Les aurones, qui constituent une sous-classe des flavonoïdes, présentent un profil pharmacologique et un spectre d'activités biologiques prometteurs. Au cours de ce travail, nous avons mis à profit ce potentiel pour la modulation de deux cibles thérapeutiques majeures. En premier lieu, depuis la mise sur le marché d'inhibiteurs de la protéase NS3/4A, l'inhibition de la polymérase NS5B du virus de l'hépatite C représente un enjeu primordial dans la lutte contre cette maladie. L'utilisation des aurones contre cette polymérase trouve ici ses premiers développements. L'évaluation de quatre générations de composés a mené à l'identification de plusieurs dérivés actifs, dont certains produits naturels, présentant un IC50 inférieur à 5 μM. L'étude des interactions ligand - récepteur a en outre permis de déterminer que les aurones se fixent probablement sur le site " Thumb I ". En second lieu, si la modulation de la tyrosinase dans un cadre thérapeutique reste actuellement hypothétique, de nombreuses études voient en cette enzyme une cible pour le traitement futur de pathologies difficilement curables, comme le cancer ou la maladie de Parkinson. Les aurones ont fait preuve lors de ce travail d'une grande versatilité face à la tyrosinase, adoptant au gré des substitutions des comportements très différents de substrat alternatif, d'activateur hyperbolique ou d'inhibiteur mixte. Un modèle cohérent a cependant été proposé, qui regroupe et explique ces comportements. Au cours de ce travail, de nombreux dérivés d'aurone diversement substitués ou modifiés ont été préparés, par le biais de méthodes de synthèse adaptées à la structure de chaque produit formé.

La Protéine Kinase CK2 est une enzyme tétramérique composé d'un dimère de sous-unité régulatrice (β) et de deux sous-unités catalytiques, CK2α et/ou CK2α'. La sous-unité catalytique de CK2 est constitutivement active alors que la sous-unité régulatrice régule seulement la sélection des substrats phosphorylés par CK2. CK2 est une Ser/Thr protéine kinase ubiquitaire impliquée dans le contrôle de nombreuses voies de signalisations. La dérégulation de CK2 promeut le développement des cancers et il a été démontré que CK2 est une cible pertinente dans le traitement des cancers. Notre objectif était de cibler la protéine kinase CK2 de manière indépendante du site actif. Deux séries de composés ont été étudiés : Basé sur un premier hit faiblement actif (CI50 = 30 μM) mais inhibant CK2 de manière non- ATP compétitive, des dérivés comportant le noyau 2-aminothiazole ont été synthétisés et un composé actif (CI50 = 0,6 μM) et efficace in cellulo a été obtenu. Grace à des expériences sur des mutants ponctuels de CK2, des expériences de dichroïsme circulaire, de la STD-RMN et de la modélisation moléculaire, le site de fixation de nos inhibiteurs a été précisément défini à l'interface de la boucle riche en glycine et de l'hélice-αC. Des inhibiteurs de l'interaction α/β ont été étudiés à partir d'un peptide cyclique jusqu'au développement de petites molécules via un screening virtuel. Des études de relations structure-activité ont été réalisé sur la série de composés synthétisées et des tests cellulaires ont été mis en place afin d'évaluer ces composés. Les deux classes de molécules décrites sont des outils intéressants pour comprendre la régulation physiologique de la protéine kinase CK2 et des opportunités prometteuses dans le traitement de certains cancers / The protein kinase CK2 is a tetrameric enzyme composed of a dimer of regulatory subunits (β) and two catalytic subunits, CK2α and/or CK2α’. The catalytic subunit of CK2 is constitutively active, while the regulatory subunit modulates the selectivity toward a subset of substrate proteins. CK2 is a ubiquitous Ser/Thr protein kinase involved in the control of various signaling pathways, and dysregulation of CK2 promotes cancer development. CK2 has been proved to be a valuable target in cancer treatment. Our objective was to target CK2 outside the ATP-pocket. Two independent classes of compounds were studied: Based on a first hit with a low potency (IC50 = 30 μM) but a non-ATP competitive mechanism of action, several 2-aminothiazole derivatives were synthesized to lead to a potent (IC50 = 0.6 μM) and cell efficient allosteric inhibitor of CK2. Using single mutation scanning, CD spectrometry, STD-NMR and docking experiments, the binding site of our compounds was precisely defined outside the ATP-pocket, at the interface of the glycine-rich loop and the αC-helix. Inhibitors of the α/β interaction were studied from a small cyclic peptide to the development of small molecules through Virtual