Aquesta tesi es centra en l'estudi teòric dels processos involucrats en l'oxidació del sulfur de dimetil a la troposfera i les conseqüències que els productes que es formen en aquest procés poden tenir en l'atmosfera. La importància d'aquesta molècula radica en el fet què els principals productes de la seva oxidació (els àcids sulfúric i metanosulfònic) poden estar relacionats amb els processos de formació de núvols. S'ha proposat que aquests àcids poden afavorir la formació de núvols a la troposfera, fet que faria disminuir la radiació solar que arriba a la Terra, fins al punt de poder contrarestar l'escalfament global del planeta. Tenint en compte que el sulfur de dimetil és el principal compost de sofre d'origen natural a la troposfera, podríem estar davant d'un procés d'autoregulació de la temperatura del planeta. Així doncs, l'estudi de les reaccions químiques que condueixen des del sulfur de dimetil fins als corresponents àcids és d'especial interès des del punt de vista de la química atmosfèrica. A més, aquestes reaccions presenten característiques que també les fan atractives des del punt de vista de la química teòrica. / Esta tesis se centra en el estudio teórico de los procesos involucrados en la oxidación del sulfuro de dimetilo en la troposfera y las consecuencias que los productos que se forman en este proceso pueden tener en la atmósfera. La importancia de esta molécula radica en el hecho que los principales productos de su oxidación (los ácidos sulfúrico y metanosulfónico) pueden estar relacionados con los procesos de formación de nubes. Se ha propuesto que estos ácidos pueden favorecer la formación de nubes en la troposfera, cosa que haría disminuir la radiación solar que llega a la Tierra, hasta el punto de poder contrarrestar el calentamiento global del planeta. Teniendo en cuenta que el sulfuro de dimetilo es el principal compuesto de azufre de origen natural en la troposfera, podríamos estar delante de un proceso de auto-regulación de la temperatura del planeta. Así pues, el estudio de las reacciones químicas que conducen desde el sulfuro de dimetilo hasta los correspondientes ácidos es de especial interés desde el punto de vista de la química atmosférica. Además, estas reacciones presentan características que también las hacen atractivas desde el punto de vista de la química teórica. / This thesis focus on the theoretical study of the processes related to the dimethyl sulfide (DMS) oxidation in the troposphere, and the possible consequences related to the products formed along thas process. The importance of this molecule lies in its main oxidation products (sulfuric and methanosulfonic acids), which can act as cloud condensation nuclei (CCN). It has been proposed that the presence of those acids may enhance the presence of clouds in the troposphere, which in turn would reduce the solar radiation arriving into the Earth, counteracting in this way the global warming. Taking into account that DMS is the main biogenic sulfur¬containing compound, this could be a self temperature regulation process. Therefore, studying the chemical reactions from DMS to the corresponding acids is specially interesting from an atmospheric chemistry point of view. Furthermore, these reactions show characteristics which make them very attractive also for a theoretical chemist.

En este trabajo se ha determinado la capacidad bioreparadora de metales de Micrococcus luteus DE2008, un microorganismo heterótrofo aislado directamente de los tapetes microbianos del delta del Ebro, y de Chroococcus sp. PCC 9106, una cianobacteria procedente de la Colección de Cultivos Pasteur. Para ello se han utilizado técnicas microscópicas de alta resolución (óptica y electrónica) y métodos de análisis bioquímicos y químicos con el fin de seleccionar microorganismos con capacidad para bioreparar ambientes naturales contaminados. En este trabajo, los metales ensayados para la selección de microorganismos con potencial bioreparador, han sido: el plomo (Pb (II)), el cobre (Cu (II)) y el cromo trivalente (Cr (III)), ya que los tres se han detectado en el río Ebro. Con el objetivo de determinar el efecto in vivo del cromo sobre los pigmentos fotosintéticos de Chroococcus sp. PCC 9106, se ha utilizado la microscopía láser confocal acoplada a un detector espectrofluorométrico (CLSM-λScan). Los resultados indican que Chroococcus sp. PCC 9106 es tolerante-resistente hasta una dosis de 0.26 mM de Cr (III). Para determinar los cambios en la biomasa total y en la viabilidad de Micrococcus luteus DE2008 y de Chroococcus sp. PCC 9106, en primer lugar se ha optimizado un método que combina el uso de fluorocromos, la microscopía láser confocal y un programa de análisis de imagen (FLU-CLSM-IA); y en segundo lugar se ha aplicado éste método para determinar el efecto de los metales sobre estos dos microorganismos y los resultados demuestran que M. luteus DE2008 presenta a nivel de biomasa total, una mayor resistencia al plomo (1.5 mM) que al cobre (0.1 mM) y que su viabilidad se ve afectada a partir de una concentración de 0.5 mM de Pb (II) y de Cu (II). Por otro lado, la concentración mínima de Cr (III) que tiene un efecto significativo en la biomasa total y en la viabilidad de Chroococcus sp. PCC 9106 es de 1.0 y 0.1 mM, respectivamente. Con el fin de determinar la biocaptación externa e interna del metal, se ha utilizado la microscopía electrónica de barrido (SEM), la microscopía electrónica de transmisión (TEM) y el microanálisis de energía dispersiva por rayos X (EDX) acoplada a estos dos microcoscopios. Los resultados indican que, M. luteus DE2008 es capaz de captar Pb (II) y Cu (II) extracelularmente, mientras que Chroococcus sp. PCC 9106 capta el Cr (III) extra e intracelularmente. Finalmente para determinar la eficiencia de captación de los microorganismos ensayados a los diferentes metales pesados se ha utilizado un espectrómetro de emisión óptica de plasma acoplado inductivamente (ICP-OES). El cálculo de la eficiencia de biocaptación se basa en el porcentaje de bioabsorción (%) y en la capacidad específica de biocaptación de metales (q). Los resultados demuestran que M. luteus DE2008 tiene una mayor afinidad por el Pb (II) que por el Cu (II), ya que el porcentaje de bioabsorción (%) y la q son mayores en ambos casos para el plomo. Por otra parte, en el caso de Chroococcus sp. PCC 9106, el tiempo requerido para que la biocaptación del Cr (III) llegue al equilibrio es de 72h, siendo la q en este período de tiempo de 54 mg/g con un porcentaje de bioabsorción del 62%. Considerando todos los resultados obtenidos, se puede concluir que M. luteus DE2008 y Chroococcus sp. PCC 9106 podrían ser considerados como buenos bioreparadores de ambientes contaminados por metales. Ello es debido a que cumplen las siguientes características: son microorganismos autóctonos; fáciles de cultivar en condiciones de laboratorio; capaces de captar los metales extra y/o intracelularmente y presentan una alta tolerancia y una alta afinidad en la biocaptación de los metales. / This study determines the metal bioreparation capacity of Micrococcus luteus DE2008, an heterotrophic microorganism isolated directly from the microbial mats of the Ebro delta, as well of that of Chroococcus sp. PCC 9106, a cyanobacterium from the Pasteur Culture Collection. To do this, high resolution microscopic techniques (optical and electron), as well as biochemical and chemical methods have been used in order to select microorganisms with the ability to biorepair contaminated natural environments. In this work, the metals determined for the selection of microorganisms with biorepair potential were: lead (Pb (II)), copper (Cu (II)), and trivalent chromium (Cr (III)), since the three of them have been detected in the Ebro river. . A confocal laser scanning microscope connected to a spectrofluorimetric detector (CLSM- λScan) was used to determine the in vivo effect of chromium on the photosynthetic pigments of Chroococcus sp. PCC 9106. The results showed that Chroococcus sp. PCC 9106 is tolerant-resistant up to metal dose of 0.26 mM of Cr (III). In order to determine the changes in the total biomass and in the viability of Micrococcus luteus DE2008 and Chroococcus sp. PCC 9106, firstly, a method was optimised that combined the use of fluorochromes, the confocal scanning microscope, and an image analysis program (FLU-CLSM-IA). This method was then applied to determine the effect of the metals on these two microorganisms. The results demonstrated that the total biomass of M. luteus DE2008 had a higher resistance to lead (1.5 mM) than to copper (0.1 mM), and the viability of this microorganism was seen to be affected from a concentration of 0.5 mM for Pb (II) as well as for Cu (II). On the other hand, the minimum concentration of Cr (III) that had a significant effect on the total biomass and on the viability of Chroococcus sp. PCC 9106 was 1.0 and 0.1 mM, respectively. In order to determine the external and internal sequestration of the metal, a scanning electron microscope (SEM), a transmission electron microscope (TEM), and an energy-dispersive X-ray (EDX) spectrometer coupled to these two microscopes were used. The results showed that M. luteus DE2008 is only able to capture Pb (II) and Cu (II) extracelullarly, whilst Chroococcus sp. PCC 9106 captured Cr (III) extra and intracellularly. Finally, inductively coupled plasma optical emission spectrometry (ICP-OES) was used to determine the uptake efficiency of the two microorganisms with the different heavy metals. The calculation of the uptake efficiency was based on the percentage of bioabsorption (%) and on the specific metal biouptake capacity (q). The results showed that M. luteus DE2008 had a higher affinity for Pb (II) than for Cu (II), since the percentage of bioabsorption (%) and the specific uptake capacity (q) were higher for lead in both cases. On the other hand, in the case of Chroococcus sp. PCC 9106, according to the kinetic study, the time required for the uptake of Cr (III) to reach equilibrium (time in which the uptake capacity is maximum) was 72 hours, the (q) being in this period of time 54 mg/g with a percentage of bioabsorption 62%. Taking into account all the results obtained, it can be concluded that M. luteus DE2008 and Chroococcus sp. PCC 9106 could be considered to bioremediate environments contaminated by metals. This due to the fulfilling of the following characteristiques: they are native microorganisms; easy to culture under laboratory conditions, capable of uptaking metals extra and/or intracellularly, and finally, have a high tolerance and a high affinity in the uptake of metals.

