo, foram avaliadas as propriedades citotóxicas, genotóxicas e mutagênicas do extrato bruto de sementes de E. polystachya (EBSEP) em dois modelos biológicos: em células de fibroblastos de pulmão de hamster chinês (células V79) e na bactéria Salmonela typhimurium. Em células V79 tratadas com concentrações crescentes de EBSEP, a atividade citotóxica, foi determinada usando ensaio de MTT, ocorre na concentração de 10 g/mL após 2 h de exposição. Consistentemente, o tratamento das células V79 por 2 h com EBSEP aumentaram os níveis de peroxidação lipídica e a atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT), caracterizando um estado de estresse oxidatívo Nas concentrações maiores de 10 g/mL, o EBSEP induziu a formação de quebras de DNA em células V79, como evidenciado pelo ensaio cometa alcalino. O EBSEP induziu a danos oxidativos ao DNA, determinados pelo ensaio cometa modificado empregando as endonucleases formamidopirimidina DNA-glicosilase (Fpg) e endonuclease III (endoIII). O tratamento também induziu aumento no número de células binucleadas e na frequência de micronúcleos no teste micronúcleo em células V79, salientando o potencial citotóxico e mutagênico do extrato. O EBSEP pode induzir alteração no quadro de leitura em S. typhimurium. Assim, moléculas presentem no extrato podem apresentar um comportamento similar a um agente intercalante. Por fim, a análise por EMAR (Espectrometria de Massa de Alta Resolução) mostrou a presença de glicose, aminoácidos e os compostos: 6-hidroxi-2,6-dimetil-2, 7 - ácido octadienoico (C10H15O3) e 3-deoxysapanchalcona (C16H31O2) foram propostos ser uma saponina e uma chalcona, respectivamente. Portanto, devido ao reconhecido potencial tóxico de saponinas e chalconas, estas moléculas podem estar modulando os efeitos tóxicos do extrato. Em resumo, os efeitos celulares do EBSEP parecem ser muito complexos e ligados a habilidade de moléculas presentes no extrato, como a saponina e a chalcona, de induzir distúrbios na homeostase redox celular e na capacidade de intercalar no DNA, que conduzem a dano e a quebras do DNA e morte celular. / The seeds, stalk and roots of several related Entada species, namely Entada africana, Entada abyssinica and Entada phaseoloides are used in traditional medicine for the treatment of diverse diseases, such as liver diseases, sleeping sickness, and hemorrhoids. Entada polystachya (L.) DC. (Leguminosae) is a native and common plant in coastal thickets from western Mexico through Central America to Colombia and Brazil. The root is used in venereal diseases treatment and as diuretic. However, chemical composition of E. polystachya is poorly understood and the potential toxic this specie have not been previously investigated. Then, due to popular use of Entada species and the interest in obtaining new molecules with pharmacological potential, especially antiproliferative activity, it is important to evaluate the toxic effects of these plants. In the present study, we evaluated the putative cytotoxic, genotoxic, and mutagenic properties of E. polystachya crude extract seed (EPCSE) in two biological models: in V79 Chinese lung fibroblast cells and Salmonella typhimurium. In V79 cells treated with increasing concentrations of EPCSE, the cytotoxic activity, as determined using MTT assay, occurs in doses up to 10 g/mL after 2 h of exposure. Accordingly, the treatment of V79 cells for 2 h with EPCSE increased lipid peroxidation and superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) activities, characterizing an oxidative stress status At the doses up to 10 g/mL, EPCSE generates DNA strand breaks in V79 cells, as observed using the alkaline comet assay. EPCSE induced pronounced oxidative DNA damage, determined using modified comet assay with the enzymes formamidopyrimidine DNA-glycosylase (Fpg) and endonuclease III (Endo III). The treatment also induced an increase in the number of binucleated and micronucleus frequency cells in the micronucleus test in V79 cells, showing cytotoxic potential and mutagenic risk this extract. EPCSE is able to induce frameshift mutations in S. typhimurium. Thus, molecules in EPCSE presents a behavior of an intercalanting agent. Finally, the analysis by HRMS (High Resolution Mass Spectrometry) showed the presence of glucose, amino acids and the compounds: 6-hydroxy-2,6-dimethyl-2,7- octadienoic acid (C10H15O3) and 3-deoxysappanchalcone (C16H31O2), which were proposed to be a saponin and chalcone, respectively. Therefore, due the toxic potencial of saponins and chalcones, these molecules may be modulating the toxic effects of the extract. In summary, the cellular effects of EPCSE appear to be complex and linked to its ability of molecules in extract, such as saponin and chalcone, to impose disturbs in redox cellular homeostasis and in the ability to intercalate into DNA, which lead to DNA damage and breakage, cellular injury and cell death.