Ligand Screening. Structures Activity Studies were conducted on the synthesized derivatives and cellular based assays to evaluate the α/β inhibitors were set up. The two classes of compounds developed herein are valuable tools to understand the physiological regulation of the protein kinase CK2, and potential new opportunities in cancer treatment / Das Protein Kinase CK2 ist ein tetrameres Enzym, das aus einem Dimer von regulatorischen Untereinheiten (β) und zwei katalytischen Untereinheiten (CK2α und/oder CK2α’) besteht. Die katalytische Untereinheit der CK2 ist konstitutiv aktiv, während die regulatorische Untereinheit die Auswahl einiger der durch CK2 phosphorylierten Substrate steuert. CK2 ist eine ubiquitäre Proteinkinase, die an der Kontrolle zahlreicher Signalwege beteiligt ist. Eine Fehlregulation der CK2 fördert die Tumorenstehung. Es konnte gezeigt werden, dass CK2 eine vielversprechende Zielstruktur für die Entwicklung neuer Therapeutika ist. Unser Ziel war es, neue Hemmstoffe der Proteinkinase CK2 zu entwickeln, die an anderen Stellen als dem aktiven Zentrum angreifen. Zwei Serien von Verbindungen sind untersucht worden: Basierend auf einem ersten schwach aktiven “Hit” (IC50 = 30 μM), der einen nicht-ATPkompetitiven Wirkmechanismus aufwies, wurden einige neue 2-Aminothiazol-Derivate synthetisiert. Dadurch wurden allosterische Inhibitoren mit einer deutlich gesteigerte Potenz (IC50 = 0,6 μM) und einer beachtlichen Zellaktivität erhalten. Mittels eines CK2- Punktmutanten-Screenings, Zirkulardichroismus-Spektrometrie, STD-NMR und molekularer Docking-Simulationen konnte die Bindestelle unserer Hemmstoffe außerhalb der ATPBindetasche, zwischen der Glycin-reichen Schleife und der αC-Helix, lokalisiert werden. Desweiteren wurden niedermolekulare Inhibitoren der α/β-Interaktion entwickelt, ausgehend von einem zyklischen Peptid sowie von Hitverbindungen aus einem virtuellen Screening. Neue Verbindungen wurden synthetisiert und die Struktur- Wirkungsbeziehungen analysiert; zusätzlich wurde ein Zellassay zur Überprüfung des postulierten Wirkmechanismus etabliert. Die beiden entwickelten Verbindungsklassen sind interessante Werkzeuge, um die physiologische Regulation der Proteinkinase CK2 näher zu analysieren; überdies stellen sie Ausgangspunkte für die Entwicklung neuartiger Krebstherapeutika dar

Ce manuscrit décrit des approches synthétiques de la benzosceptrine, pyrrole-2-aminoimidazole (P-2-AI) d'origine marine, via la création de liaisons C-N et une photodimérisation [2+2]. La synthèse totale de cette molécule originale et unique présente plusieurs challenges : la construction du motif benzo-bis-2-aminoimidazole et la synthèse régio- et stéréo-sélective du motif benzocyclobutanique. C’est dans ce but qu’une nouvelle méthodologie de diamination de 2-cyclohexènones par la 2-aminopyrimidine en présence du système catalytique fer/diiode/dioxygène a été mise au point et étendue aux 2-aminopyridines, chalcones et la chromone. L’application de cette méthode a permis d’achever la synthèse du motif benzo-bis-2-aminoimidazole de la benzosceptrine via l’installation de 4 liaisons C-N, en 6 étapes avec un rendement global de 28 % ; et d’explorer la réactivité de ce motif. La deuxième partie cyclobutanique a pu être réalisée grâce au développement d’une photodimérisation stéréo- et régio- sélective d’un acide (E)-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)acrylique. Bien que la synthèse totale de la benzosceptrine n’ait pas été achevée, ce travail nous a permis de préparer une chimiothèque de 50 dérivés simplifiés destinée aux évaluations biologiques. Ces évaluations en inhibition de kinases et en cytotoxicité ont mis en évidence un produit cytotoxique original et intéressant. Ce travail de recherche a donc permis d’avancer la synthèse de la benzosceptrine, de mettre au point une nouvelle méthode de diamination et de créer une chimiothèque de dérivés simplifiés d’un produit naturel. / This manuscript describes synthetic approaches of benzosceptrin, a pyrrole-2-aminoimidazole (P-2-AI) isolated from a marine sponge, via C-N bond formation and a [2+2] photodimerization. Its synthesis presents the challenges of the benzo-bis-2-aminoimidazole moiety construction and the regio- and stereoselective synthesis of the benzocyclobutanic motif. With this objective, a new methodology of diamination of 2-cyclohexenones by 2-aminopyrimidine and 2-aminopyridines in the presence of the very simple iron/iodine/dioxygen catalytic system has been developed. It was also extended to chalcones and chromone. The application of this method allowed the synthesis of the