El microorganisme bacterià més virulent del món és Mycobacterium tuberculosis ja que és el que mata més persones per si sol que cap altra infecció. Encara que la malaltia es tracta amb quimioteràpia i existeix una vacuna preventiva existeix un reservori de 1.800.000.000 persones infectades en el món en aquest moment; això representa gairebé un terç de la població mundial. L'home és un hostatger resistent a la infecció per M. tuberculosis i per això caldria trobar un model animal que es comporti de forma semblant. En aquest sentit, les soques resistents a la infecció tuberculosa podrien reproduir aquesta situació i ens permetrien estudiar el comportament del bacil en unes condicions semblants a les humanes.Un macròfag inactivat no pot destruir M. tuberculosis i permet el seu creixement i supervivència dins del fagosoma afavorit per mecanismes de depressió immunològica. En canvi, en ser activat el macròfag, es converteix paulatinament en una màquina efectiva de destrucció que comporta l'acidificació del fagosoma, condicions reductores, hidrolases i efectes potencials de ROIs i RNIs. Aquests mecanismes potencialment destructors no semblen ser definitivament efectius davant la infecció i així parlem ocasionalment de bacils latents. Aquests bacils han de romandre durant un temps perllongat en aquestes condicions passant desapercebuts als mecanismes immunològics i suposant un dels principals problemes de la tuberculosi, la latència.Segons les hipòtesis actuals de la dinàmica de poblacions als granulomes que fonamenten el tractament de la tuberculosi, existirien poblacions semi-latents a les ferides granulomatoses que romandrien extracel·lularment i a un pH àcid (pH<5,5). Aquesta població seria una de les causants del fracàs del tractament junt amb la població latent. És per això que l'estudi de la susceptibilitat a l'àcid en un model in vitro ens pot permetre conèixer una mica més el comportament del bacil davant aquest mecanisme d'estrès. Existeixen ja altres estudis semblants amb M. smegmatis i fins i tot amb M. tuberculosis, però tots han basat la seva metodologia en shocks àcids, és a dir, adaptació ràpida a aquesta condició o com a molt han mantingut el bacil durant vàries hores. Realment, no sembla que sigui aquesta l'estratègia real que adopta el macròfag davant la infecció tuberculosa, ja que tot el procés descrit anteriorment per la caracterització del fagosoma i la posterior maduració a fagolisosoma porta un temps relativament curt, però M. tuberculosis roman més temps i cal un estudi tenint en compte aquesta variació de temps. A més, la destrucció del bacil per mecanismes clàssics del fagolisosoma no és immediata i pot no portar a una degradació total. De la mateixa forma, l'estudi en el model murí per aerosol de l'adaptació metabòlica de M. tuberculosis ens ha de servir per a corroborar els resultats obtinguts in vitro.Aquest treball intenta donar més llum sobre el bacil latent a nivell genètic i immunològic basant-se en estudis de metabolisme i resposta a l'estrès en un model in vitro i en el model murí per aerosol. L'objectiu essencial serà doncs el de cercar marcadors moleculars que permetin determinar la presència de bacils latents en teixit. Concretament, aquest estudi ha permès conèixer com varia l'expressió de més de 60 gens de M. tuberculosis a la presència d'àcid en un model in vitro que podria reproduir les condicions presents al interior del macròfag. Posteriorment, s'ha estudiat l'expressió dels gens més rellevants en ratolins infectats per aerosol aconseguint informació sobre el comportament d'aquest bacil dins del seu hostatger durant tot el procés d'infecció mitjançant la caracterització immunològica d'un model crònic per l'estudi de 24 citocines. Prèviament, s'ha caracteritzar àmpliament la patogènia d'aquest model crònic comparant la susceptibilitat a la infecció de dues soques de ratolí. / The most striking virulent organism in the world is Mycobacterium tuberculosis because it kills 2 million people every year all alone. An effective treatment and vaccine are available, but 1.800.000.000 people are still infected in the world, just a third of the world population.Tuberculosis only develops in 10% of immunocompetent people, so a resistant phenotype is shown. So, we have to look for a resistant model to resemble these conditions. On the one hand, mice resistant strains to tuberculosis are a good model for this study.An inactivated macrophage is not able to kill M. tuberculosis and allows the exponential growing and surivival inside phagosome in absence of an effective immune response. On the other hand, correctly activated macrophage acts as an effective destroy machine by acidificaction of phagosome, reduction condition, hydrolases and hazard effects of ROIs and RNIs. These mechanisms of destructions do not seem to be totally effective and that's the reason why we have to talk about latent infection. These bacilli must remain in those conditions allowing immune response not to recognise them and rising as one of the most striking problems in tuberculosis, latency.According to actual hypothesis about dynamic population in granulomes that are the basis for the treatment of tuberculosis, some semi-latent population would be present in granulomatous injuries extracellularly at pH lower than 5,5. This population would be one of the main reason for the treatment fail in conjunction with latent bacilli. That's the reason why the study of acidification susceptibility in an in vitro model may allow us to deeply know the bacilli behaviour in front of stress mechanisms. M. smegmatis has been studied in order to determine its answer to those conditions, but not M. tuberculosis. All strategies performed are based on a acid shock, this is a fast adaptation, but this situation does not resemble real conditions. I mean that adaptation to acidic conditions is related to a process of several hours (about 6). Moreover, phagosome maduration and phagolysosome formation is a slow process that requires long time. So, this time modulation must be taken into account. In the same way, the killing of M. tuberculosis may not be a fast process, this is, bacilli are able to overcome acidification for some days and so on. Eventually, the performing of this idea in the murine model is related to a metabolic adaptation of M. tuberculosis and must be useful for the confirmation of in vitro results.This study is trying to add some more ideas about the latent bacilli at genetic and immunologic level based on metabolism studies and answer to stress in an in vitro and in vivo model. The essential objective is to look for moleculars markers that may allow to define the presence of latent bacilli in tissues. In detail, this study has monitored the evolution of more than 60 genes of M. tuberculosis related to the acidic response that may resemble conditions in phagosomes from macrophages. Later, this expression has been followed up in a murine mode according to the conditions studied before. On the other hand, the immune response has been studied according to the expression of 24 cytokines related to tuberculosis. Previously, we have compared the behaviour of M. tuberculosis in two different strains of mice providing evidence of a resistant model for C57BL/6 mice.