As sementes, caule e raízes de várias espécies do gênero Entada, tais como Entada africana, Entada abyssinica e Entada phaseoloides são usadas na medicina tradicional para o tratamento de diversas doenças, como doenças do fígado, doença do sono, e hemorróidas. Entada polystachya (L.) DC. (Leguminosae) é uma planta nativa e comum em matas costeiras do oeste do México, América Central, Colômbia e Brasil. A raiz de E. polystachya é utilizada no tratamento de doenças venéreas e como diurético. No entanto, a composição química de E. polystachya é pouco conhecida e o potencial tóxico desta espécie não foram ainda investigados. Portanto, devido à utilização popular de espécies Entada e o interesse na obtenção de novas moléculas com potencial farmacológico, especialmente atividade antiproliferativa, se faz importante avaliar os efeitos tóxicos destas plantas. No presente estudo, foram avaliadas as propriedades citotóxicas, genotóxicas e mutagênicas do extrato bruto de sementes de E. polystachya (EBSEP) em dois modelos biológicos: em células de fibroblastos de pulmão de hamster chinês (células V79) e na bactéria Salmonela typhimurium. Em células V79 tratadas com concentrações crescentes de EBSEP, a atividade citotóxica, foi determinada usando ensaio de MTT, ocorre na concentração de 10 g/mL após 2 h de exposição. Consistentemente, o tratamento das células V79 por 2 h com EBSEP aumentaram os níveis de peroxidação lipídica e a atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT), caracterizando um estado de estresse oxidatívo Nas concentrações maiores de 10 g/mL, o EBSEP induziu a formação de quebras de DNA em células V79, como evidenciado pelo ensaio cometa alcalino. O EBSEP induziu a danos oxidativos ao DNA, determinados pelo ensaio cometa modificado empregando as endonucleases formamidopirimidina DNA-glicosilase (Fpg) e endonuclease III (endoIII). O tratamento também induziu aumento no número de células binucleadas e na frequência de micronúcleos no teste micronúcleo em células V79, salientando o potencial citotóxico e mutagênico do extrato. O EBSEP pode induzir alteração no quadro de leitura em S. typhimurium. Assim, moléculas presentem no extrato podem apresentar um comportamento similar a um agente intercalante. Por fim, a análise por EMAR (Espectrometria de Massa de Alta Resolução) mostrou a presença de glicose, aminoácidos e os compostos: 6-hidroxi-2,6-dimetil-2, 7 - ácido octadienoico (C10H15O3) e 3-deoxysapanchalcona (C16H31O2) foram propostos ser uma saponina e uma chalcona, respectivamente. Portanto, devido ao reconhecido potencial tóxico de saponinas e chalconas, estas moléculas podem estar modulando os efeitos tóxicos do extrato. Em resumo, os efeitos celulares do EBSEP parecem ser muito complexos e ligados a habilidade de moléculas presentes no extrato, como a saponina e a chalcona, de induzir distúrbios na homeostase redox celular e na capacidade de intercalar no DNA, que conduzem a dano e a quebras do DNA e morte celular. / The seeds, stalk and roots of several related Entada species, namely Entada africana, Entada abyssinica and Entada phaseoloides are used in traditional medicine for the treatment of diverse diseases, such as liver diseases, sleeping sickness, and hemorrhoids. Entada polystachya (L.) DC. (Leguminosae) is a native and common plant in coastal thickets from western Mexico through Central America to Colombia and Brazil. The root is used in venereal diseases treatment and as diuretic. However, chemical composition of E. polystachya is poorly understood and the potential toxic this specie have not been previously investigated. Then, due to popular use of Entada species and the interest in obtaining new molecules with pharmacological potential, especially antiproliferative activity, it is important to evaluate the toxic effects of these plants. In the present study, we evaluated the putative cytotoxic, genotoxic, and mutagenic properties of E. polystachya crude extract seed (EPCSE) in two biological models: in V79 Chinese lung fibroblast cells and Salmonella typhimurium. In V79 cells