benzo-bis-2-aminoimidazole moiety of benzosceptrin via the formation of 4 C-N bonds, in 6 steps in an overall yield of 28 % and to explore the reactivity of some intermediates. The second cyclobutanic moiety has been completed thanks to the development of a stereo- and regioselective photodimerization [2+2] of a (E)-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)acrylic acid. Although the total synthesis of benzosceptrin was not achieved, this work allowed the preparation of a chemical library of 50 simplified derivatives for biological evaluations. Those evaluations in kinases inhibition and cytotoxicity helped to highlight an original and interesting cytotoxic product. This research permitted to progress the synthesis of benzosceptrin, to develop a new method of diamination and to create a chemical library of simplified derivatives of a natural product.

Les leishmanioses sont un ensemble de maladies causées par un parasite du genre Leishmania. L'augmentation des résistances aux traitements actuellement disponibles conduit à la nécessité de développer de nouvelles molécules antileishmaniennes. La GDP-MP, une enzyme indispensable à la virulence du parasite a été choisie comme cible thérapeutique. Dans la première partie de ce travail, des modèles de GDP-MP de L. donovani et de H. sapiens ont été construits par modélisation moléculaire en utilisant la construction par homologie de séquence puis la relaxation par dynamique moléculaire. La conception d'inhibiteurs assistée par l'évaluation par amarrage moléculaire de ces molécules a conduit à l'identification de nombreuses molécules potentiellement inhibitrices de la GDP-MP. Parmi ces molécules identifiées, certaines sont des analogues de GDP-Mannose présentant différents motifs de remplacement pour le pont pyrophosphate ainsi que pour la guanosine. Une autre classe de composés sont les analogues de GDP portant un motif bisphosphoré. Une étude méthodologique portant sur l'obtention de conjugués 1,4-triazoles par CuAAC sur des analogues de guanosine a été conduite, et a mis en évidence, l'efficacité de l'utilisation de nanoparticules de cuivre (I) formées in situ par réduction du sulfate de cuivre en solution aqueuse par de l'hydrate d'hydrazine pour la synthèse de ces composés. Cette méthode, en association avec la chimie des H-phosphonates, a permis, l'accès à une librairie de dérivés de GDP-Mannose. De cette manière, des analogues de guanosine et de quinoléines diversement substituées ont été synthétisés. Les composés obtenus ont été évalués sur les GDP-MP recombinantes ainsi que sur cultures de parasites. Certains des composés bisphosphonates présentent à la fois une bonne inhibition de la GDP-MP et une bonne activité antiparasitaire. Les expériences futures de cristallographie des protéines permettront d'élucider le mode de fixation de ces composés et d'orienter les pharmacomodulations futures des inhibiteurs identifiés. / Leishmaniasis is a set of disease caused by a parasite of the genus Leishmania. The increased resistance to currently available treatments led to the need to develop new antileishmanial compounds. GDP-MP, an enzyme essential for the virulence of the parasite was chosen as a therapeutic target. In the first part of this work, GDP-MP models L. donovani and H. sapiens were constructed by molecular modeling using the method of sequence homology and molecular dynamics relaxation. The evaluation of inhibitors by molecular docking has led to the identification of many potential inhibitors of GDP-MP. Among these molecules identified, some are GDP-Mannose analogs having different substitution patterns for the pyrophosphate bridge and for guanosine. Another class of compounds is the analogues of GDP wearing bisphosphorus moiety. A methodological study for the synthesis of guanosine conjugated 1,4-triazoles analogs by CuAAC was conducted and showed the effectiveness of the use of copper nanoparticles (I), formed in situ by reduction of copper sulfate in aqueous solution of hydrazine hydrate, for the synthesis of these compounds. This method in combination with the H-phosphonate chemistry, has allowed access to a library of derivatives of GDP-Mannose. In this way, guanosine analogs, and variously substituted quinolines were synthesized. The obtained compounds were evaluated on the recombinant GDP-MP as well as parasite cultures. Some bisphosphonate compounds have both a good inhibition of the GDP-MP and good antiparasitic activity. Future experiments of protein crystallography will elucidate the mode of binding of these compounds and will determine future pharmacomodulations on the identified inhibitors.