Objetivos: Los objetivos planteados en el presente estudio fueron: i) Análisis de la colonización ambiental por P. aeruginosa en la UCI del Hospital de Sabadell; ii) Análisis del origen de la colonización y la infección causada por P. aeruginosa en los enfermos sometidos a VM valorando por un lado el origen endógeno o exógeno de dicha colonización e infección, por otro lado la secuencia de la colonización; iii) Determinar la existencia de cultivos policlonales de P. aeruginosa analizando su implicación en los estudios epidemiológicos de la colonización y/o infección así como en la heterogeneidad de los fenotipos de sensibilidad a los antimicrobianos en los cultivos de P. aeruginosa. Material: 160 aislamientos ambientales de P. aeruginosa (analizando, siempre que era posible, 4 colonias por cultivo) procedentes de los 41 cultivos obtenidos de 5 cortes ambientales realizados; 348 aislamientos ambientales de P. aeruginosa procedentes de los 93 cultivos obtenidos de los grifos de los boxes donde permanecían ingresados los pacientes; 1.104 aislamientos P. aeruginosa obtenidos de las distintas localizaciones anatómicas estudiadas en los 39 pacientes colonizados. Marcadores: (I) Electroforesis en campo pulsante (PFGE); (II) estudio de sensibilidad a los antimicrobianos. Resultados y Discusión: Se evidenció una importante heterogeneidad genética en las cepas P. aeruginosa aisladas en la UCI al tipificarlas mediante PFGE. La existencia de variaciones subclonales en algunos de los pulsotipos (PTs) obtenidos se asoció a la persistencia de los PTs y a la frecuencia de su aislamiento. P. aeruginosa mostró especial predilección por los grifos de los boxes y las superficies adyacentes a los mismos, siendo un reservorio estable. Por el contrario, su aislamiento en las manos del personal sanitario fue infrecuente. La colonización de los pacientes fue, mayoritariamente, de origen exógeno o ambiental. En la mitad de los episodios de neumonía asociada a la VM, las cepas responsables eran propias de los pacientes por lo que no se verían influidas por las medidas encaminadas a eliminar el reservorio ambiental. Los grifos de los boxes se identificaron como el reservorio principal de P. aeruginosa durante el período de VM. Sin embargo, tan sólo 1 de las 8 cepas asociadas a neumonía procedía del grifo. El lugar inicial de colonización sólo pudo identificarse en una tercera parte de los pacientes con colonización del tracto respiratorio inferior adquirida durante el período de VM, en estos casos, tanto el estómago como el tracto respiratorio superior tuvieron una importancia equivalente. Por otra parte, en los episodios de NAV en los que pudo determinarse el lugar inicial de colonización, el estómago no fue el origen. El 13 % de los cultivos fueron policlonales. En el 23 % de dichos cultivos no pudieron identificarse los distintos PTs presentes en función de la morfología de las colonias. Los cultivos policlonales fueron un hecho frecuente en los cultivos de los grifos y, en consecuencia, en los procedentes del tracto gastrointestinal de los enfermos, especialmente el estómago. En cambio, es importante resaltar que los cultivos provenientes del tracto respiratorio y de las muestras diagnósticas de NAV, con independencia de la morfología de las colonias, han mostrado un único PT. En el 10,6 % de los 341 cultivos con una morfología colonial se detectó más de un antibiotipo. El estudio de sensibilidad a partir de varias colonias permitiría detectar poblaciones mixtas, siendo necesario un estudio posterior para identificar los distintos fenotipos de sensibilidad coexistentes. Se detectó una cierta falta de estabilidad en el antibiotipo ya que el 11,4% de los cultivos con 1 PT mostraba más de un antibiotipo. Por otra parte, también se evidenció la falta de poder discriminativo del antibiotipo ya que en el 69% de los cultivos con más de 1 PT sólo se observó un antibiotipo. Para determinar el origen de las cepas de P. aeruginosa y las vías de colonización de los enfermos sometidos a VM, es necesario realizar el seguimiento de las distintas localizaciones anatómicas y del ambiente junto con la aplicación de un método de tipificación como el PFGE. Asimismo, es necesario analizar varias colonias por cultivo. / Objectives: i) Analysis of the environmental colonisation of the ICU by P. aeruginosa; ii) Analysis of the origin of the colonisation and the infection caused by P. aeruginosa in the mechanically ventilated patients analysing on the one hand the endogenous or exogenous origin of this colonisation and infection, and on the other hand the sequence of the colonisation; iii) To determine the existence of polyclonal cultures of P. aeruginosa analysing their implication in the epidemic studies of the colonisation and/or infection as well as in the heterogeneity of the antimicrobial susceptibility patterns of P. aeruginosa. Material: 160 environmental isolates of P.aeruginosa (analysing, whenever it was possible, 4 colonies for each culture) coming from the 41 cultures obtained in the 5 environmental surveys. 348 environmental isolates of P. aeruginosa obtained from the 93 cultures of the taps of the rooms and 1.104 isolates of P. aeruginosa belonged to the different anatomical locations studied in the 39 colonised patients. Markers: (I) PFGE and (II) Study of the antimicrobial susceptibility. Results and Discussion: An important genetic heterogeneity was evidenced in the P. aeruginosa strains isolated in an ICU when were typing by PFGE. The existence of subclonal variations in some of the obtained pulsotypes (PTs) was associated to the persistence of the PTs and their frequency of isolation. P. aeruginosa showed special predilection for the moist sites of the ICU (the taps of the rooms and the adjacent surfaces to the same ones) that have been a stable reservoir of this micro-organism. On the contrary, its isolation from the hands of the health care personnel was uncommon. The colonisation of the patients was, for the most part, of exogenous or environmental origin. In half of the VAP episodes, the responsible strains were of the own patients for what they would not be influenced by the measures guided to eliminate the environmental reservoir. The taps of the rooms were identified as the main reservoir of P. aeruginosa during the ventilation period. However, only 1 of the 8 strains associated to pneumonia came from the tap. The initial site of colonisation could only be identified in a third part of the patients with colonisation of the lower respiratory tract acquired during the period of MV, in these cases, as much the stomach as the upper airway had an equivalent importance. On the other hand, in those episodes of VAP where the initial site of colonisation could be determined, the stomach was not the origin. The 13% of the total cultures were polyclonal. The 23 % of these cultures could not be differentiated according to the morphology of the colonies. The polyclonal cultures were a frequent event in the cultures obtained from the taps and, in consequence, in the belonged to the gastrointestinal tract, especially to the stomach. In the other hand, it is noteworthy that the cultures belonged to the respiratory tract and the diagnostic respiratory secretions of VAP, independently of the morphology of the colonies, had only one pulsotype. In the 10,6 % of the 341 cultures, with colonies of the same morphotype, was detected more than one antibiotype. The study of the antimicrobial susceptibility of several colonies would allow detecting mixed populations, being necessary a later analysis to identify the different coexistent susceptibility phenotypes. A certain lack of stability was detected due to that a 11.4 % of the cultures with one pulsotype showed more than one antibiotype. Moreover, it was also evidenced a lack of discriminatory power due to that a 69% of the cultures with more than one pulsotype showed only one antibiotype. To determine the origin of the P. aeruginosa strains and the source and transmission routes of colonisation of the ventilated patients, it is necessary the surveillance study of different body sites over the time and the environment together with the applying of a typing method like the PFGE. In the same way, it is necessary to analyse different colonies in each culture.

