La infección por el virus hepatitis C (VHC) y por el virus de la Inmunodeficiencia humana tipo I (VIH) constituyen un importante problema de salud a nivel mundial. Los niños hijos de madres infectadas por el VIH están expuestos a combinaciones de fármacos antirretrovirales (ARV) durante el período prenatal y perinatal. A pesar del beneficio obtenido del uso de ARV para la prevención de la transmisión vertical, se desconoce el impacto que pueden tener en el en el desarrollo neuropsicológico de los niños sanos expuestos a ARV. En el caso del VHC, el riesgo de transmisión vertical es mucho menor. A pesar de que están disponibles nuevos antivirales para curar la infección están contraindicados durante el embarazo. Las madres de estos pacientes comparten características sociodemográficas y antecedentes de consumo de tóxicos durante el embarazo. Son escasos los estudios en pacientes pediátricos sanos hijos de madres con infección por el VIH o por el VHC que valoren el funcionamiento cognitivo global y específico y el rendimiento escolar de esta población de niños. Objetivo. Describir el funcionamiento cognitivo y conductual global en una población de niños sanos expuestos prenatalmente a VIH o VHC a los 6-8 años y su relación con las variables relacionadas con la gestación y nacimiento y las variables socioeconómicas y sociodemográficas. Determinar el impacto del funcionamiento neuropsicológico en el rendimiento escolar cuatro años después de la valoración neuropsicológica. Sujetos y métodos. Se incluyeron 115 niños sanos nacidos de madres infectados por el VIH (78,3 %) o por el VHC (21,3%). Se realizó una exploración neurocognitiva amplia evaluando tanto el funcionamiento cognitivo global como el funcionamiento cognitivo específico. Se administraron cuestionarios de conducta a padres y se valoró el rendimiento académico a los 4 años de realizar la exploración neuropsicológica. Se registraron una serie de variables clínicas relacionadas con la gestación y nacimiento y con las variables socioeconómicas y sociodemográficas. Para estudiar la adecuación de las agrupaciones factoriales propuestas se llevó a cabo un análisis factorial confirmatorio (AFC). Se utilizó como método de clasificación el análisis de clases latentes (ACL). Adicionalmente, permitió incluir covariables. Resultados. Los sujetos de la muestra de estudio siguen una distribución normal en cuanto a los resultados del cociente intelectual. En cuanto al funcionamiento cognitivo específico, una vez eliminados los tres sujetos con puntuaciones inferiores a 70, identificamos tres clústeres de pacientes: perfil cognitivo alto (PCA) (17,9%), perfil cognitivo medio (PCM) (57,1 %) y perfil cognitivo bajo (PCB) (25%). El PCB tenía un perfil heterogéneo evidenciando resultados más bajos en lenguaje, visoconstrucción y en algunas Funciones ejecutivas (control atencional y establecimiento de objetivos), además de presentar más síntomas de conducta externalizante. La probabilidad de tener dificultades escolares a los 4 años es significativamente diferente según el clúster. La probabilidad es de cero para los niños del PCA y del 7% en aquellos de PCM pero se dispara hasta el 30% en los de PCB. En el análisis multivariante, los niños procedentes de familias con un bajo nivel económico tienen una probabilidad 31 veces mayor (odds ratio 31,09); IC 95%: 2,52-382,89) de pertenecer al PCB vs al PCA y 11 veces mayor (odds ratio 11,37; IC 95%: 2,00-65,78) de pertenecer al PCB vs al PCM. Conclusiones.La exposición a fármacos antirretrovirales durante la gestación y el periodo neonatal no determina una alteración en el funcionamiento neurocognitivo. Una situación socioeconómica baja es un factor de riesgo de presentar dificultades en funciones cognitivas específicas, más problemas de conducta externalizante y más dificultades en el rendimiento académico. / Infection with the hepatitis C virus (HCV) and infection with the human immunodeficiency virus type I (HIV) are a major health problem worldwide.Children of mothers infected with HIV are exposed to combinations of antiretroviral drugs (ARVs) during the prenatal and perinatal periods.In spite of the benefits derived from the use of ARVs in order to prevent vertical mother-to-child transmission, the impact of exposure to the ARVs on the neuropsychological development in healthy children is still unknown. In the case of HCV, the risk of vertical transmission is much lower. Even when new antivirals are currently available as a cure for this type of infection, they are contraindicated for use during pregnancy. Mothers of these patients share sociodemographic characteristics and a history of drug and alcohol abuse during pregnancy. There are very few studies about healthy paediatric patients from mothers with HIV or HCV to assess both the overall and specific cognitive functioning, aswell asthe school performance of this population of children. Objectives • To describe the overall cognitive and behavioural functioning within a population of healthy children aged 6-8 who had been prenatally exposed to HIV or HCV, and their relationship with the variables related to pregnancy and birth, as well as to their socioeconomic and sociodemographic variables. To determine the impact of neuropsychological functioning in these children’s school performance 4 years after the neuropsychological assessment. Subjects and methods This study included 115 healthy children born from mothers infected with HIV (78,3 %) or HCV (21,7%). A wide neurocognitive examination was conducted to evaluate both the global cognitive functioning and the specific cognitive functioning. Behavioural questionnaires were administered to parents, and the academic performance of these children was assessed 4 years after the neuropsychological examination had been conducted. Besides, sociodemographic, socioeconomic and gestational variables were collected. A confirmatory factor analysis(CFA) was also conducted in order to study the adequacy of these factor groups. Latent class analysis(LCA) was used as a method of classification. Additionally, the LCA afforded the opportunity to include covariates. Results As far as the global cognitive functioning is concerned, the subjects studied follow a normal distribution throughout the results of the IQ test. Concerning their cognitive functioning, we were able to identify three clusters of patients: 17% with a high cognitive profile (HCP), 57,1% with a medium cognitive profile (MCP) and 25% with a low cognitive profile (LCP). The LCP cluster showed a heterogeneous profile, displaying lower scores on language tests, in visuoconstruction and in some executive functions (attention control and goal setting), in addition to presenting more symptoms of externalizing behaviour.The probability for these 4-year-old school children to have academic difficulties is significantly different depending on each cluster. There is a zero probability for HCP children and a 7% probability for MCP children, but the percentage shoots up to 30% in LCP children. On a multivariate analysis, children from lower socioeconomic families have a 31% larger probability (odds ratio 31,09); IC 95%: 2,52-382,89)of belonging to LCP vs. HCP groups. Socioeconomic status was the only risk factor identified within the LCP group. Similarly, The probability of belonging to LCP vs. MCP groups is estimated to be 11 times larger (odds ratio 11,37; IC 95%: 2,00-65,78). Conclusions The safety of prenatal and neonatal ARV use has been supported. Low socioeconomic status is a risk factor for presenting difficulties in specific cognitive functions and externalizing behaviour problems. Subjects included in this group present greater difficulties in their academic performance.