treated with increasing concentrations of EPCSE, the cytotoxic activity, as determined using MTT assay, occurs in doses up to 10 g/mL after 2 h of exposure. Accordingly, the treatment of V79 cells for 2 h with EPCSE increased lipid peroxidation and superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) activities, characterizing an oxidative stress status At the doses up to 10 g/mL, EPCSE generates DNA strand breaks in V79 cells, as observed using the alkaline comet assay. EPCSE induced pronounced oxidative DNA damage, determined using modified comet assay with the enzymes formamidopyrimidine DNA-glycosylase (Fpg) and endonuclease III (Endo III). The treatment also induced an increase in the number of binucleated and micronucleus frequency cells in the micronucleus test in V79 cells, showing cytotoxic potential and mutagenic risk this extract. EPCSE is able to induce frameshift mutations in S. typhimurium. Thus, molecules in EPCSE presents a behavior of an intercalanting agent. Finally, the analysis by HRMS (High Resolution Mass Spectrometry) showed the presence of glucose, amino acids and the compounds: 6-hydroxy-2,6-dimethyl-2,7- octadienoic acid (C10H15O3) and 3-deoxysappanchalcone (C16H31O2), which were proposed to be a saponin and chalcone, respectively. Therefore, due the toxic potencial of saponins and chalcones, these molecules may be modulating the toxic effects of the extract. In summary, the cellular effects of EPCSE appear to be complex and linked to its ability of molecules in extract, such as saponin and chalcone, to impose disturbs in redox cellular homeostasis and in the ability to intercalate into DNA, which lead to DNA damage and breakage, cellular injury and cell death.

Orientador: Luís Octavio Regasini / Coorientador: Janaina de Cássia Orlandi Sardi / Banca: Carlos Alberto Manssour Fraga / Banca: Mara Correa Lelles Nogueira / Resumo: O surgimento de agentes antibacterianos inovadores vem se tornando uma necessidade, devido os altos índices de mortalidade por doenças infecciosas, assim como constante recrudescimento da resistência bacteriana. Este trabalho teve como objetivo a síntese de aminochalconas e híbridos sulfonamida-chalcona, e sua avaliação contra espécies bacterianas Gram-positivas, Gram-negativas e Mycobacterium tuberculosis, sendo determinados os valores de concentração inibitória mínima (CIM) e concentração bactericida mínima (CBM). As aminochalconas foram sintetizadas por reação de condensação aldólica de Claisen-Schmidt em catálise básica com rendimentos que variam de 55 a 93%. Os híbridos sulfonamida-chalcona foram sintetizados em três etapas, (a) reação de substituição nucleofílica para formação de um derivado nitrosulfonamídico, (b) reação de condensação aldólica de Claisen-Schmidt e (c) redução de grupo nitro à amino, utilizando SnCl2.2H2O. Os rendimentos dos híbridos sulfonamida-chalcona variaram de 25 a 90%. A potencialização do efeito antibiótico das aminochalconas e híbridos moleculares foi alcançado por meio do emprego da Árvore de Decisão de Topliss, a qual preconiza substituintes em anéis aromáticos, segundo seus efeitos estereoeletrônicos e hidrofobicidade. A aminochalcona I.12 (3'-NH2 e 3,4-diCl) exibiu atividade contra Staphylococcus aureus (CIM = 1,95 g/mL). O híbrido 3,4-diclorado com subunidade p-aminobenzenosulfonamídica na posição 3' (II.5) demonstrou potente atividade... / Abstract: The emergence of innovative antibacterial agents is becoming a need, due to the high mortality rates due to infectious diseases, as well as a constant increase in bacterial resistance. The aim of this work was to synthesize aminochalcones and sulfonamide-chalcone hybrids and their evaluation against Gram-positive, Gram-negative bacterial species and Mycobacterium tuberculosis, being determined the values of minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum bacterial concentration (CBM). The aminochalcones were synthesized by aldol condensation reaction Claisen-Schmidt in basic catalysis in yields ranging from 55 to 93%. The sulfonamide-chalcone hybrids were