Els micobacteris, especialment les espècies del complex tuberculosi, són responsables de nombroses infeccions en humans. L'OMS ha declarat la tuberculosi (TB) com una emergència global, cada any moren aproximadament 3 milions de persones de TB i es desenvolupen al voltant de 9 milions de nous casos. Durant alguns anys es va creure que es podria eradicar la TB als països desenvolupats. No obstant això, la incidència de la TB en aquests països no ha seguit la línia descendent que s’havia projectat. Tot i que el 80% de la TB està concentrada en 22 països, la reemergència al primer món ha estat influènciada pel gran moviment migratori des de països amb alta incidència de TB (alhora amb greus problemes de multiresistencia); l’existència de borses de pobresa al món industrialitzati el desmantellament d’alguns programes de control de la TB. Per al control de la TB és necessari el diagnòstic precoç a fi d’interrompre la cadena de transmissió. Els mètodes tradicionals de diagnòstic microbiològic no són eficients donada la seva lentitud. En els últims 20 anys s’han desenvolupat nous mètodes d’aïllament, identificació, estudis de sensibilitat i tipificació tant per a M. tuberculosi com per a la resta de micobacteris. Encara que amb menor importància en l’àmbit de salut pública que M. tuberculosi, la freqüència d'aïllament de micobacterias no tuberculosas (MNT) va augmentant, i al mateix temps es van descrivint noves espècies susceptibles de produir patologia en humans. L'any 1975 el gènere Mycobacterium comprenia al voltant de 30 espècies, actualment se n'han descrit al voltant de 150. Per orientar el tractament dels diferents micobacteris és necessari arribar a la identificació al nivell d'espècie fins i tot dins del complex tuberculosi. Els estudis de sensibilitat en M. tuberculosi són particularment importants tant per al monitoratge de les taxes de resistència inicial en una comunitat, que influiran en els tractaments empírics dels casos d'aquesta comunitat, com per a la detecció de soques resistents en pacients amb factors de risc. Els estudis de sensibilitat en les MNT es limiten a poques espècies, M avium complex, M kansasii i micobacteris de creixement ràpid no pigmentats amb significació clínica. Per tot això, el laboratori de micobacteriologia clínica juga un paper important tant en atenció sanitària com en l’àmbit de la salut pública. S’han desenvolupat noves tècniques i per tal de donar resultats adequats i amb el mínim de temps possible. Tradicionalment s’han utilitzat tècniques fenotípiques per a la identificació i estudis de sensibilitat, actualment estan veient-se complementades per les tècniques basades en la biologia molecular, fins i tot aplicables directament en la mostra clínica. Els objectius principals d’aquesta tesi han estat l’avaluació dels mètodes de diagnòstic del laboratori de micobacteris ( examen directe, amplificació d’àcidsnucleïcs, aïllament per cultiu i identificació) i el seguiment de les resistències als antituberculosos en casos nous i pacients amb tractament previ. Com a objectius secundaris han estat l’avaluació de dos sistemes no radiomètrics (MB/BacT ALERT® i BACTEC MGIT 960®) per a l’estudi de la sensibilitat als antituberculosos de primera línia, la caracterització molecular dels mecanismes de resistència als fàrmacs de primera línia i la descripció dels diferents llinatges de les soques de M. tuberculosis resistents aïllades a l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Al llarg del període estudiat s’ha observat un augment de l’aïllament de MNT, coincidint amb la pandèmia de la SIDA, així com una disminució a partir de la introducció del tractament combinat d’alta eficàcia. També s’ha observat un descens global en els aïllaments de M. tuberculosi, a causa de la disminució en pacients autòctons, encara que s’observa un increment de pacients immigrants. La sensibilitat de la bacil·loscòpia en el diagnòstic de la tuberculosi respiratòria ha estat del 52.2%, sent l’esput la mostra més sensible (64,4%). En la tuberculosi extrarespiratòria la sensibilitat de la bacil·loscòpia ha estat del 23,7%, sent les mostres osteoarticulars les mésfreqüentment positives (35,7%). L’especificitat ha estat del 99,9% amb un VPP del 99,4%. Globalment s’ha observat una major capacitat d’aïllament dels mitjans de cultiu líquid. L’efecte inòcul és més significatiu en aquelles mostres amb la bacil.loscòpia negativa, el que corrobora la importància de la utilització dels dos tipus de medi de cultiu en l’aïllament. L’especificitat de l'AMTD per a la detecció d’àcidsnucleïcs M. tuberculosi complex ha estat bona (99.8%). La sensibilitat en mostres bacil·loscòpia positiva fou del 94.2%, disminuint considerablement en mostres bacil·loscòpia negativa (especialment en la tuberculosi extrarespiratoria). El percentatge de resistència global en casos nous ha estat del 7,9%, significativament més alta en pacients immigrants (16,7%) que en pacients autòctons (5,7%). La resistència global en pacients amb tractament previ fou del 15.1%, significativament més alta en pacients immigrants (46,2%) respecte als pacients autòctons (5%). La multiresistència només es va trobar en pacients immigrants. Els sistemes MB/BacT ALERT i BACTEC MIGIT 960 són una bona alternativa no radiométrica al sistema BACTEC 460 per a l’estudi de sensibilitat als fàrmacs de primera línia. Quant als fàrmacs de segona línia totes les soques amb resistència a l'ethionamida presentaven resistència creuada amb la isoniazida, sent aquesta en el 75% resistència de baix nivell. El 75% de les soques resistents a la RIF presentaven resistència creuada amb la rifabutina. No s'han trobat resistències a altres fàrmacs de segona línia. La resistència a la INH s'ha degut en el 39,3% dels casos a alteracions en el codó 315 del gen katG i en el 32,1% a la regió reguladora de l'operó mabA-inhA. Un 28,6 % de les soques no van presentar alteracions en aquests loci. Totes les soques resistents a la Rifampicina van presentar mutacions a la regió central del gen rpoB. La soca que presentava una mutació en el codó 516 era sensible a la rifabutina. El 30% de les soques resistents a la STR presentaven mutacions en el gen rpsL un altre 30% al gen rrs. La soca resistent a la PZA presentava una deleció de 9 nucleòtids al gen pncA. Les soques resistents dels pacients llatinoamericans i espanyols comparteixen el mateix llinatges d'espoligotip (LAM). / Las micobacterias, especialmente las especies del complejo tuberculosis, son responsables de numerosas infecciones en humanos. La OMS ha declarado la tuberculosis (TB) como una emergencia global, cada año mueren aproximadamente 3 millones de personas de TB y se desarrollan alrededor de 9 millones de nuevos casos. Durante algunos años se creyó que se podría erradicar la TB en los países desarrollados, sin embargo, la incidencia de la TB en estos países no ha seguido la línea descendente que se había proyectado. A pesar de que el 80% de la TB está concentrada en 22 países, la reemergencia en el primer mundo ha sido influenciada por el gran movimiento migratorio desde países con alta incidencia de TB (a la vez con graves problemas de multiresistencia); la existencia de bolsas de pobreza en el mundo industrializado y el desmantelamiento de algunos programas de control de la TB. Para el control de la TB es necesario el diagnóstico precoz con el objetivo de interrumpir la cadena de transmisión. Los métodos tradicionales de diagnóstico microbiológico no son eficientes dada su lentitud. En los últimos 20 años se han desarrollado nuevos métodos de aislamiento, identificación, estudios de sensibilidad y tipificación tanto para M. tuberculosis como para el resto de micobacterias. Aunque con menor importancia en el ámbito de salud pública que M. tuberculosis, la frecuencia de aislamientos de micobacterias no tuberculosas (MNT) va aumentando, y al mismo tiempo, se van describiendo nuevas especies susceptibles de producir patología en humanos. En el año 1975 el género Mycobacterium comprendía alrededor de 30 especies, actualmente se han descrito alrededor de 150. Para orientar el tratamiento de las diferentes micobacterias es necesario llegar a la identificación a nivel de especie, incluso dentro del complejo tuberculosis. Los estudios de sensibilidad en M. tuberculosis son particularmente importantes tanto para la monitorización de las tasas de resistencia inicial en una comunidad, que influirán en los tratamientos empíricos de los casos de esta comunidad, como para la detección de cepas resistentes en pacientes con factores de riesgo. Los estudios de sensibilidad en las MNT se limitan a pocas especies, M aviumcomplex, M kansasii y micobacterias de crecimiento rápido no pigmentadas con significación clínica. Por todo esto, el laboratorio de micobacteriologia clínica juega un papel importante tanto en atención sanitaria cómo en el ámbito de la salud pública. Con el desarrollo de nuevas tecnologías se ha conseguido dar resultados adecuados y con el mínimo de tiempo posible. Tradicionalmente se han utilizado técnicas fenotípicas para la identificación y estudios de sensibilidad, actualmente están viéndose complementadas por las técnicas basadas en la biología molecular, incluso aplicables directamente en la muestra clínica. Los objetivos principales de esta tesis han sido la evaluación de los métodos de diagnóstico del laboratorio de micobacteriología ( examen directo, amplificación de ácidos nucleicos, aislamiento por cultivo e identificación) y el seguimiento de las resistencias a los antituberculosos en casos nuevos y pacientes