La spéciophylline (ou Uncarine D) est une molécule extraite d’une plante africaine endémique Mitragyna inermis qui présente une activité antipaludique contre la souche chloroquinorésistante W2 de Plasmodium falciparum, un des parasites responsables du paludisme. Son mode d’action est encore inconnu et des quantités plus importantes de produit naturel sont nécessaires pour poursuivre les études d’activité biologiques. Ces quantités ne peuvent être fournies par extraction des feuilles de Mitragyna inermis. Les objectifs de ce travail ont été d’établir une méthodologie de synthèse énantiosélective du motif spiranique de la spéciophylline pour en réaliser la synthèse totale, d’étudier l’activité antiplasmodiale de sous-structures afin de déterminer le pharmacophore de la spéciophylline et de fournir des quantités suffisantes de spéciophylline pour continuer l’étude du mode d’action de cette molécule. / Speciophyllin (or Uncarine D) is a natural product extracted from the endemic African plant Mitragyna inermis. It is active against Plasmodium falciparum’s chloroquine-resistant strain W2 which is one of the malaria responsible parasites. Speciophyllin’s action pathway remains unknown and more important amounts that cannot be provided by plant extraction are required to go on with the biologic activity studies. The aims of this work were to develop an enantioselective synthetic methodology to access speciophyllin’s spiranic core to be able to achieve its total synthesis. Through substructures synthesis and antiplasmodial activity evaluation we could study speciophyllin’s pharmacophore.

Le mode d’action des traitements médicaux fait généralement intervenir des interactions entre une (des) molécule(s) et une (des) cible(s) protéique(s) de l’organisme. Au sein de notre équipe, le choix s’est porté vers l’APN, protéine connue depuis les années 2000, pour être impliquée dans les processus d’angiogenèse i.e. la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants, et de migration cellulaire. Compte tenu de la pertinence thérapeutique des fonctions de l’APN et de leur validation lors d’études in vivo, la conception de voies de synthèse simples et efficaces menant à l’inhibiteur le plus puissant et sélectif de l’APN est devenu un des objectifs premier du laboratoire : 3 voies de synthèses sont décrites. Par ailleurs, notre laboratoire s’est intéressé à une nouvelle classe de composés comportant un groupement ferrocényle. En effet, les composés organométalliques suscitent un intérêt grandissant dans le développement de thérapies anticancéreuse ou encore les maladies tropicales. Ses possibilités réactionnelles étendues combinées à ses remarquables propriétés électrochimiques donnent lieu à des molécules nouvelles aux propriétés biologiques étonnantes. Ayant développé la molécule la plus puissante vis-à-vis de l’APN, ses impressionnantes propriétés inhibitrices peuvent être exaltées en créant des molécules à activité duale : inhibitrice de l’APN et cytotoxique vis-à-vis des cellules tumorales. La synthèse de ces composés hybrides ainsi que l’évaluation de leurs effets envers deux cibles, l’APN (porcine et d’Escherichia coli) et les cellules HT1080 (cellules de type fibrosarcome exprimant fortement l’APN), sont décrites dans cette thèse. / APN/CD13, a zinc dependent metallo-peptidase ectoenzyme widespread in human tissues is emerging as a new target in cancer therapy. Indeed several studies indicate that APN/CD13 plays an active role in angiogenesis and tumor metastasis. We already prepared a series of (±)-1,4-disubstituted-7-amino-benzocyclohepten-6-ones and discovered the extraordinary inhibitory power of the 1-bromo-4-phenyl derivative (Ki = 60 pM) on mammalian APN/CD13. As recent crystallographic works in collaboration with the Paul Scherrer Institut have revealed that only the (S) enantiomer was efficiently binded to the enzyme active site, we recently developed a new synthetic pathway to prepare this optically pure molecule in benzo-oxepine series. In parallel we prepare analogs equipped with at least one ferrocenyl moiety of potential intrinsic additional cytotoxicity.