synthesized in three steps, (a) nucleophilic substitution reaction to form a nitrosulphonamide intermediate, (b) aldol condensation reaction Claisen-Schmidt and (c) reduction nitro group to amino using SnCl2.2H2O. The yields of the sulfonamide-chalcone hybrids ranged from 25 to 90%. The potentiation of the antibiotic effect of aminochalconas and molecular hybrids was achieved through the use of the Topliss Decision Tree, which recommends substituints in aromatic rings, according to their stereo-eletronic effects and hydrophobicity. Aminochalcone I.12 (3'-NH2 e 3,4-diCl) exhibited activity against Staphylococcus aureus (MIC = 1,95 g/mL). 3,4-dichloro hybrid (II.5) demonstrated potent anti-Pseudomonas aeruginosa activity, MIC = 0,97 g/mL, with potency similar to ciprofloxacin, a reference antibiotic (MIC = 0,62 g/mL) / Mestre

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciênicias Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química. / Made available in DSpace on 2012-10-22T14:07:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 233077.pdf: 4092019 bytes, checksum: ee9cd3e4b35f75ce8e4f6d0551ceb312 (MD5) / Este trabalho envolveu a síntese, caracterização e avaliação da atividade biológica de chalconas polissubstituídas, que têm suas estruturas relacionadas a produtos naturais já isolados. Sintetizou-se três séries de compostos, através de reações de condensação aldólica entre os aldeídos comerciais 3,4-metilenodióxi-benzaldeído e 2-naftaldeído com diferentes acetofenonas, e a 2,4,6-trimetóxi-acetofenona sintética com diferentes aldeídos. Foram obtidas trinta e quatro chalconas, sendo nove inéditas, e muitas das outras descritas na literatura sem propriedades biológicas conhecidas. As estruturas, após caracterização através de RMN de 1H e de 13C e de espectroscopia no IV, foram estudadas in vitro quanto às suas atividades anti-Leishmania amazonensis e como inibidoras da produção de nitrito, um indicador da produção de óxido nítrico, em macrófagos murinos da linhagem RAW 264.7 estimulados com LPS. Nos testes contra as formas amastigotas de Leishmania amazonensis, observou-se que a estrutura com uma hidroxila na posição 2 do anel A e a unidade metilenodioxila no anel B, e estruturas com uma unidade naftalênica no anel B, apresentaram forte atividade inibitória do crescimento do parasita, além de pouca toxicidade para as células. A análise da estrutura-atividade demonstra que a ação independe de fatores eletrônicos e depende predominantemente de fatores conformacionais. Estes efeitos são muito específicos, o que indicaria uma possível ação destes compostos na atividade de alguma enzima do parasita. A avaliação das chalconas frente ao processo inflamatório induzido demonstrou que as estruturas trimetoxiladas nas posições 2, 4 e 6 do anel A, tendo como substituintes do anel B um átomo de cloro ou um grupo nitro nas posições 3 e/ou 4, inibiram de maneira dose-dependente a produção de nitrito, apresentando valores de DI50 menores que os obtidos para o 1400 W, um inibidor altamente seletivo da iNOS. Dessa forma, há evidências de que sejam candidatas ao desenvolvimento de novos fármacos antiinflamatórios.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química. / Made available in DSpace on 2012-10-23T02:48:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 247344.pdf: 2033066 bytes, checksum: ff6d4180de15695d1107d1b1404fad07 (MD5) / Neste trabalho, descreve-se a síntese de imidas cíclicas, chalconas e compostos híbridos imido-chalconas, bem como reações de modificação estrutural em um composto protótipo já selecionado (N-antipirino-3,4-dicloromaleimida), o qual foi bastante ativo como antinociceptivo, em camundongos. As imidas cíclicas foram sintetizadas através de reações entre os respectivos anidridos cíclicos e diferentes aminas substituídas, as chalconas através da reação de condensação aldólica de Claisen-Schmidt e os híbridos pela associação das duas metodologias. As reações de modificação ocorreram com a substituição de um dos átomos de cloro do composto protótipo por diferentes espécies