con tratamiento previo. Otros tres objetivos secundarios han sido la evaluación de dos sistemas no radiomètricos (MB/BacT ALERT® y BACTEC MGIT 960®) para el estudio de la sensibilidad a los antituberculosos de primera línea, la caracterización molecular de los mecanismos de resistencia a los fármacos de primera línea y la descripción de los diferentes linajes de las cepas de M. tuberculosis resistentes aisladas en el Hospital de la Santa Creui Sant Pau. A lo largo del periodo estudiado se ha observado un aumento del aislamiento de MNT, coincidiendo con la pandemia del SIDA, así como una disminución a partir de la introducción del tratamiento combinado de alta eficacia. También se ha observado un descenso global en los aislamientos de M. tuberculosis, debido a la disminución en pacientes autóctonos, aunque se observa un incremento de pacientes inmigrantes. La sensibilidad de la baciloscopia en el diagnóstico de la tuberculosis respiratoria ha sido del 52.2%, siendo el esputo la muestra más sensible (64,4%). En la tuberculosis extrarespiratória la sensibilidad de la baciloscopia ha sido del 23,7%, siendo las muestras osteoarticulares las más frecuentemente positivas (35,7%). La especificidad ha sido del 99,9% con un VPP del 99,4%. Globalmente se ha observado una mayor capacidad de aislamiento de los medios de cultivo líquido. El efecto inóculo es más significativo en aquellas muestras con bacilocopia negativa, lo que corrobora la importancia de la utilización de los dos tipos de medio de cultivo en el aislamiento. La especificidad de la AMTD para la detección de ácidos nucleicosdel complejo M. tuberculosis ha sido buena (99.8%). La sensibilidad en muestras con bacilocopia positiva fue del 94.2%, disminuyendo considerablemente muestras baciloscopia negativa (especialmente en la tuberculosis extrarespiratoria). El porcentaje de resistencia global en nuevos casos ha sido del 7,9%, significativamente más alta en pacientes inmigrantes (16,7%) que en pacientes autóctonos (5,7%). La resistencia global en pacientes con tratamiento previo fue del 15.1%, significativamente más alta en pacientes inmigrantes (46,2%) respecto a los pacientes autóctonos (5%). Sólo se detectómultiresistència en pacientes inmigrantes. Los sistemas MB/BacT ALERT y BACTEC MGIT 960 son una buena alternativa no radiométrica al sistema BACTEC 460 para el estudio de sensibilidad a los fármacos de primera línea. En cuanto a los fármacos de segunda línea, todas las cepas con resistencia a la ethionamida presentaban resistencia cruzada con la isoniazida, siendo esta en el 75% de bajo nivel. El 75% de las cepas resistentes a la RIF presentaban resistencia cruzada con la rifabutina. No se han encontrado resistencias en otros fármacos de segunda línea. La resistencia a la INH se ha debido en el 39,3% de los casos a alteraciones en el codón 315 del gen katG y en el 32,1% a la región reguladora del operón mabA-inhA. Un 28,6% de las cepas no presentaron alteraciones en estos loci. Todas lascepas resistentes a la Rifampicina presentaron mutaciones en la región central del gen rpoB. La cepas que presentaba una mutación en el codón 516 era sensible a la rifabutina. El 30% de las cepas resistentes a la STR presentaban mutaciones en el gen rpsL otro 30% al gen rrs. La cepas resistente a la PZA presentaba una deleción de 9 nucleótidos en el gen pncA. Las cepas resistentes de pacientes latinoamericanos y españoles comparten el mismo linaje de espoligotipo (LAM). / WHO has declared tuberculosis (TB) as a global emergency, every year die about 3 million people and 9 million new cases develop. For some years it was believed that TB could be eradicated in developed countries. However the incidence of TB in these countries hasn’t followed the diminishing line that had been projected. Although the 80% of Tb has been concentrated in 22 countries, the large migratory movement to developed countries from countries with high TB incidence has played an important role in this emergence. Multiresistence, the existence of poverty bags in the industrialized world and the abolishment of TB control programmes, have also contributed. Early diagnosis is required for TB control in order to break the transmission chain. The traditional methods for microbiological diagnosis take time and therefore are not efficient enough. During the last 20 years, new methods have been developed for isolation, identification, susceptibility tests and typing of both M.tuberculosis and the other mycobacteria. While in 1975 the genera Mycobacterium included about 30 species, over 150 species have been described so far. Species identification is required to guide the treatment for different mycobacteria, even within the M. tuberculosis-complex. M. tuberculosis susceptibility test are particularly important not only for resistance monitoring, which is going to influence empirical treatments, but also for detectation of those resistant strains in patients with risk factors, therefore allowing aproppiate treatment. MNT susceptibility test are constrained in a few species, M. avium complex, M. kansasii and non-pigmented rapid-growing mycobacteria with clinical importance. For this reason, the clinical mycobacteriology lab has an important role both in public health and healthcare, New techniques were developed along these years in order to improve the response time from the lab, including several liquid media systems (both radiometric and non-radiometric) for isolation and susceptibility tests. Although traditionally phenotypic tests were used for identification, nowadays molecular techniques are used more a more, and they have been applied even on clinical specimens. The main aims of this thesis were the evaluation of several methods of diagnosis in the mycobacteriology lab (direct microscopically examination, nucleic acid amplification, isolation and identification) and the surveillance of antituberculosis chemotherapy resistance in new cases and new patients. As secondary objectives this thesis included the evaluation of two non-radiometric systems (MB/BacT ALERT® and BACTEC MGIT 960®) for the susceptibility studies of first-line antituberculosis drugs, the molecular characterization of the resistance mechanisms of these drugs and the description of several of several lineages resistant M. tuberculosis strains isolated at the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Along this period of time, there was initially an increase of MNT isolations coinciding with the AIDS pandemics, followed by a decrease after TARGA introduction. There has also been a global decrease of MTB isolations due to decrease of autochthonous patients despite the increase of immigrant patients. Sensitivity of microscopy examination in the pulmonary TBC was 52.2%, and sputum was the sample with higher sensitivity.(64,4%). In extrapulmonary TBC, the general sensitivity was 23.7% and osteoarticular samples showed the highest positive values (35,7%). Specificity was 99,9% and PPV was 99,4%. Globally the isolation performance was better in liquid media. The inoculum effect is more significant in those samples with negative microscopy examination, which highlights the importance of using both a liquid and solid medium. AMTD specificity for MTB complex was good (99,8%). AMTD sensitivity in positive microscopy examinations was 94,2%, although this value decreased considerably in negative examinations (especially in extrapulmonary TBC). The global resistance in new cases was 7.9%, corresponding to 16.7% in immigrant patients and 5.7% in autochthonous patients. Whereas the global resistance in patients with previous treatment was 15.1%,,it was significantly higher in immigrant patients (46.2%) than in autochthonous patients (5%). Multiresistance was only found in immigrants. MB/BacT ALERT and BACTEC MIGIT 960 systems are a good non-radiometric alternative to the BACTEC 460 for the first-line drug susceptibility studies. Regarding second-line drugs, all ethionamide-resistance strains showed cross-resistance to Isoniazide (75% of the cases displaying a low resistance). 75% of RIF-resistant strains showed cross-resistance to rifabutine. No other resistance to second-line drugs was found. IHN-resistance was mainly due to mutations in the 315 codon of the gene katG (in 39,3% of the cases) and in the mabA-inhA regulating region (32,1%). The rest of the isolated strains (28,6 %) didn’t show mutations in these loci. All rifampicin-resistant strains showed mutations in the central region of gene rpoB. Out of all STR-resistant strains, 30% showed mutations in the gene rpsL and 30% in the gene rrs. The only isolated strain with resistance to PZA, showed a 9-nucleotide deletion in the gene pncA. Isolation of LAM strains was equally distributed in Spanish and Latino American patients, quite in agreement with other reports. In these cases, it was difficult to determine whether they were imported strains due to their common phylogenetic origin. The lineage Haarlem was the most prevalent in Europe and wasn’t isolated in immigrants. Out of the 45 strains included in the study, two cases belonged to Asiatic patients, one of them corresponded to EIA-Manilla (belonging to a Philippine patient) and the other was non-classifiable. In this case the phylogenetic difference between autochthonous and endemic strains in our area makes the strain importation phenomenon more evident. A Beijing strain displaying streptomycin resistance was isolated from an autochthonous patient belonging to a mixed-grouping in which the index case was an immigrant patient.