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) logra mejor supervivencia que la quimioterapia en los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de alto riesgo. El principal obstáculo para el éxito del trasplante es la recaída y la remisión completa morfológica pre-trasplante es el factor pronóstico principal para la supervivencia libre de recaída (SLR). La presencia de enfermedad mínima residual (EMR) en médula ósea previa al trasplante, medida mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ha demostrado ser un factor independiente de menor SLR en niños con LLA. La citometría de flujo multiparamétrica (CFM) es una técnica ampliamente utilizada para detectar inmunofenotipos anómalos en el estudio de diagnóstico inicial de la LLA así como para su monitorización a lo largo del tratamiento. En varios estudios se comparan las técnicas de PCR y CFM concluyendo que ambas son complementarias. El objetivo de esta tesis es determinar si existe relación entre la presencia de EMR medida mediante CFM previa a un alo-TPH en niños con LLA y los resultados post-trasplante; se estudiaran también, otros factores pre y postrasplante asociados a recaída y mortalidad. La EMR fue cuantificada mediante CFM previamente a un alo-trasplante en 80 niños con LLA (rango: 6 meses-19 años). De acuerdo con el nivel de EMR detectado, los pacientes se dividieron en 2 grupos: el grupo EMR-positiva (n= 25) con presencia de blastos igual o mayor de 0,01% respecto a la población total de células y el grupo EMR-negativa (n=55) con menor de 0,01% de blastos. La SLR en el grupo completo a los 3 años postrasplante fue del 72% siendo la supervivencia global (SG) del 51%. La SLR en el grupo con EMR positiva fue del 50% comparada con el 80 % del grupo EMR negativa (Log Rank 9,5; p=0,002). La SG global en el grupo de EMR positiva fue del 30% comparada con el 59% del grupo EMR positiva (Log Rank 6,5; p=0,01). La presencia de EMR pretrasplante medida mediante CFM identificó a un grupo de pacientes con 5,5 veces mayor riesgo de recaer y 3,4 veces de fallecer, confirmándose la importancia de su presencia previa al trasplante así como la validez de la prueba para su identificación. El análisis bivariado realizado mostró que el uso de radioterapia y la presencia de EICH aguda postrasplante fueron factores protectores de recaída, y en el caso de la EICH aguda, también de mortalidad. La SLR a los 3 años postrasplante en los que no presentaron EICHa fue del 36%, en los de grado I-II del 79% y III-IV del 81%. La SG a los 3 años postrasplante en los que no presentaron EICHa fue del 23 %, en los de grado I-II del 56 % y III-IV del 57%. Al estratificar por EMR se observa, que la presencia de EICH agudo favorece más a los pacientes con EMR positiva pre-trasplante. En relación con los estudios de seguimiento postrasplante, se objetivó que los pacientes que presentaron EMR positiva medida mediante CFM recayeron más que en los que se mantuvo negativa, 88% vs 17%. En este trabajo los estudios de quimerismo postrasplante no ofrecieron datos con valor clínico en relación a la recaída. Se requieren más estudios para definir nuevos protocolos para el subgrupo de pacientes que presentan EMR positiva previa al trasplante. También, se deberá investigar en la valoración de la EMR y quimerismo postrasplante como factores pronóstico de recaída y qué actitud tomar ante sus resultados. / Outcomes with allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (allo-HST) are better than with chemotherapy in children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia (ALL). The main drawback to successful transplant is relapse. The major prognostic factor for long-term relapse-free survival (RFS) is complete morphological remission prior to transplant. Minimal residual disease (MRD) in bone marrow pre-transplant, measured by polymerase chain reaction (PCR) techniques, has proved to be an independent factor of relapse post-transplant and consequently shorter survival in children with ALL. Multiparametric flow cytometry (MFC) is widely used to detect anomalous immunophenotypes in the diagnostic work-up of ALL and its monitoring throughout treatment. Several studies concluded that PCR and MFC are complementary. This thesis aimed to ascertain whether a relationship exists between MRD prior to allo-HST in children with ALL measured by MFC and outcome, assessed as RFS and overall survival (OS). Furthermore, other pre- and post-transplant factors associated with survival were studied. MRD was quantified by MFC prior to allo-HST in 80 children with ALL (age range: 6 months-19 years). According to the MRD level detected, patients were divided into two groups: MRD- positive (n=25) with blast cells ≥ 0.01% compared with total cell population, and MRD-negative (n=55) with blast cell < 0.01%. RFS at 3 years post-transplant was 72%, with OS 51%. RFS in the MRD-positive group was 50% versus 80% in the MRD-negative group (Log Rank 9.5; p=0.002). OS in the MRD-positive group was 30% versus 59% in the MRD-negative group (Log Rank 6.5; p=0.01). The presence of MRD pre-transplant measured by MFC identified a group of patients with a 5.5- fold greater risk of relapse and 3.4-fold of death, which confirmed the importance of its presence prior to transplant and the validity of the test for its identification. Bivariate analysis showed the use of radiotherapy during conditioning and the presence of acute graft-versus-host disease (aGvHD) post-transplant to be protective factors against relapse and, in the case of aGvHD, also mortality. EFS at 3 years post-transplant was 36% in patients without aGvHD, 79% in those with grades I to II and 81% in those with III to IV. OS at 3 years post-transplant was 23% in patients without aGvHD, 56 % in those with grades I to II and 57 % in those with III to IV. When patients were stratified by MRD, aGvHD favored more those with positive MRD pre-transplant. Regarding post-transplant follow-up studies, patients with positive MRD measured by MFC relapsed less than those who remained negative: 87% versus 17%. This work did not show that chimerism studies post-transplant offered relapse-related data of clinical value. Further studies are required to define new protocols for the subgroup of patients with MRD positive prior allo-HST. Furthermore, MRD and chimerism post-transplant should be assessed as prognostic factors of relapse and their interpretation used as a basis for follow-up.