La chimie médicinale est l’application des techniques de recherche en chimie pour synthétiser les molécules pharmaceutiques. Au cours des premiers stades de développements de chimie médicinale, les scientistes ont été principalement concernés par l’isolement des agents médicinaux présents dans les plantes, mais aujourd’hui, ils sont également impliqués dans la création et la synthèse de nouveaux composés pharmaceutiques, parfois basées sur des mécanismes récemment découverts. / Medicinal chemistry is the application of chemical research techniques to the synthesis of pharmaceuticals. During this PhD project, we tried to synthesize small molecules based on terminal alkyne and propargyl alcohols. These molecules were prepared by departing from a simple aldehyde and by doing reactions like Bestmann-Ohira in order to prepare terminal alkynes or reaction with ethynylmagnesium bromide to prepare propargyl alcoholsB. These prepared small molecules were then subjected into the 1,3-dipolar Huisgen cycloaddition reaction in the presence of organic azides in order to prepare small triazolic derivatives. Cytotoxicity property of these small triazoles was then tested against B16 melanoma cell lines. Primary results showed some activities for some of our synthesized molecules that need more study like adding functionalities on the structure to improve their activities.In the last part of this dissertation, a methodology study on the synthesis of propargyl ethers from their corresponding propargyl esters under microwave irradiations has been described. To the best of our knowledge preparation of propargyl ethers from propargyl esters or nucleophilic substitution of propargyl esters in order to find propargyl ethers has been reported in the literature only by use of catalysts such as Lewis acids or metal complexes. The advantage of our method was the absence of such catalysts and the time of the reaction which was less than 1h in comparison with the reported synthesis. Synthesis of such molecules can also be interesting in the synthesis of natural products.

Problématique : Le cancer du sein est un des types du cancer les plus diagnostiqués au Canada et il est une cause majeure de mortalité liée au cancer chez la femme. Le cancer du sein triple négatif (CSTN) a un mauvais pronostic dû à son agressivité clinique et à l’absence de réponse aux traitements habituels du cancer du sein tels que l’hormonothérapie et l’inhibition de HER2. En ce moment, les avancées pour le CSTN restent très négligeables. Il y a un besoin urgent d’identifier une nouvelle thérapie qui ciblerait les voies signalétiques pro-métastatiques du cancer du sein triple négatif et ainsi, bloquer idéalement la prolifération et la dissémination métastatique des cellules cancéreuses. Cadre conceptuel : Dernièrement le laboratoire de Sylvain Meloche à l’IRIC a montré qu’une déplétion génétique de ERK3 (Extracellular Regulated Kinase 3) inhibe la croissance des tumeurs mammaires dans un modèle de souris de CSTN et bloque la progression métastatique. Ainsi, suite à ces résultats, nous avons émis l’hypothèse que l’inhibition de ERK3 à l’aide de molécules engendrerait une diminution de la prolifération cellulaire au niveau du cancer du sein triple négatif. L’objectif principal du projet est de développer des molécules ayant des propriétés inhibitrices de ERK3 in vitro. Les deux objectifs secondaires sont d’évaluer leur potentiel d’inhibition vis-à-vis ERK3 dans des modèles in cellulo et de confirmer, parallèlement à la relation structure-activité (SAR), leur mode de liaison par des méthodes computationnelles. Méthodologie : Des composés tête de série ont été identifiés à la suite d’un criblage à haut débit d’une librairie d’inhibiteurs de kinases. Quelques composés intéressants démontrent une activité dont les IC50 (concentration inhibant 50% de l’activité de la kinase) sont inférieurs à 300 nM. Une molécule en particulier a été retenue compte tenu de son niveau d’activité et de sélectivité par rapport aux autres kinases. Une modification systématique des groupements