La present tesis doctoral té per objectiu revisar de manera exhaustiva el coneixement existent en relació als estudis de monitoratge bio-conductual del VIH i les infeccions de transmissió sexual (ITS) en poblacions vulnerables, així com en la identificació dels principals determinants d’aquestes infeccions i de les conductes de risc associades en el col·lectiu d’homes que tenen sexe amb homes (HSH) i d’usuaris de droga per via parenteral (UDVP). Es presenten 5 publicacions que s’han elaborat a partir de l’explotació estadística de les dades recollides en els estudis de monitoratge bioconductual que el CEEISCAT realitza en aquestes poblacions des de 1993. En primer lloc, l’anàlisi de tendències dels indicadors recollits en els estudis realitzats en HSH durant 1995-2006 mostren un increment significatiu en la prevalença del VIH i de les conductes de risc associades en aquest col·lectiu. Entre aquestes conductes de risc cal destacar el consum d’alcohol i drogues abans i durant les relacions sexuals, doncs tal i com s’observa en la segona publicació es mostra clarament associat a una major prevalença de relacions sexuals desprotegides. El tercer estudi posa de manifest la elevada prevalença d’infecció per el VIH i el VHC que presenta el col·lectiu d’UDVP a Catalunya, a diferencia de les dades de prevalença d’ITS que es mantenen similars a les de la població general (quart article). Malgrat la baixa prevalença d’ITS observada, l’ elevada proporció d’UDVP que realitzen conductes sexuals de risc amb les seves parelles posa de manifest la possibilitat de transmissió del VIH/ITS per via sexual en aquest col·lectiu. Finalment, el darrer article caracteritza als injectors que, a pesar de la amplia oferta de material estèril per a la injecció de drogues, segueixen mantenint pràctiques de risc relacionades amb la injecció, destacant aquells que s’injecten amb una major freqüència i els injectors de cocaïna. Les dades generades en aquests estudis de monitoratge bio-conductual del VIH/ITS s’han anat incorporant a diferents intervencions preventives dissenyades a Catalunya per disminuir la transmissió del VIH i les ITS en poblacions vulnerables. / This thesis aims to review the existing knowledge regarding the bio-behavioral surveillance surveys on HIV and sexually transmitted infections (STI) in vulnerable populations, as well as identifying the main determinants of these infections and associated risk behaviors in men who have sex with men (MSM) and injecting drug users (IDU). The thesis brings together five articles based on data collected from biobehavioral surveillance studies conducted by the CEEISCAT in Catalonia in these populations since 1993. First, an increasing trend in the prevalence of HIV and associated risk behaviors was found in MSM in Catalonia during 1995-2006. The use of alcohol and drugs before and/or during sex is a risk behavior to take into consideration among MSM, and as observed in the second publication, there was clearly an association between alcohol and drug use and unprotected sex. The third study confirms the high prevalence of HIV and HCV among IDU in Catalonia; unlike STI prevalence data that remain similar to the general population (fourth article). Despite the low prevalence of STI observed among this population, the low condom use reported means that a sexual risk of HIV/STI transmission exists in this group. Finally, the fifth article characterizes the injectors that, despite the widespread use of harm reduction programs in Catalonia, still keeping risk practices related to injection, in particular those who inject drugs frequently as well as cocaine injectors. Data from biobehavioral surveys in Catalonia have been incorporated in different preventive interventions designed to reduce HIV and STI transmission in vulnerable populations.

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Antecedentes El 15,9% de la población de Catalunya era inmigrante en el 2011. A pesar del reconocimiento legal del derecho a la atención sanitaria y del desarrollo de políticas específicas, las investigaciones sobre acceso a los servicios de salud (SS) de la población inmigrante (PI) en España apuntan hacia posibles barreras de acceso. Sin embargo, la evidencia existente es escasa, a menudo contradictoria y pocos factores quedan esclarecidos. Objetivo general Analizar, desde la perspectiva de la PI, los elementos que influyen en su acceso a los SS de Catalunya. Metodología Estudio cualitativo, fenomenológico descriptivo, basado en el marco conceptual de Aday y Andersen. El área de estudio comprende Barcelona, Lleida, Girona y Baix Empordà, y la población de estudio la PI residente en estos lugares. La muestra fue teórica, basada en diferentes perspectivas y relaciones con los SS (usuarios, mediadores de salud y representantes de asociaciones de inmigrantes); y diferentes procedencias (Pakistán, Rumanía, Senegal, Marruecos y Colombia). El tamaño final fue de 37 personas, determinado por saturación del discurso. Se realizaron entrevistas individuales semiestructuradas (2008-2009), grabadas y transcritas literalmente. Se realizó un análisis narrativo de contenido, los datos se segmentaron por informante, colectivo, y temas, y las categorías de análisis se generaron de manera mixta. Hubo triangulación de informantes y de analistas, y el proceso se documentó sistemática y detalladamente. Resultados La mayoría considera fácil el acceso, independientemente de la situación administrativa y laboral, y destacan la gratuidad de la atención. No obstante, la entrada al sistema es fácil solo si se dispone de tarjeta sanitaria (TS), cuya obtención se dificulta por la exigencia de empadronamiento y afiliación a la Seguridad Social, y el miedo a ser identificados por las autoridades. Además, emergen barreras que dependen de los SS y de la PI. En relación a SS: insuficiente provisión de información; horarios de atención primaria incompatibles; tiempos de espera excesivos; deficiente calidad técnica percibida; barrera lingüística; trato incorrecto y actitud negativa del profesional. En relación a la PI: desconocimiento de los SS y los idiomas locales; dificultad para ausentarse del trabajo y cumplir las bajas laborales; y rol social de la mujer. Aparece la percepción de discriminación en los SS. En consecuencia acuden a farmacias, urgencias hospitalarias, asociaciones y oenegés o centros privados; utilizan TS de otra persona; se automedican; y pagan por la atención pública y privada; retrasando la atención y empeorando la enfermedad. Conclusiones El acceso de los inmigrantes a los SS en Catalunya es fácil, pero se ve dificultado por elementos relativos a los SS y potenciados por características de la PI. La TS se configura como elemento clave, pero su obtención se basa en requisitos controvertidos y con frecuencia inalcanzables. El desconocimiento relacionado con la falta de provisión de información limita el acceso, y aunque es compensado parcialmente por el círculo social, éste no puede ni debe sustituir al sistema como fuente de información. La dificultad para ausentarse del trabajo se debe a la precariedad laboral y las prácticas abusivas e ilícitas de los empleadores, por lo que es necesario trasladar este conocimiento a las autoridades competentes y adecuar los horarios de los SS. La barrera lingüística, la falta de competencia cultural y la mala calidad técnica percibida deben ser tenidas en cuenta en la formación de profesionales y los recursos de mediación. Estos resultados denotan el incumplimiento de las leyes y la falta de implementación de las políticas, por lo que éstas deben ser revisadas, reforzadas, y mantenidas. El uso de las urgencias hospitalarias es consecuencia de muchas de estas barreras, por lo que su reducción conllevaría una mayor adecuación de la utilización de urgencias. / Background 15.9% of the Catalan population was immigrant in 2011. Despite the legal recognition of the right to health care and the development of specific policies, research on access to health services (HS) of the immigrant population (IP) in Spain point to possible barriers to access. However, the evidence is scarce, often contradictory and few factors have been clarified. Main objective To analyze, from the IP perspective, the elements that influence their access to HS in Catalonia. Methodology Qualitative and phenomenological study, based on the conceptual framework of Aday and Andersen. The study area included Barcelona, Lleida, Girona and Baix Empordà, and the study population was defined as the IP living in these places. The theoretical sample was based on different perspectives and relationships with the HS (users, healthcare cultural mediators and immigrant associations’ representatives), and different countries of origin (Pakistan, Romania, Senegal, Morocco and Colombia). The final size was 37 people, determined by saturation of the information. Semi-structured interviews were conducted (2008-2009), recorded and transcribed verbatim. A narrative content analysis was performed; data were segmented by informant, country of origin and themes; and categories of analysis were generated both based in the topics of the guide and the ones that emerged from the data. To enhance the quality of the analysis, triangulation of informants and analysts was carried out, and the process was systematically documented in detail. Results Most informants find it easy to access the HS regardless of their administrative and labour situation, and stress the access free of charge. However, entrance to the healthcare system is easy only if you have a health insurance card (HC), whose acquisition is hampered by the requirement of registration and Social Security affiliation, and the fear of being identified by authorities. In addition, barriers appear related to the HS and to characteristics of IP. Regarding the HS the following barriers appear: insufficient provision of information; primary care opening time; excessive waiting times; poor technical perceived quality of care; language barriers; unfair treatment and negative attitude of the professional. And in relation to the IP: ignorance of the HS and local languages, difficulty to leave work and comply with sick leave, and social role of women. There was also a perception of discrimination related to the HS. Due to these barriers, immigrants go to pharmacies, emergency departments, charitable associations or private institutions; use the HC of someone else; self-medicate; and pay for public and private care, thus delaying care and worsening the disease. Conclusions Access of immigrants to the HS in Catalonia is easy, but hampered by elements of the HS further intensified by features of the IP. The HC is configured as a key element, but its acquisition is based on requirements controversial and often unreachable. Lack of knowledge related to the lack of provision of information limits access, and although the social network partially assumes this provision, it cannot and should not replace the system as a source of information. The difficulty for missing work is due to job insecurity and abusive and illegal practices of employers; therefore it is necessary to transfer this knowledge to the competent authorities and adjust the opening times of HS. The language barrier, lack of cultural competence and perceived poor technical quality must be taken into account in the training of professionals and mediation resources. These results indicate non-compliance with laws and lack of policy implementation, so these must be reviewed, reinforced and maintained. As a result of many of these barriers immigrants use hospital emergency departments; their reduction would thus lead to greater adequacy of the utilization of the emergency departments.