Aquest estudi mostra els efectes d’una intervenció psicològica amb entrenadors de vela infantil- classe Optimist, que combina un programa d’assessorament en grup per millorar l’estil de comunicació i el clima motivacional (MAC) amb un programa d’assessorament personalitzat a cada entrenador (PAPE). Prèviament es realitza un estudi pilot per adaptar el Coaching Behaviour Assessment System (CBAS) com a instrument per avaluar els efectes del programa d’assessorament amb entrenadors d’Optimist. Els principals resultats indiquen que el disseny plantejat en aquest estudi permet analitzar de forma independent els canvis produïts per cada programa i permeten constatar que el programa de grup MAC és eficaç per millorar algunes conductes, especialment les respostes davant els errors i, en menor mesura, davant els encerts. Els resultats també indiquen que els efectes del programa personalitzat PAPE són superiors als induïts per MAC, i que el disseny permet ajustar la intervenció PAPE a les necessitats de cada entrenador en funció dels canvis induïts ja per MAC. Globalment, els resultats indiquen una clara millora de l’estil de comunicació de quatre dels cinc entrenadors d’Optimist participants i també mostren efectes favorables en les variables psicològiques dels regatistes, analitzades de forma complementària: motivació intrínseca, compromís, clima motivacional percebut pels regatistes, percepció de l’estil de comunicació del seu entrenador, i també mostren efectes en l’autopercepció conductual dels entrenadors. / This study shows the effects of a psychological intervention to children’s sailing coaches of optimist class. The intervention combines a group assessment programme to improve the communication style and the motivational climate (MAC) with a personalised coach intervention (PAPE). Previously, a pilot study has been carried out in order to adapt the Coaching Behaviour Assessment System (CBAS) as the tool to evaluate the effects of personal intervention programmes with children’s sailing coaches of the optimist class. The results indicate that the design of this this study allows an analysis of the effects of each programme independently (MAC and PAPE). It also enables us to confirm the efficacy of MAC on the coach communication style, especially taking into consideration adequate responses after mistakes and, to a lesser extent, after successes. Results also reveal that the effectiveness of the personalised intervention (PAPE) was more salient than MAC and indicate that this design allows suiting the personalised programme to the needs of each coach after the changes in the group intervention (MAC). Globally, the study results indicate that the effects of the psychological intervention were positive in four of the five coaches participating. Furthermore, in complementary data, it reflects positive effects on the psychological variables of the athletes: intrinsic motivation, commitment, motivational climate, perception of their coach behaviour, and also on the self-behavioural perception of the coaches.

Tesi realitzada conjuntament amb el Dept. Psiquiatria i Psicobiologia Clínica / La fluoxetina (FLX) fue el primer inhibidor de la recaptación de la serotonina (ISRS) disponible para el uso clínico, en la mayoría de países. Actualmente es el único ISRS aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), como tratamiento del Trastorno Depresivo (moderado a severo) (TDM) en niños a partir de 8 años, en los que el tratamiento psicológico no ha sido efectivo. Es un fármaco también utilizado en población infanto-juvenil para el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG) y el Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC). A pesar de su utilidad, un 30-40% de los pacientes no responden de forma suficiente al tratamiento. La respuesta a FLX está modulada por distintos polimorfismos genéticos. A nivel farmacocinético las principales proteínas implicadas son el CYP2D6, CYP2C9 y la glicoproteína P. Las diferencias en la actividad de estas proteínas que actúan en el metabolismo o el transporte de la FLX podrían jugar un papel en la gran variabilidad interindividual en cuanto a concentraciones plasmáticas y efectos adversos al fármaco. En población infanto-juvenil son escasos los estudios sobre farmacogenética de los antidepresivos. HIPÓTESIS: La respuesta a fluoxetina está modulada por distintos polimorfismos genéticos, que regulan la actividad de diversos genes (CYP2D6, CYP2C9, ABCB1). Si se identifican podrán utilizarse como marcadores predictivos de respuesta al tratamiento. OBJETIVOS: 1)Estudiar si los niveles plasmáticos de fluoxetina se relacionan con la respuesta al tratamiento. 2) Estudiar si la variabilidad genética en los genes anteriormente descritos determina mejor o peor respuesta a fluoxetina en niños y adolescentes con TDM, TAG o TOC. 3) Evaluar la remisión/recuperación en una cohorte de pacientes seguidos durante 12m y diagnósticados de TDM y ver si se relaciona con la actividad de las proteínas CYP2D6, CYP2C9 y ABCB1 MÉTODOS: - Cohorte de 100 pacientes, edades comprendidas entre los 8 -17 años, diagnosticados de TDM, TAG o TOC, a quienes se les ha preescrito fluoxetina. - En las semanas 0, 8 y 12 se evaluará la clínica mediante escalas. En las semanas 8 y 12 obtención de muestra sanguínea para valorar niveles plasmáticos de fluoxetina. A partir de sangre de la semana 8 se extraerá el ADN que servirá para el estudio de los polimorfismos anteriormente detallados. - A los 12m se volverá a evaluar mediante escalas y entrevista clínica a aquellos pacientes diagnósticados TDM. RESULTADOS: Las concentraciones plasmáticas de la fracción activa en población infantil y juvenil (207 ± 159ng/ml) fueron similares a las recomendadas como rango terapéutico en adultos (120–300ng/ml). No correlación significativa entre FLX+NORFLX/dosis y mejoría clínica. Los efectos secundarios más frecuentes fueron somnolencia (17,6%), astenia (12,2%) e inatención (6,8%). No correlación significativa entre FLX+NORFLX/dosis y efectos secundarios (escala UKU) ni en la S8 (r=0,067, p=0,568) ni en la 12 (r=0.125, p=0.307). Las variantes genéticas en el CYP2D6 y CYP2C9 no parecen tener ningún efecto en la mejoría clínica, como se ha evidenciado en población adulta.De hecho, se ha descrito que las concentraciones plasmáticas no tienen relación con respuesta a tratamiento, lo que sugiere que puede ser que no estén relacionadas con las concentraciones intra-cerebrales de los antidepresivos y con la eficacia clínica.En cambio, la gp-P al ser clave en el paso de ntidepresivos en la BHE si podria influir en la respuesta clínica. El polimorfismo no sinónimo de G2677T del ABCB1 está asociado a la mejoría clínica después del tratamiento con FLX. No existe asociación entre las variantes genéticas del CYP2D6, CYP2C9 y la remisión/recuperación del TDM ni con conducta suicida. Respecto a los polimorfismos del ABCB1, a pesar de su asociación con respuesta a tratamiento, no asociación a remisión/recuperación ni con conducta suicida. / In most countries, fluoxetine (FLX) was the first selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) to become available for clinical use. It is currently used for the treatment of major depression disorder (MDD), obsessive compulsory disorder (OCD) and generalized anxiety disorder (GAD) in children and adolescent population. Although FLX is the first-line treatment, 30-40% of the patients do not show a significant response. Differences in fluoxetine response may be influenced by certain genes that are involved in the drug’s pharmacogenetics. Most pharmacogenetic studies have focused on investigating genes related to pharmacokinetics like CYP2D6, CYP2C9 and ABCB1. HYPOTHESIS: FLX response is modulated by different genetic polymorphisms like CYP2D6, CYP2C9 or ABCB1 genes. Genetic polymorphisms could be used to personalize psychiatric treatments based on genetic profiles. AIMS: 1) to study the relationship between FLX plasmatic concentrations and clinical improvement. 