nucleofílicas. Todos os compostos foram avaliados em modelos de dor em camundongos e alguns foram também avaliados em modelos microbiológicos (antibacteriano, antifúngico e citotóxico). A avaliação do potencial antinociceptivo dos compostos imídicos, das chalconas e dos compostos hibridos demonstrou um perfil promissor. Nenhum composto testado apresentou atividade antibacteriana contra os microorganismos patogênicos avalidados, e a atividade antifúngica apenas foi observada contra os dermatófitos, para imidas e chalconas. Ambas as classes mostraram-se moderadamente tóxicas ou atóxicas frente ao microcrustáceo Artemia salina Leach. Os promissores resultados químicos e biológicos aqui demonstrados indicam a viabilidade em utilizar as classes químicas estudadas para encontrar substâncias mais ativas as quais podem representar novas possibilidades terapêuticas.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia. / Made available in DSpace on 2012-10-23T03:26:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 240185.pdf: 599701 bytes, checksum: 17a90f318dde261b9bdb1e7c4e1b2e3a (MD5) / O objetivo deste trabalho foi estudar o efeito de chalconas análogas (derivadas do 3,4-metilenodióxi-benzaldeído, 2-naftaldeído ou xantoxilina), monossacarídeos (ácido glicônico e tartárico), extrato bruto etanólico da Polygala paniculata, fração acetato de etila (AcEt) da Polygala cyparissias (que contém xantonas), na glicemia de ratos normoglicêmicos, hiperglicêmicos e diabéticos induzidos com aloxano. Para a comparação da curva de tolerância à glicose dos compostos testados, foi realizada a curva de substâncias com efeito hipoglicemiante conhecido (insulina e tolbutamida). As glicemias foram determinadas pelo método da glicose-oxidase. As chalconas análogas foram administradas na dosagem de 5, 10 e 15 mg/kg em ratos hiperglicêmicos. As coletas de sangue foram realizadas nos tempos zero, 15, 30, 60, 120 e 180 minutos (curva de tolerância à glicose). Três séries de chalconas foram testadas, sendo que as chalconas derivadas do 3,4-metilenodióxi-benzaldeído (compostos 03, 04, 05, 07, 09 e 10) e naftaldeído (compostos 12, 13 e 14), apresentaram atividade hipoglicemiante, enquanto que as chalconas derivadas da xantoxilina não demonstraram qualquer efeito na glicemia, sugerindo assim, que substituintes na posição 3#e/ou 4# são essenciais para a atividade hipoglicêmica destes compostos. Os substituintes no anel A e B do núcleo das chalconas determina a potência e a eficiência na atividade hipoglicemiante destes novos compostos, quando comparados à insulina e à tolbutamida. O ácido glicônico foi administrado via oral nas dosagens de 25, 50, 100, 200, 400 e 800 mg/kg de peso corporal em ratos normoglicêmicos; hiperglicêmicos e diabéticos, via oral ou intraperitoneal. O ácido tartárico foi administrado nas dosagens de 100 mg/kg e 400 mg/kg via oral, em ratos normoglicêmicos e ratos hiperglicêmicos. As coletas de sangue de animais normoglicêmicos e diabéticos foram realizadas nos tempos zero, 1, 2 e 3 horas para o estudo da curva de doseresposta em função do tempo e nos tempos de zero, 15, 30, 60, 120 e 180 minutos para o estudo da curva de tolerância à glicose nos ratos hiperglicêmicos. Não houve mudança significativa nas glicemias de ratos normoglicêmicos tratados com ácido glicônico e ácido tartárico quando comparados com o tempo zero. Na curva de tolerância à glicose ocorreu aumento significativo na glicemia de animais tratados com ácido glicônico (400 mg/kg) nos tempos 15, 30, 60 e 120 minutos, e animais tratados com ácido tartárico (400 mg/kg) nos tempos 120 e 180 minutos. O ácido glicônico não alterou a glicemia de ratos diabéticos induzidos com aloxano. Estes resultados sugerem que o ácido glicônico e o tartárico não atuam como secretagogo de insulina e não possuem ação insulinomimética. O EBEtOH da P. paniculata foi administrado nas dosagens de 400, 800 e 1200 mg/kg em ratos diabéticos e hiperglicêmicos. A fração AcEt da P. cyparissias foi administrada na dosagem de 800 mg/kg em ratos diabéticos e hiperglicêmicos. A P. paniculata (EBEtOH) não alterou significativamente a glicemia de ratos diabéticos induzidos com aloxano e também a curva de tolerância à glicose nas dosagens testadas. A P. cyparissias (AcEt) não reduziu a glicemia de ratos diabéticos, mas promoveu diminuição significativa da glicemia nos tempos de 15 e 30 minutos, quando comparados ao controle hiperglicêmico. Assim, a fração rica em xantonas da P. cyparissias demonstrou potencial atividade hipoglicemiante, enquanto que a P. paniculata (EBEtOH) não demonstrou nenhuma ação anti-hiperglicêmica, anti-diabética ou insulinomimética nestes testes realizados. The objective of this investigation was to study the effect of chalcone analogues (derived from 3,4-methylenedioxy-benzaldehyde, 2-naphthaldehyde or xanthoxylin), monosaccharides (gluconic and tartaric acids), the crude ethanolic extract of Polygala paniculata, and the ethyl acetate fraction (EtAc) of Polygala cyparissias (that contains xanthones) on glycemia in normoglycemic rats, hyperglycaemic rats, and in alloxan-induced diabetic rats. The glucose tolerance curve of the compounds being tested was compared with a curve obtained using substances with a known hypoglycaemic effect (insulin and tolbutamida). Glycemia was determined by the glucose-oxidase method. The chalcone analogues were administered at doses of 5, 10 and 15 mg/kg in hyperglycaemic rats. Blood was collected at time zero and at 15, 30, 60, 120 and 180 minutes (glucose tolerance curve). Three series of chalcones were tested, those derived from 3,4-methylenedioxy-benzaldehyde (compounds 03, 04, 05, 07, 09 and 10) and naphthaldehyde (compounds 12, 13 and 14) that presented hypoglycaemic activity, and chalcones derived from xanthoxylin, which did not present any effect on glycemia, suggesting that substituents in the 3# and/or 4# positions are essential for the hypoglycaemic activity of these compounds. Substituents in the A and B ring of the nucleus of the chalcones determine the potency and efficiency in hypoglycaemic activity of these new compounds compared to insulin and tolbutamide. Gluconic acid was administered by oral route at doses of 25, 50, 100, 200, 400 and 800 mg/kg body weight in normoglycemic rats, and via oral or intraperitoneal route in hyperglycaemic and diabetic rats. Tartaric acid was administered at oses of 100 mg/kg and 400 mg/kg via oral route in normoglycemic and hyperglycaemic rats. Blood was collected from normal and diabetic animals at time zero, and then at 1, 2 and 3 hours to construct a dose-response curve as a function of time, and at time zero, then at 15, 30, 60, 120 and 180 minutes to produce a glucose tolerance curve in hyperglycaemic rats. There was no significant change in the glycemia of normoglycemic rats treated with gluconic acid and tartaric acid compared to time zero. In the glucose tolerance curve for animals treated with gluconic acid (400 mg/kg) there was a significant increase in glycemia at 15, 30, 60 and 120 minutes, while in animals treated with tartaric acid (400 mg/kg) this was present at 120 and 180 minutes. Gluconic acid did not change the glycemia in alloxan-induced diabetic rats. These results suggest that gluconic and tartaric acids do not act as insulin secretagogues and do not possess an insulinomimetic action. The EBEtOH of P. paniculata was administered at doses of 400, 800 and 1200 mg/kg in diabetic and hyperglycaemic rats. The EtAc fraction of P. cyparissias was administered at a dose of 800 mg/kg in diabetic and hyperglycaemic rats. P. paniculata (EBEtOH) did not significantly alter glycemia in alloxan-induced diabetic rats nor did it affect the glucose tolerance curve at the doses tested. P. cyparissias (EtAc) did not reduce glycemia in diabetic rats, although it did cause a significant decrease in glycemia at 15 and 30 minutes when compared to the hyperglycaemic control. In summary, the xanthones-rich fraction of P. cyparissias exhibited potential hypoglycaemic activity, while P. paniculata (EBEtOH) did not present any antihyperglycaemic, anti-diabetic or insulinomimetic action in the tests.