Aquesta tesis tracta sobre les diferències en la productivitat agregada del treball entre diferents economies. Gran part de la diversitat en rendes que observem entre països té a veure amb les diferències en productivitat. Per tant, sembla clar que part del patiment humà podria ser alleugerit augmentant l'eficiència en la producció. Aquest objectiu requereix tenir una idea qualitativa i quantitativa de les barreres que ens separen del seu assoliment. Evidentment, la productivitat ha sigut quelcom estudiat pels economistes d'ençà l'Economia inicià el seus passos. No obstant, malgrat la seva importància, o potser precisament per a la seva importància, aquesta àrea de recerca encara ofereix un gran marge d'exploració. En els següents capítols tractaré aquest tema des de diversos angles i utilitzant diferents tècniques però sempre amb el mateix objectiu. El primer capítol, titulat Comptabilitat en el Desenvolupament i Béns Intermedis, gira entorn a la pregunta de si els béns intermedis són part important en explicar les diferències, relatives i agregades, en la productivitat entre països. Tres observacions suggereixen que així és: (i) els béns intermedis són relativament més cars en els països pobres; (ii) les indústries productores de béns demanden béns intermedis amb més intensitat que aquelles que produeixen serveis; (iii) les indústries productores de béns són més prominents com a oferents de béns intermedis en els països pobres. Construeixo un model de creixement multisectorial estàndard que té en compte els tres fets anomenats anteriorment per mostrar que la producció ineficient de béns intermedis afecta negativament la productivitat agregada i augmenta la ràtio de preus entre béns i serveis. Aplicant el model a les dades dels països de renda mitjana i alta, trobo que aquells països més pobres tan sols són una mica més ineficients produint béns que serveis però, en canvi, són molt ineficients produint béns intermedis respecte béns finals i serveis. Si tots els països tinguessin la mateixa eficiència produint béns intermedis que té l'economia d'EE.UU., el model prediu que la diferencia de productivitat entre entre els països de renda més baixa i els de renda més alta, de la mostra, es reduiria en gairebé dos terços mentre les diferencies en el ràtio de preus finals entre països pràcticament desapareixeria. El segon capítol, titulat Delegació de Gestió i Productivitat Agregada, proposa un nou mecanisme per explicar perquè les empreses dels països de renda baixa estan mal gestionades, i quantifica la pèrdua de productivitat resultant. Primer, presento evidència empírica sobre la significativa correlació entre la proporció de treballadors dedicats a la gestió i les garanties de compliment de contractes entre països. En segon lloc, construeixo un model tractable que captura els avantatges de delegar tasques en grans organitzacions. En el model també té lloc un problema de risc moral entre el propietari de la companyia i els gestors de la mateixa. Quan les garanties contractuals no son efectives, és a dir, quan els gestors poden apoderar-se de rendes empresarials, això limita la capacitat de la companyia per créixer i arribar al nivell òptim de gestors. En tercer lloc, utilitzo una versió calibrada del model per a mesurar l'efecte de reduir les garanties per al compliment de contractes. Comparat amb la referència en el nivell de garanties contractuals d'EE.UU., cap tipus de garantia redueix la proporció agregada de gestors en 10 punts percentuals, caracteristic de països amb un nivell de renda d'un desè respecte EE.UU. La pèrdua associada en productivitat es, aproximadament, de 18 punts percentuals. Estadístics addicionals sobre la mida mitjana de les empreses, l'autoocupació i la dispersió de la productivitat ofereixen validació addicional dels resultats. El tercer capítol, titulat Imposició Progresiva i Productivitat Agregada i escrit conjuntament amb en Tomaz Cajner, ofereix una teoria sobre com la imposició progressiva del treball pot afectar la decisió individual d'esdevenir emprenedors o ser treballadors assalariats. Els emprenedors viuen en un entorn amb friccions per a la recerca d'empreses. Un cop fet l'emparellament, s'assumeix una negociació sobre els beneficis del mateix. Quan els impostos són més progressius, aquells projectes més arriscats esdevenen menys lucratius i, per tant, la cua dreta de la distribució dels ingressos es redueix. S'utilitza el model per entrellaçar tres fenòmens macroeconomics importants que han tingut lloc les ultimes dues o tres dècades en els països desenvolupats: el descens de la imposició marginal del treball per les rendes més altes, l'augment de la desigualtat i la reobertura de l'escletxa de productivitat entre EE.UU. i Europa. Una versió parametritzada del model és capaç de generar els dos últims fets com a resultat d'un descens de la imposició sobre el treball de les rendes més altes. No obstant, els resultats quantitatius del model no estan d'acord amb les dades observades. / This thesis is concerned with differences in aggregate labor productivity across economies. Much of the income disparities that we observe across countries today are related to productivity differences. It follows that much human suffering could be alleviated by raising the efficiency of production. This requires an idea of the qualitative and quantitative significance of potential barriers. Unsurprisingly, productivity has been studied by economists for as long as economics has been around but despite its importance - or perhaps rather because of it - this research area applied to the aggregate economy still offers a huge field open to exploration. In the following chapters I tackle the issue at hand from several distinct angles and using a variety of techniques, but always with the same aim. The first chapter, entitled Development Accounting with Intermediate Goods, asks whether intermediate goods help explain relative and aggregate productivity differences across countries. Three observations suggest they do: (i) intermediates are relatively expensive in poor countries; (ii) goods industries demand intermediates more intensively than service industries; (iii) goods industries are more prominent intermediate suppliers in poor countries. I build a standard multisector growth model accommodating these features to show that inefficient intermediate production strongly depresses aggregate productivity and increases the price ratio of final goods to services. Applying the model to data for middle and high income countries, I find that poorer countries are only modestly less efficient at producing goods than services, but substantially less efficient at producing intermediate relative to final goods and services. If all countries had the intermediate production efficiency of the US, the aggregate productivity gap between the lowest and highest income countries in the sample is predicted to shrink by roughly two thirds while cross-country differences in the final price ratio would virtually vanish. The second chapter, entitled Managerial Delegation and Aggregate Productivity, proposes a novel mechanism to answer why firms in low income countries are badly managed, and quantifies the resulting productivity loss. First, I present empirical evidence on a significant positive correlation between the share of managerial workers and contract enforcement across countries. Second, I construct a tractable model that captures benefits to managerial delegation in large organizations. The model also features an agency problem between the owner of a firm and its middle management. Ineffective contract enforcement, allowing middle managers to steal from the firm, constrains firm size by limiting the efficient delegation of managerial authority. Third, I use a calibrated version of the model to measure the effect of lowering contract enforcement. Compared to the benchmark of US contract enforcement, no enforcement decreases the aggregate share of managerial workers by about 10 percentage points, typical of countries with income levels of about one-tenth of the US. The associated loss in aggregate labor productivity is roughly 18 percentage points. Auxiliary statistics on the mean firm size, self-employment and productivity dispersion offer additional empirical validation of these results. The third chapter, entitled Progressive Income Taxation and Aggregate Productivity and co-authored with Tomaz Cajner, offers a theory on how the progressivity of the labor tax may affect individuals’ decision to manage firms or work as production workers. Managers must be matched to firms in an environment featuring search frictions and the pair bargain over the surplus from the match. A higher tax progressivity makes it less lucrative to create and improve risky projects as it compresses the right tail of outcomes. The model is used to link three prominent macroeconomic phenomena occurring over the last two to three decades in the developed world: the lowering of the top marginal labor taxes, the rise in inequality and the renewed opening of the aggregate labor productivity gap between Europe and the US. A parameterized version of the model is capable of delivering the concomitant occurrence of the latter two phenomena as a result of the lowering of top labor income taxes. The quantitative effects predicted by the model, however, cannot match the data.