fonctionnels lors de la synthèse d’analogues nous permet d’établir de façon claire le mode de liaison et ainsi, établir la SAR de notre composé tête de série et le site de liaison de ERK3. Les tests d’inhibition compétitifs in vitro seront effectués à l’IRIC à partir de la protéine ERK3 purifiée. Grâce à la SAR établie, on poursuit l’optimisation avec l’intégration de groupements moléculaires solubilisants qui vont permettre d’augmenter les propriétés pharmacocinétiques et ainsi, augmenter l’activité cellulaire de notre composé tête de série. En dernier lieu, à l’aide de la modélisation computationnelle, le mode de liaison de la molécule à ERK3 sera élucidé de façon à confirmer la SAR et aussi, permettre le développement de nouvelles structures (ex : bioisotères) pouvant avoir aussi une activité inhibitrice sur ERK3. Résultats : Une SAR étendue basée sur l’inhibiteur sélectionné a été obtenue. Un inhibiteur de ERK3 possédant une puissance cellulaire (IC50) de 2 μM a été synthétisé. Retombée scientifique : Les travaux effectués dans le cadre de ma maîtrise pourraient conduire au développement de nouveaux traitements pour le cancer du sein triple négatif en ciblant les voies de signalisation prométastatiques à l’aide de molécules inhibitrices. / Problem: Breast cancer is one of the most diagnosed type of cancer in Canada and it is a major cause of mortality linked to cancer for women. Triple-negative breast cancer (TNBC) is the form with the worse prognostic compared to the other forms of breast cancer due to clinical aggressiveness and the absence of response to conventional hormonal therapy and HER2 inhibition therapy. At this time, therapeutic advances for TNBC remain very negligible, which testifies to a need for a new therapy that would target the prometastatic signaling pathways of triple negative breast cancer and thus, ideally block the proliferation and the metastatic dissemination of cancer cells. Conceptual Basis: Recently, Sylvain Meloche's laboratory at IRIC showed that genetic depletion of ERK3 (Extracellular Regulated Kinase 3) inhibits the growth of mammary tumors in a TBNC mouse model and blocks metastatic progression. Thus, in view of these results, our hypothesis is that the inhibition of ERK3 using a specific inhibitor would cause a decrease in cell proliferation in triple negative breast cancer. The main objective of my project is to develop small molecules with inhibitory properties of ERK3 in vitro. The two secondary objectives are to evaluate their inhibitory potential toward ERK3 in cellulo models and to confirm, alongside the structure-activity relationship (SAR), the binding mode of inhibitors to ERK3 by computational methods. Methodology: Lead compounds have been identified following a high-throughput screening of a kinase inhibitor library. A few interesting compounds emerged with activities below 300 nM (IC50). One molecule in particular was chosen given its good selectivity as well as an acceptable inhibitory activity. Systematic modification of functional groups for analogs synthesis allows us to clearly establish the binding mode and thus, establish the SAR of our lead compound. The competitive inhibition tests in vitro have been carried out at IRIC using purified ERK3. With the established SAR, optimization is continued with the integration of solubilizing molecular groups which will increase the pharmacokinetic properties and thus increase the cellular activity of our lead compound.7 Finally, with the help of computational modeling, the binding mode of the molecule to ERK3 will be elucidated to confirm the SAR and also, allow the development of new structures (i.e. bioisosters) that can have an inhibitory activity on ERK3. Results: An extensive SAR of the inhibitor is obtained. A compound with 2 μM activity (IC50) on ERK3 in cell has been synthesized. Scientific outlook: The work done as part of my master's degree could lead to the development of a new treatment for triple-negative breast cancer by targeting prometastatic signaling pathways using small inhibitory molecules.