Dissertação (mestrado) - Univesidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-graduação em Farmácia / Made available in DSpace on 2012-10-23T06:42:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 247159.pdf: 976001 bytes, checksum: e1965ffdc8913158b9a49fb3369a6aeb (MD5) / Chalconas são compostos intermediários essenciais para a biossíntese dos flavonóides em plantas. Têm demonstrado uma grande variedade de efeitos farmacológicos, como: atividade antibacteriana, antiinflamatória, antiviral, antitumoral, entre outros. Em vista disso, o objetivo deste trabalho foi estudar a atividade antitumoral das chalconas derivadas quimicamente do 3,4-metilenodioxibenzaldeído e da 2,4,6-trimetoxiacetofenona e a das chalconas hidroxiladas, em células murinas de melanoma B16-F10. Foi analisada a viabilidade celular em células tumorais e em células não-tumorais (Vero), bem como o mecanismo de morte celular. Observou-se que as chalconas derivadas do 3,4-metilenodioxibenzaldeído 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-fenil-2-propen-1-ona (1), 3-(3-metoxifenil-1-fenil)-2-propen-1-ona (2) e 3-(1,3-benzodioxol-5-IL)-1-(3'-metoxi-4-hidroxiI-fenil)-2-propen-1-ona (7) reduziram a quantidade de células viáveis em 47%, 78% e 57%, respectivamente, e mostraram menor efeito tóxico para as células Vero em 32%, 54% e 48%, respectivamente. Porém, induziram a morte celular por necrose. Dentre as chalconas derivadas da 2,4,6-trimetoxiacetofenona, os compostos 3-(3-nitro-fenil)-1-(2',4',6'-trimetoxi-fenil)-2-propen-1-ona (1), 3-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2',4',6'-trimetoxi-fenil)-2-propen-1-ona (2) e 3-(2-cloro-fenil)-1-(2',4',6'-trimetoxi-fenil)-2-propen-1-ona (9) reduziram o número de células viáveis em 82%, 90% e 75%, respectivamente e induziram a fragmentação do DNA. Todavia, quando testadas nas células Vero, diminuíram significativamente a viabilidade celular em 72%, 77% e 64%. Enquanto que as hidroxichalconas -3-(1-naftalenil)-1-(3'-hidroxi-fenil)-2-propen-1-ona (1), -3-(1-naftalenil)-1-(2'-hidroxi-fenil)-2-propen-1-ona (3) e 2-carboxi-3'-bromo-2'-hidroxi-4',6'-dimetoxichalcona (13) reduziram a viabilidade celular da B16-F10, em 98%, 75% e 50%, e da célula Vero, em 83%, 39% e 30%, respectivamente, quando comparadas com o grupo controle. Apenas as hidroxichalconas (1) e (3) induziram a fragmentação do DNA, quando testadas nas IC50, 57µM e 63µM, respectivamente, em 24h. A hidroxichalcona 1 mostrou o menor valor de IC50 em 24 e em 72 horas, nas concentrações de 57µM e 12µM, respectivamente. A hidroxichalcona 3 apresentou o menor valor de IC50 em 48h, 28µM. Através de ensaios com análogos metoxilados, no anel A, pode-se sugerir que os grupos hidroxilas, presentes somente neste anel, sejam responsáveis pela citotoxicidade dos compostos 1 e 3. Além disso, foi avaliado o potencial pró-oxidante, a concentração citosólica de glutationa total (GSH), a concentração mitocondrial de glutationa total, a concentração intracelular de ATP e a habilidade das chalconas hidroxiladas 1, 3 e 13 em inibir a adesão celular. A depleção de GSH citosólica mostrou-se proporcional à produção de espécies reativas de oxigênio pelos compostos 1, 3 e 13. Entretanto, a depleção da GSH mitocondrial pode ser conseqüência da disfunção mitocondrial, sugerindo que os compostos 1 e 3, que induzem morte celular por apoptose, podem interferir no potencial de membrana mitocondrial e na síntese do ATP. Considerando também a habilidade das hidroxichalconas 1 e 3 para inibir a adesão celular, essas chalconas hidroxiladas, potencialmente antimetastáticas, são promissoras para a continuidade de futuras investigações.