Los anticuerpos naturales, que han demostrado ser capaces de controlar la diseminación de virus y bacterias, así como mejorar la capacidad de respuesta del huésped contra microorganismos, también reaccionan de forma cruzada con antígenos de otras especies (xenoanticuerpos). Estos anticuerpos pueden tener potenciales efectos deletéreos para el huésped como los dirigidos contra galactosa α-1-3 galactosa (α-Gal) que favorecen la sepsis por enterobacterias. Por otro lado, la xenoinmunización con células endoteliales, ha demostrado potenciales aplicaciones biomédicas como la capacidad de desarrollar un efecto anti-angiogénico y anti-tumoral. En este estudio se investigó: a) el efecto de los anticuerpos anti-α-Gal en la sepsis que se produce en ratones knockout para α-Gal (α-Gal KO) tras ligadura y punción de ciego (CLP); b) el impacto de la xenoinmunización en la sepsis que se produce en la rata tras realizar una CLP; c) las características de xenoanticuerpos presentes en la rata tras una xenoinmunización, especialmente la reacción cruzada de los mismos con otras especies y microorganismos; d) el impacto de la xenoinmunización en la angiogénesis y tumorogénesis de ratones RIP-Tag2. Los ratones α-Gal KO de nuestra colonia alcanzan espontáneamente elevados niveles de anticuerpos anti-αGal que pueden ser inhibidos de manera específica con la molécula GAS914. En el modelo de sepsis por CLP en estos ratones, la inhibición de los anticuerpos anti-αGal con GAS914 antes de la CLP conduce a una mayor supervivencia tras la sepsis. Sin embargo, la inhibición de los anticuerpos anti-αGal con GAS914 a partir de las 12 h tras la CLP, no mejora la supervivencia de la sepsis. La xenoinmunización de ratas con 3 inyecciones de sangre de hámster (SH) o cerdo (SC) a días alternos (d.a.) en la misma semana produce xenoanticuerpos naturales de predominio de IgM. Por el contrario, la inmunización de ratas con 3 inyecciones de sangre xenogénica a intervalos de 15 días (s.a.) genera xenoanticuerpos anti-hámster o anti-cerdo de predominio IgG. La CLP en rata Lewis con aguja de 19G produce una sepsis poco grave, y caracterizada por un patrón de disminución de citocinas. La inmunización previa a la CLP con SH o SC a d.a. conduce a una disminución de la supervivencia de los animales, mientras que a s.a. no muestra diferencias respecto al control. La inmunización con S.H d.a puede inducir una disminución de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, que se asocia con una supervivencia de las ratas, o un aumento de las mismas, particularmente de leptina, que implica la mortalidad del animal. Los xenoanticuerpos producidos en la rata por la inmunización con SH o SC reaccionan de forma cruzada con Enterococcus faecalis pero no con Escherichia coli, aislados en la sangre de ratas tras la CLP. Además, los xenoanticuerpos anti-hámster y anti-cerdo reaccionan de forma cruzada con células de hámster o de cerdo, cuando no se han utilizado en la inmunización, así como células humanas y de conejo. Anticuerpos contra melibiosa y ramnosa parecen los responsables de la reacción cruzada de los xenoanticuerpos en rata con E. faecalis. La xenoinmunización con sangre o células endoteliales humanas, pero no con SC, produce xenoanticuerpos IgM e IgG que reaccionan de forma cruzada con células endoteliales y tumorales de ratones RIP-Tag2, inhibiendo in vivo la angiogénesis tumoral en estos animales. Sin embargo, la xenoinmunización con SC en ratones también induce xenoanticuerpos IgG que reaccionan de forma cruzada con células humanas. Se concluye que algunos xenoanticuerpos naturales contra carbohidratos pueden favorecer la sepsis causada por enterobacterias, por lo que su depleción podría ser una estrategia preventiva de la misma, mientras que los anticuerpos anti-carbohidrato producidos por xenoinmunización con hematíes tienen un efecto anti-angiogénico y podrían investigarse como inmunoterapia del cáncer. / Natural antibodies may react with antigens of other species (xenoantibodies) and have potential deleterious effects for the host, like antibodies against galactose α-1-3galactose (αGal) that boosts enterobacterial sepsis. On the other hand, xenoimmunization with endothelial cells may generate an anti-angiogenic and anti-tumor effect in the host. Here, we report that mice αGal KO produce spontaneously high levels of anti-αGal antibodies that can be specifically inhibited with GAS914. In a cecal ligation puncture (CLP) sepsis model in this mice, inhibition of anti-αGal antibodies with GAS914 before CLP increased survival after sepsis. However its inhibition 12h after CLP, did not improve animal survival. Xenoimmunization of rats with 3 injections of hamster (HB) or pig blood (PB) every other day (q.o.d.) or every other week (q.o.w.) produce natural xenoantibodies, (meanly IgM) or induced xenoantibodies (mainly IgG), respectively. CLP in Lewis rats with 19G needle produce a less severe sepsis, characterized by a pattern of reduction of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines and minimal mortality. Xenoimmunization previous to CLP with HB or PB q.o.d. decreases animal survival, whereas q.o.w. does not show differences respect to control. Xenoimmunization with HB q.o.d. may decrease pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines, which is associated with rat survival, or can increase the same, particularly leptin, which is associated with animal mortality. Xenoantibodies present in rat by HB or PB immunization cross-reacted with Enterococcus faecalis, isolated in the rat blood after the CLP. Also, these xenoantibodies were cross-reacted with hamster or pig cells, when they were not used in the immunization, as well as human and rabbit cells. Anti-melibiose and anti-rhamnose antibodies appeared to be responsible of xenoantibodies cross-reactivity in rat with E. faecalis. Xenoimmunization of mice RIP-Tag2 with human blood or endothelial cells, but not with PB, produce cross-reactive xenoantibodies against tumor and endothelial cells, which inhibited in vivo tumor angiogenesis in these animals. Xenoimmunization with PB in mice RIP-Tag2 induced cross-reactive xenoantibodies with human endothelial cells. In conclusion, some natural anti-carbohydrates xenoantibodies can boost sepsis caused by enterobacteria, whereas induced xenoantibodies after red blood cell exposure may have antiangiogenic effects, which may lead to potential applications of these antibodies as immunotherapy.