2) To evaluate the influence of CYP2D6, CYP2C9 and ABCB1 genotypes on the steady-state plasma concentrations of fluoxetine and (S)-norfluoxetine, and on the clinical improvement in children and adolescent patients receiving fluoxetine treatment. 3) To search for associations between genetic variants in CYP2D6, CYP2C9, and ABCB1 and remission and/or recovery from the index episode. METHODS: - 100 subjects aged between 10 and 17 years diagnosed MDD, OCD or GAD participated in the study. All subjects were treated with FLX. - Clinical improvement was measured at weeks 8 and 12. Blood samples were collected at weeks 8 and 12. - At 12 months the participants diagnosed MDD underwent a diagnostic interview with the K-SADS-PL. RESULTS: No relationship was found between corrected FLX dose and therapeutic or side effects. Gender differences were observed in relation to dose and FLX serum concentration. CYP2D6 and CYP2C9 were not related to clinical improvement, while the G2277T ABCB1 polymorphism, T allele carriers showed significantly higher improvements on the majority of scales including the Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) scale (P<0.001). No relationship was found between FLX pharmacokinetics genes and remission or recovery, or with suicide risk. Knowledge of the cytochrome P450 metabolism status of patients or of the ABCB1 genotype may not be helpful in predicting the rate of recovery or remission.

INTRODUCCIÓN: El creciente número de largos supervivientes de cáncer, especialmente en tumores de elevada frecuencia como el cáncer de mama, próstata y colorectal, junto al aumento de la incidencia, debido al envejecimiento de la población, supone un elemento de presión y un reto para la atención oncológica, tanto desde la perspectiva de la organización sanitaria como del conocimiento sobre las necesidades específicas de estos pacientes. HIPÓTESIS: 1) Los supervivientes adultos de 5 y 10 tras el diagnóstico de cáncer de mama, próstata y colorectal desarrollan problemas de salud a largo plazo e impactan en su calidad de vida. 2) Los largos supervivientes de cáncer de mama, próstata y colorectal utilizan los servicios sanitarios principalmente a causa de problemas de salud derivados del cáncer y su tratamiento. 3) Las supervivientes de cáncer de mama reciben información y asesoramiento adecuados sobre el cuidado de la salud tras la finalización del tratamiento. OBJETIVOS PRINCIPALES: 1) Conocer el estado de salud y la calidad de vida de los supervivientes adultos de 5 y 10 años tras el diagnóstico de cáncer de mama, próstata y colorectal. 2) Identificar el tipo de utilización de los recursos sanitarios que realizan. 3) Identificar la viabilidad y las dificultades de la comunicación entre las pacientes de cáncer de mama y los profesionales sanitarios en todo el proceso oncológico. 4) Estudiar si la comunicación e información sobre el cuidado de la salud en las superviventes de cáncer de mama influencian la capacidad del autocuidado y la experiencia personal. OBJETIVOS SECUNDARIOS: 1) Identificar cambios de comportamiento con relación a los hábitos de vida saludable. 2) Conocer el tipo de tratamiento farmacológico y de terapias complementarias que siguen los supervivientes. 3) Identificar factores que pueden influir para lograr una comunicación efectiva. 4) Conocer la percepción de la asistencia recibida. Metodología: Dos estudios, de metodología retrospectiva y multicéntrico y cualitativa. RESULTADOS: Los largos supervivientes de cáncer de mama, próstata y colorectal, que no han tenido recurrencia ni segundas neoplasias, han sido diagnosticados en estadios precoces, presentan morbilidad reducida de baja complejidad y tienen buena calidad de vida. Más del 80% de los pacientes frecuentan la atención primaria debido a morbilidades relacionadas con la edad, consultan en este nivel de forma oportunista sobre las secuelas del tratamiento o del tumor. El seguimiento oncológico se realiza en los servicios oncológicos. Otras necesidades, emocionales, de la sexualidad y los estilos de vida saludable, vinculadas al proceso oncológico emergen fuera del radar de atención establecido. La fragmentación y disparidad observada entre la atención actual y las necesidades de este perfil de supervivientes cuestiona el tipo de seguimiento uniforme actual a todos los largos supervivientes. Otro factor relevante es la escasa y variable información que reciben los pacientes al finalizar los tratamientos sobre los riesgos de salud y el propio cuidado a desarrollar, observándose asimetría entre la información proporcionada y las necesidades manifestadas por las pacientes. CONCLUSIONES: Los resultados sugieren un perfil de pacientes sobre el que se podría desarrollar un nuevo enfoque para su seguimiento; contribuyen al conocimiento sobre sobre las necesidades específicas y la segmentación de los largos supervivientes en nuestro contexto sanitario. La etapa de finalización del tratamiento es una etapa de elevada vulnerabilidad, los pacientes requieren asesoramiento sobre los riesgos de salud a medio y largo plazo, relacionados con el tratamiento y tipo de cáncer, y el cuidado a desarrollar. El contexto comunicativo entre pacientes y profesionales se inicia desde el primer síntoma y en todo el proceso asistencial, incluyendo la etapa de supervivencia; está condicionado por la organización de los servicios sanitarios y las habilidades de comunicación e información de los profesionales. / INTRODUCTION: The growing number of long‐term cancer survivors poses a new challenge to health care systems. The purpose of this thesis was to ascertain the health status, the use of health care services and the information needs of long‐term survivors of breast, prostate and colorectal cancer. Methods: retrospective multicenter cohort study and qualitative research. HYPOTHESIS: 1) Adult survivors of 5 and 10 after the diagnosis of breast, prostate and colorectal cancer develop long‐term health problems and impact on their quality of life. 2) The long‐term survivors of breast, prostate and colorectal cancer use health care services due to health problems cancer and its treatment‐related. 3) The breast cancer survivors receive adequate information and advice on their self‐care after the end of treatment. RESULTS: No significant differences were observed between 5‐year and 10‐year survivors. More than 80% survivors were undergoing drug treatment for morbidity related to advanced age. Quality of life was good in most patients, and cancer‐related morbidity was low and of little complexity. For the most part survivors reported using primary care services oh chronic diseases and opportunistic treatment of sequelae related to the cancer treatment. Oncological follow‐up was centralized at the hospital. Four main communication components were identified: 1) reassurance in coping with uncertainty after symptom detection and prompt access until confirmed diagnosis; 2) fostering involvement before delivering treatments, by anticipating information on practical and emotional illness‐related issues. 3) guidance on the different therapeutic options, through use of clinical scenarios; 4) eliciting the feeling of emotional exhaustion after ending treatments and addressing the management of potential treatment‐related effects. CONCLUSIONS: Survivors of breast, prostate and colorectal cancer with tumoral detection at an early stage and without recurrence or second neoplasms experienced little morbidity and enjoy good quality of life. The communication‐related components highlighted the need for a comprehensive approach in this area of cancer care and specifically for cancer survivors. These studies propose exploration of a follow‐up model in the Spanish health system in which primary care plays a more important role than is customary in cancer survivors in Spain.