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química. / Made available in DSpace on 2012-10-23T17:16:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 262166.pdf: 2178032 bytes, checksum: ca4b1a82591d65178d16c30e11f2a7c9 (MD5) / The chalcones is one of the biggest classes of natural products. The research and drug development consist of a complex and long process that begin with the basic research of a new active compound in pre-clinical models. The condensation of aldehydes and ketones is particularly interesting for the reactions of organic synthesis, the presence of the á, â-unsaturated function together with the type and position of substituent in aromatic rings are often related to biological activity by these compounds. This study describes the synthesis of chalcones derivatives with structural modifications, as well as pyrazolines, sulphonylpyrazolines, hydrazones, urenyl- and thiourenyl-chalcones and evaluation in biological models. The pirazolines, sulphonylpyrazolines and hydrazones derivatives were obtained by the reaction between the appropriated hydrazines and different substituted chalcones, whereas the urenyl- and thiourenyl-chalcones were obtained by the reaction of aldolic condensation of Claisen-Schmidt between thiourenyl- and urenylaminoacetophenones previously synthesized and differents benzaldehydes. All the compounds were evaluated in distinct models of pain, in mice, and some of them also were evaluated in microbiological models (antibacterial, antifungal and antiparasite). The antinociceptive evaluation of chalcones derivatives demonstrated a promising profile, with emphasis on the compounds 60, 68, 85, and 97, which evaluated activity was more potent than reference drugs. None of the compounds tested presented antibacterial or antifungal activities against the pathogenic microorganism tested. Among the compounds evaluated in antiparasite models, only compounds 68 and 92 presented significative results against T. cruzi; and all the pirazolines synthesized, compound 68 and 92 presented activity against L. amazonensis. The promising chemical and biological results demonstrated here the viability of using the studied classes to achieve more active substances, which might present new therapeutic possibilities. A condensacao de aldeidos e cetonas e especialmente interessante para as reacoes de sintese organica. A presenca da funcao ¿,À-insaturada, juntamente com o tipo e posicao do substituinte nos aneis aromaticos, estao frequentemente relacionados a atividade biologica associada a estes de derivados atraves de modificacoes estruturais do esqueleto chalconico, entre eles podemos citar as pirazolinas, sulfonilpirazolinas, hidrazonas, urenil- e tiourenilchalconas. As pirazolinas, sulfonilpirazolinas e hidrazonas foram obtidas atraves de reacoes entre as chalconas previamente sintetizadas e diferentes fenilidrazinas, ja as urenil- e tiourenil-chalconas foram sintetizadas atraves da reacao de condensacao aldolica de Claisen-Schmidt entre as urenil- e tiourenilaminoacetofenonas previamente sintetizadas e diferentes benzaldeidos. Todos os derivados sintetizados foram avaliados no modelo antinociceptivo in vivo do acido acetico, e alguns deles tambem foram avaliados em outros modelos de dor e em modelos microbiologicos (antibacterianos, antifungicos e antiparasitarios). Os derivados sintetizados apresentaram promissor efeito antinociceptivo, com destaque para a pirazolina 60, a sulfonilpirazolina 68, a hidrazona 85 e a tioureia 97, cuja atividade foi superior aos valores obtidos para os farmacos de referencia. Os derivados nao foram ativos frente aos patogenos (fungos e bacterias) avaliados nos ensaios microbiologicos. Dentre os derivados avaliados nos modelos antiparasitarios, todas as pirazolinas, a sulfonilpirazolina 68 e a tioureia 92 apresentaram resultados significativos contra L. amazonensis, os compostos 68 e 92 tambem foram ativos contra T. cruzi. Os promissores resultados quimicos e farmacologicos aqui demonstrados viabilizam a utilizacao das classes quimicas estudadas na representacao de novas possibilidades terapeuticas.