Dans le cadre d’un programme de recherche dédié à la découverte de petites molécules à visée anticancéreuse, nous avons envisagé de concevoir des composés originaux dérivés de quinones. Notre premier objectif a été d’élaborer des mimes non-peptidiques de la protéine Smac, susceptibles de participer à relancer le phénomène d’apoptose, dont la structure est rigidifiée par des contraintes conformationnelles. Par ailleurs, les kinases et les phosphatases, jouant des rôles complémentaires de phosphorylation / déphosphorylation dans le cadre du contrôle du cycle cellulaire notamment, apparaissent aussi comme des cibles intéressantes. Une étude attentive de leurs inhibiteurs connus nous a permis de mettre en avant des analogies structurales qui nous ont conduit à vouloir synthétiser des motifs fonctionnalisés de dérivés de naphtoquinones.L’introduction directe de chaînes latérales aliphatiques sur nos substrats, par création de liaisons de type C(sp2)–C(sp3), a été rendue possible grâce au développement d’une méthodologie de décarboxylation radicalaire. Dans les conditions réactionnelles mises au point, le couple Ag(I)/S2O82- est utilisé comme initiateur radicalaire et autorise la génération de radicaux alkyles par décarboxylation d’acides aminés. L’introduction directe de cycles aromatiques fonctionnalisés, via la création de liaisons de type C(sp2)–C(sp2), a été réalisée par l’intermédiaire de la génération de radicaux aryles issus de sels de diazonium stables ou d’anilines. Les procédés décrits dans ce manuscrit nous ont permis d’apporter certains éclaircissements sur la réactivité des substrats et sur les mécanismes réactionnels impliqués. / In our ongoing course dedicated to the discovery of small anticancer molecules, we designed novel quinone derivatives. Our first objective was to fashion non-peptidic Smac mimics, able to trigger apoptosis in tumor cells, displaying a structure rigidified by conformational restrictions. Otherwise, the kinases and the phosphatases, acting as phosphorylating / dephosphorylating agents mostly in the control of the cell cycle, were thought to be other relevant biological targets. An intent study of their known inhibitors allowed us to underline trends in their chemical structure and made us plan the synthesis of functionalized naphthoquinones.A dedicated approach involving radical decarboxylation of amino acids allowed the introduction of aliphatic side chains on our substrates though C(sp2)–C(sp3) bond formation. Ag(I)/S2O82- was used as alkyl radical initiator and the direct C-H alkylation of the quinonic positions could take place. C(sp2)–C(sp2) bonds were created through aryl radicals generation from stable diazonium salts or anilines which allowed the direct C-H arylation of quinones. The procedures described along this manuscript let us formulate several advances on the substrates reactivity and on the reaction mechanisms involved.

Dans la première partie nous décrivons la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, composés dont la structure a été établie en partant du 12-HETE et du 13-HODE. Dans la seconde partie nous développons de nouvelles méthodologies pour la préparation de molécules contenant des motifs CF₂R. Tout d'abord une stratégie très flexible a été mise au point pour la préparation de composés gem-difluorobisaryliques et de leurs analogues hétéroaromatiques. Elle est basée sur l'emploi d'intermédiaires gem-difluoropropargyliques faciles d'accès. Par une séquence de Diels-alder-aromatisation on obtient les molécules cibles de la première série. Pour la seconde, des réactions de cycloaddition dipolaire 1,3 ont été utilisées. A partir de ces intermédiaires, des chimiothèques ciblées de molécules fluorées ont été préparées. Nous nous sommes intéressés ensuite à la synthèse de composés fluorés fonctionnalisés et chiraux à travers des réactions d'organocatalyse asymétrique. A partir d'énals gem-difluorés des réactions de Diels-Alder et des additions 1,4 asymétriques ont été réalisées avec succès. / The first part of the thesis deals with the synthesis and biological evaluation of new platelets aggregation inhibitors, based on 12-HETE, 13-HODE and their analogues. In the second part we are interested in novel methodologies for the preparation of CF₂-containing molecules : First, a flexible strategy for the synthesis of gem-difluoro-bisarylic derivatives and heteroaromatic analogues was designed based on the easy synthesis and the reactivity of gem-difluoro propargylic intermediates, which by Diels-Alder cycloaddition and 1,3-dipolar cycloadditions afforded respectively the bisarylic and mixed arylic heteroarylic scaffolds. In addition, two small libraries were constructed around a bisarylic scaffold as representative examples. Second, we were interested in the synthesis of optically active functionalized molecules containing a gem-difluoro group, using asymmetric organocatalysis protocols. After preparation of the gem-difluoro enals, from their difluoropropargylic precursors, asymmetric organocalytic Diels-Alder cycloaddition and 1,4-conjugated additions were successfully performed.