El creixement i el desenvolupament dels vedells durant l’alletament és crucial per la seva futura productivitat. En aquesta tesi es van realitzar quatre estudis per avaluar diferents estratègies de millora dels paràmetres productius i de salut dels vedells alletats Holstein. Al primer estudi es va avaluar la integritat intestinal dels vedells recent nascuts i es va associar aquesta amb la incidència de diarrees durant els primers dies de vida. Es va veure que els vedells que desenvolupaven diarrees durant els primers 7-14 dies de vida havien nascut amb una permeabilitat intestinal elevada, la qual cosa suggereix que els vedells que més endavant desenvolupen diarrees possiblement hagin nascut més predisposats a patir-les. Al segon estudi es van avaluar els efectes de l’addició del probiòtic L. rhamnosus en dues dosis diferents (107 or 109 CFU/50kg de pes viu) durant 14 dies en el període de deslletament sobre la microbiota fecal, la immunitat i el creixement. Va resultar que els vedells complementats amb el probiòtic no van tenir millor immunitat ni creixement possiblement perquè la microbiota fecal no es va veure afectada per la ingestió de L. rhamnosus. Al tercer estudi es van avaluar els efectes de l’addició de butirat en forma de butirat sòdic o tributirina al lactoreemplaçant, amb dosis de 3 g/kg de matèria seca, durant 42 dies en el creixement, el metabolisme de la glucosa i la incidència de diarrees. Els vedells complementats amb butirat van tendir a tenir una major incidència de diarrees i els vedells complementats amb tributirina van tenir un creixement menor que els vedells control. A més, l’addició de butirat al lactoreemplaçant no va influenciar el metabolisme de la glucosa. Al quart estudi es van avaluar els efectes en el creixement d’incrementar el nivell d’alimentació dels vedells durant el període d’alletament i fins a dues setmanes després. Els vedells prenien 4 o 6 L/d de lactoreemplaçant en combinació amb un pinso baix (4.1%) o alt (11.2%) en greix. Es va veure que els vedells que prenien més lactoreemplaçant creixien més durant el període d’alletament i quan aquests menjaven un pinso alt en greix seguien creixent més també després del deslletament, a diferència dels que menjaven un pinso baix en greix que van disminuir el seu creixement un cop es va deixar d’oferir lactoreemplaçant. En conclusió, els vedells que pateixen diarrees durant el seu desenvolupament van néixer amb una permeabilitat intestinal elevada. A més, suplementar els vedells alletats amb L. rhamnosus i amb butirat al lactoreemplaçant després del deslletament (amb dosis de 107 o 109 CFU/50kg de pes viu durant 14 dies) i abans del deslletament (amb dosis de 3 g/kg de matèria seca durant 42 dies), respectivament, no va resultar en avantatges sobre la salut i el creixement. En canvi, incrementar el nivell de greix del pinso (fins al 11.2%) quan els vedells prenien 6 L/d de lactoreemplaçant va resultar en un major pes viu abans i després del deslletament. / Growth and development of young calves is crucial for the later productive parameters. In this thesis, four studies were conducted to evaluate different strategies to improve performance and health of suckling Holstein calves. In the first study, intestinal integrity of newborn calves was evaluated and associated with the development of diarrhea during the first days of life. It was found that calves that incurred diarrhea during the first 7-14 days of life had been born with an increased intestinal permeability suggesting that diarrheic calves may have been more predisposed to suffer scours. In the second study, the effects of supplementing calves with the probiotic L. rhamnosus around weaning in two different doses (107 or 109 CFU/50kg of body weight) for 14 days on the modulation of the fecal microbiota, performance and immunity around weaning were evaluated. Calves that had been supplemented with the probiotic showed no improved performance or immunity possibly due to the lack of modulation of the fecal microbiota by the ingestion of L. rhamnosus. On the third study, the effects of supplementing lactating calves with butyrate in the form of sodium butyrate or tributyrin in the milk replacer, at doses of 3 g/kg of dry matter, for 42 days on performance, glucose metabolism and incidence of diarrhea were evaluated. Calves that had been supplemented with butyrate tended to have increased incidence of diarrhea and calves supplemented with tributyrin showed retarded growth compared to control calves. Also, butyrate addition in the milk replacer resulted in no improved glucose metabolism. The fourth study evaluated the effects on performance parameters of an enhanced feeding program before and after weaning. Calves were fed either 4 or 6 L/d of milk replacer in combination with a low fat (4.1%) or a high fat (11.2%) starter feed. Results showed that calves fed increased daily amount of milk replacer had improved growth before weaning and calves that were also fed a high-fat starter feed had the greatest body weight after weaning in contrast with calves fed 6 L/d of MR and a low-fat starter feed that showed decreased growth once milk replacer was no longer provided. In conclusion, calves that experienced diarrhea early in life were born with increased intestinal permeability. Moreover, supplementing calves with L. rhamnosus or with butyrate in the milk replacer at weaning (at doses of 107 or 109 CFU/50kg of body weight for 14 days) and during the preweaning period (at doses of 3 g/kg of dry matter for 42 days), respectively, had no beneficial effects on performance and health. However, increasing the amount of fat in the starter feed to 11.2% when calves were fed 6 L/d of milk replacer increased overall body weight before and after weaning.

Aquest estudi avalua la utilitat diagnòstica clínica dels biomarcadors imflamatoris respecte de la complicació sèptica intraabdominal en el postoperatori de pacients intervinguts de cirurgia electiva de còlon. La peritonitis postoperatòria és la principal causa de sèpsia postoperatòria i de mort en un postoperatori de cirurgia intraabdominal. Malgratls darrers avenços en maneig perioperatori en els hospitals, el seguiment es fa en base a criteris de gravetat, fet que fa que el pacient sigui diagnosticat més tard de l’inici de la complicació. Nous biomarcadors de sèpsia com la proteïna C reactiva (PCR), procalcitonina (PCT), han estat usats en clínica com a marcadors diagnòstics de sèpsia. El present treball pretén trobar els indicadors de mala evolució clínica i dels marcadors imflamatoris plasmàtics usats en clínica a partir dels quals es podrien indicar maniobres diagnostico-terapèutiques específiques. Es fa una anàlisi descriptiva d’una mostra de 341 casos de neoplasia colo-rectal recollits de forma prospectiva consecutiva, amb 73 casos d’infecció d’òrgan-espai (ILQ-OE), de les quals 53 corresponen a casos de dehiscència de sutura (DS), i 23 a DS clínica. La mostra per a l’anàlisi de biomarcadors és sobre 298 pacients, mostra que inclou 45 casos de DS, i 67 casos d’ILQ-OE. La morbiditat mèdica inclou 146 complicacions mèdiques no sèptiques (42,82%). La morbiditat infecciosa global ha estat del 47,51%, amb 162 casos entre ILQ i IDLQ. La IDLQ ha estat del 17,30%. La ILQ ha estat del 37,24%. La incidència de la ILQ-OE ha estat del 21,41%. L’índex de DS és del 15,54%. La DS dintre de les ILQ-OE ha estat del 72,60%. El dia mediana de diagnòstic ha estat el 7è dia PO (rang 2-35 dies). La reintervenció global ha estat del 12,17%. L’índex de mortalitat ha estat del 6,40%, amb 22 casos de mort postoperatòria. La mortalitat entre el grup que presenta ILQ-OE és del 16%. La DS precoç abans del 6è dia postoperatori ha mostrat una mortalitat (26,67%) doblement superior a la tardana, a partir del 6è dia (10,53%). S’han detectat 19 casos amb retard diagnòstic, definit com la diferència entre el dia de diagnòstic i el de primer dia de sospita. La distribució dels retards diagnòstics abarca un rang de valors de 30 dies, distribuíts en 2 pics, un de principal entorn els 2,5 dies, i un de més tardà i menor, entorn els 22,5 dies. El 30,33% dels pacients presenten almenys un criteri SIRS el dia abans de la IQ. A l’anàlisi multivariant les variables que mostren relació estadísticament significativa amb el desenvolupament d’una ILQ-OE són (Xi2) el valor de la PCR, la presència d’identificadors IMEC, 3 criteris SIRS, o la presència d’hepatopatia crònica. Aquests paràmetres permeten la construcció d’un score de risc per a la consecució d’una complicació sèptica intraabdominal postoperatòria. L’score, un cop aplicat a la mostra objecte d’estudi, obté una mitjana de dies guanyats al diagnòstic de 6,95 dies (mediana de 6,0, mínim de -2 dies, màxim de 32 dies) al diagnòstic d’ILQ-OE. L’aplicació a la mostra obté una sensibilitat (S) de 83,56%, i una especificitat (E) del 52,61%, amb un VPN del 92,16%. Com a conclusions podem afirmar que els nous biomarcadors imflamatoris (PCR, PCT, PCT-US, i pPCT 1-116) sí compleixen una funció com a eina diagnòstica complementària del procés sèptic intraabdominal postoperatori en cirurgia colo-rectal electiva, obtenint la seva major utilitat en combinació amb els identificadors de mala evolució clínica (IMEC) a la mostra estudiada, i no per separat (definits com la presència de 10 possibles identificadors de mala evolució clínica, recollits a peu de llit, d’entre febre, trastorn hemodinàmic, alteració de consciència, taquipnea, abdominalgia, ili paralític perllongat, diarrea, oliguria, petició de proves complementàries i alteració del dèbit dels drenatges o altres). Aquesta combinació no es veu afavorida per la inclusió de més d’un biomarcador en un mateix score de predicció diagnòstic. L’score compost pels valors de la PCR, conjuntament amb el nombre d’IMEC i la presència o no d’hepatopatia crònica constitueix una eina diagnòstica més eficaç que els criteris de sospita clàssics, arribant a avançar fins a 6 dies de mediana el diagnòstic de la complicació sèptica intraabdominal en el model simulat sobre la mostra recollida. El present estudi demostra que la combinació de marcadors clínics i biològics o biomarcadors (combinats entre ells i/o amb marcadors tradicionals de sèpsia) dintre dels 10 primers dies en el postoperatori d’una intervenció de còlon amb anastomosi o sutura intraabdominal, permeten un diagnòstic més acurat de la complicació sèptica intraabdominal que la clínica, traduïble en dies guanyats al diagnòstic, i permet, per tant, la possibilitat d’iniciar abans maniobres diagnòstico-terapèutiques específiques precoces. / This study evaluates the clinical diagnostic utility of the inflammatory biomarkers concerning the septic postoperative complication of patients taken part of elective colo-rectal surgery. The postoperative peritonitis is the main cause of postoperative sepsis and cause of death in those patients. Despite of the last advances in postoperative management, the follow-up usually is being made in base to criteria of gravity, so delaying the diagnostic of the complication. Biomarkers of sepsis like C-reactive protein (CRP), and procalcitonin (PCT), have been used in clinical as diagnostic markers of sepsis. The present work pretends to find the indicators of bad clinical evolution from the inflammatory biomarkers used in clinical practice, which from to be able to indicate diagnostic-therapeutic specific manoeuvres. It does a descriptive analysis from a sample of 341 cases of colo-rectal cancer prospective-consecutive collected, with 53 cases of anastomotic leakage (AL), 23 of them clinical leaks, and 73 organ-space surgical-site infection (OS-SSI). The sample for biomarkers analysis is of 298 patients, sample that includes 45 cases of AL, and 67 cases of OS-SSI. The global infection rate, taking both surgical site infection (SSI) and non-surgical or “at distance” site infection (DI), is 47.51%. The DI has been of 17.30%. The SSI has been of 37.24%. The incidence of the SSI-OE has been of 21.41%. The AL rate is of 15.54%. The AL within the SSI-OE has been of 72.60%. The mean day of diagnostic has been the 7th postoperative day (rank 2-35 days). The global reoperation index has been of 12.17%. The mortality index has been of 6.40%, with 22 cases of death. The mortality in the OS-SSI group is of 16.00%, so on the other hand the precocious AL (before the 6th day) has showed a mortality (26.67%) doubly upper to the late, from the 6th day and beyond (10.53%). It has been detected 19 cases with diagnostic delay, defined as the difference between the day of diagnostic and the first day of suspicion. The distribution of the diagnostic delay takes a rank of values about 30 days, distributed in two modes, one of main surroundings the 2.5 days, and one of later and lesser, surroundings the 22.5 days. The 30.33% of the patients present at least one criterion SIRS the day before of the SI. From the multivariant analysis the variables that shows statistical relationship with the development of OS-SSI are (Xi2) the addition of 50 points in the value of the CRP, the presence of 3 identifiers of bad clinical evolution (IBCE), 3 criteria SIRS, or the presence of chronic hepathopaty. These parameters allow the building of a score of risk for the achievement of the septic complication identification. The score, once applied to the study sample, obtains an average of overcoming days of 6,95 days (mean of 6,0, minimum of 0 days, maximum of 32 days) to the diagnostic of OS-SSI. The application to the sample obtains a sensitivity of 83,56%, and a specificity of 52,61%, with a negative predictive value of 92,16%. As a conclusions it can be affirmed that the new inflammatory biomarkers (CRP, PCT) do fulfil a function as a diagnostic tool of the septic intraabdominal postoperative complication in elective colo-rectal surgery, obtaining his greater utility in combination with the identifiers of bad clinical evolution (IBCE) in the sample studied, and not separately (IBCE defined as the presence of 10 possible identifiers of bad clinical evolution, collected at the bedside, including fever, haemodinamic disfunction, alteration of consciousness, taquipnoea, abdominal pain, paralytic ileum, diarrhoea, low urine output, request of complementary tests and alteration of the debit of the drainages or other). This combination does not take advantage by the inclusion of more biomarkers in a same prediction diagnostic model. The score compounded by the values of the CRP, jointly with the numeral IBCE and the presence (or not) of chronic hepathopaty constitutes a more powerful diagnostic tool than the classical suspicion criteria, reaching a mean save of 6 days to the diagnostic of the septic complication in the simulation over the study sample. The present study shows that the combination of clinical bad evolution parameters and biomarkers (combined between them) within of the 10 first days in the postoperative period of an elective colo-rectal intervention with anastomosis or suture, allows a more powerful diagnostic of the septic complication that the clinical alone, then changeable in days won in front of the diagnosis, and allows, therefore, the possibility of initiate diagnostic-therapeutic specific manoeuvres precociously.

El término insight hace referencia a un fenómeno multidimensional que incluye no sólo la conciencia de un paciente de sus síntomas o enfermedad sino también una mayor elaboración, conceptualizada distintamente como una correcta atribución (Amador et al., 1991), una consideración de los síntomas como patológicos (David, 1990) o un mayor conocimiento de los efectos de los síntomas o enfermedad en el individuo en el contexto de su ambiente (Marková y Berrios, 1995). El déficit de insight es más grave y prevalente en los trastornos del espectro psicótico que el observado en otras patologías mentales y sus consecuencias negativas no tardan en verse reflejadas en la evolución de los pacientes ya que este déficit ha sido relacionado con una pobre adherencia terapéutica. A pesar de que se dispone de una serie de evidencias clínicas y neurobiológicas, las causas de este déficit aún son desconocidas. Actualmente, se dispone de numerosos estudios que desde un punto de vista empírico se han centrado en determinar el papel que juegan algunas variables clínicas en este proceso, entre las cuales se incluyen las aportaciones de esta tesis. Este trabajo tuvo como finalidad analizar algunos factores psicopatológicos, cognitivos y metodológicos del insight en pacientes psicóticos en diferentes situaciones clínicas. En la primera parte, se hace una revisión de los aspectos históricos y teóricos más sobresalientes en el estudio de este fenómeno. En la segunda parte, se presentan dos investigaciones actualmente publicadas: 1) Adaptación al castellano de la escala de insight de Marková y Berrios, 2) Insight, symptomatic dimensions, and cognition in patients with acute-phase psychosis Finalmente, en el Anexo se presenta un tercer trabajo titulado: Insight and awareness of auditory hallucinations in patients with acute-phase psychosis, remitido a la revista Schizophrenia Research. En el primer estudio se realizó la adaptación al castellano de la escala de Insight de Marková y Berrios. Los datos evidenciaron que la versión aquí propuesta presenta validez a nivel psicométrico. Esta escala es una herramienta que permite valorar dimensiones del insight que no han sido consideradas por las escalas tradicionales. Rescata la visión y la atribución subjetiva de los cambios experimentados por el paciente a través de la enfermedad mental y también la forma en cómo los articula. Supone una nueva herramienta de considerable interés para futuras investigaciones. En el segundo estudio se observó que la relación entre el déficit de insight y la severidad de los síntomas psicóticos negativos no fue lineal, sino que ésta estuvo mediada por el déficit en las habilidades cognitivas generales. Por otro lado, el perfil sintomático de los pacientes jugó un importante papel en las relaciones que se establecieron entre el insight y los síntomas psicóticos negativos. En relación con la naturaleza multidimensional del insight, en este estudio se observó que el insight debe de ser analizado considerando cada una de sus dimensiones de manera independiente ya que no todos los síntomas psicóticos estuvieron relacionados con todas las dimensiones del insight y aquellos que sí lo estuvieron no lo hicieron con la misma fuerza. Finalmente, en el tercer estudio se observó que la presencia de alucinaciones auditivas, por sí misma, no es un indicador de mayor déficit de insight. Los pacientes con conciencia de alucinaciones auditivas atribuían el origen de las voces a causas internas y relacionadas con ellos mismos, como era de esperar, pero también experimentaban mayor estrés en comparación con los participantes sin conciencia de este síntoma. Para futuras investigaciones sería necesario diseñar estudios que analicen, entre los pacientes con conciencia de alucinaciones auditivas, la relación causal entre la internalización de las voces y el estrés. / Insight in psychosis is understood as a multidimensional phenomenon that includes not only a patient’s awareness of their symptoms or illness, but higher elaboration, distinctly conceptualized as a correct attribution (Amador et al., 1991), a consideration of symptoms as pathological (David, 1990), or a better understanding of the effects of symptoms or disease in the individual in the context of their environment (Marková and Berrios, 1995). Lack of insight is more severity and prevalent in psychotic spectrum disorder that observed in other mental disorder. Although it has a series of clinical and neurobiological evidence, the reasons of this deficit are still unknown. The aimed of this work was to evaluated psychopathological, cognitive and methodological factors of insight in psychotic patients in different clinical situations. The first part is a review about the historical and theoretical perspectives more salient in the study of insight. The second part, there are two research actually published: 1) Spanish adaptation of the insight scale of Marková and Berrios, 2) Insight, symptomatic dimensions, and cognition in patients with acute-phase psychosis. Finally, annex can be found a third paper entitled Insight and awareness of auditory hallucinations in patients with acute-phase psychosis. Submitted in the Journal Schizophrenia Research. In the first study was observed that the Spanish adaptation of the Scale of Insight of Marková and Berrios has good internal and external reability, is simple, easy to performed and very sensitive to change. This scale a tool to assess dimensions of insight that have not been considered by traditional scales. Rescues vision and attribution subjective of the changes experienced by the patient through mental illness. This is a new tool of considerable interest for future research. In the second study was found that the symptomatic profile of subjects played an important role in determining the relationship between insight and its dimensions and the severity of psychotic symptoms. Cognitive function moderated these relationships only in the negative symptomatic profile. Finally, in the third study no statistically significant differences were found in insight and its three dimensions between patients with and without AH. In those with AH, subjects without awareness of this particular symptom also had a greater deficit of general insight and of its three dimensions than subjects with awareness of AH. The beliefs about origin of voices and intensity of distress were the variables with greatest influence in determining these differences. Aware patients attributed the origin of the voices to internal causes associated with themselves but reported a greater amount and intensity of distress than unaware patients. The presence or absence of AH does not seem to have an impact on insight or any of its three dimensions. Having no insight into AH is associated with a worse insight in general. The intensity of distress and the beliefs about the origin of voices (internal o external causes) seem to play a role in determining the awareness of AH, supporting psychological explanations of the phenomena of poor insight in psychosis. Psychological interventions for voices that work on the reattribution of voices to internal causes should also aim patients to gain and internal control of the voices.

Aquesta tesi està basada en tres articles que he publicat amb dades recollides d’una mostra de 1251 estudiants de Secundària i Batxillerat al Regne Unit. La informació que es va obtenir amb els qüestionaris que aquest grup de joves van emplenar, ha permès ampliar el coneixement del fenomen de somatització en aquesta població. Les somatitzacions són dolors i altres malestars físics que tenen un origen psicològic i no orgànic. Els símptomes psicosomàtics són comuns en la població pediàtrica. Poden ser lleus i transitoris o bé configurar trastorns psicosomàtics quan suggereixen malalties mèdiques, limiten funcionalment el pacient i comporten visites mèdiques. Aquests trastorns estan fonamentats en condicions psiquiàtriques que s’anomenen Trastorns Somatomorfs. La motivació per escriure aquesta tesi va sorgir de l’oportunitat de poder estudiar els símptomes psicosomàtics i les seves associacions en una mostra d’estudiants Britànics, així com els seu efectes en el funcionament global d’aquests joves i en la decisió de consultar el metge. L’objectiu del primer article era avaluar els símptomes somàtics utilitzant el CSI-35 (Children’s Somatization Inventory) i analitzar les propietats psicomètriques d’aquest qüestionari. El CSI-35 és un qüestionari que engloba preguntes sobre 35 queixes físiques que el nen ha presentat en les dues setmanes prèvies i avalua tant la frequència com la intensitat de les mateixes. El CSI-35 no avalua l’impacte dels símptomes en el funcionament global del nen, o les associacions amb l’estrès o amb les consultes mèdiques, aspectes que són crucials en l’estudi del fenomen de somatització. És per això que en aquest projecte vam afegir preguntes per avaluar totes aquestes facetes, i vam utilitzar una escala d’impacte en el funcionament global que pregunta sobre l’afectació dels símptomes somàtics en 4 àrees: concentració, estar amb els amics, anar a l’escola i disfrutar d’activitiats en general. Aquesta és la primera vegada que s’han estudiat tots aquests aspectes en una població comunitària d’estudiants Britànics en el context de símptomes somàtics identificats amb el CSI. A més a més d’avaluar els símptomes psicosomàtics utilitzant el CSI-35, i ja que els mals de panxa són les queixes somàtiques més freqüents en la població infanto-juvenil, vam decidir estudiar aquests símptomes amb més profunditat en el segon article. Fins ara hi ha hagut pocs estudis al Regne Unit que hagin estudiat prevalences de mals de panxa en mostres comunitàries d’adolescents anglesos, i les seves associacions amb l’estrès, problemes psicològics, l'impacte en el funcionament global i en les consultes mèdiques. D’altra banda, estudis en la població adulta indiquen que els pacients que consulten el metge de capçalera amb alta freqüència constitueixen la majoria de les visites a Assistència Primària. Resultats en aquesta àrea d’investigació han demostrat que aquests pacients tenen més desavantatges socials, més problemes mèdics i de salut mental, consulten freqüentment altres metges i pateixen alts nivells de queixes psicosomàtiques. De totes maneres, l’estudi d’aquesta àrea en la població adolescent és escàs i no es coneixen els factors que estan associats amb l’alta freqüència de consultes mèdiques en els joves. És per això que en en el tercer article ens vam concentrar en investigar la contribució d’una sèrie de variables, incloent factors psicosocials, a la freqüència de visites mèdiques en la nostra mostra, posant especial èmfasi en el fenomen de somatització. / Psychosomatic pathology is common in the paediatric population. Many children present with somatic symptoms that are often transient and non-impairing and do not need medical care; however, there is a subgroup whose symptoms are chronic, impairing, leading to health-seeking behaviour and associated with psychiatric pathology, who can meet criteria for a Somatoform Disorder. This group constitute a real health concern if not identified and treated properly, as symptoms can persist into adolescence and adulthood with severe personal, economic and public health consequences. The three papers and thus this thesis, was motivated by a need to know more about the phenomenon of paediatric somatisation in British general population by using the CSI-35 (Children’s Somatization Inventory) and studying its psychometric properties. Paper 1 investigates the use of the CSI-35 in a community sample of 1251 Secondary school students and documents the frequency of the physical symptoms and their impact in terms of functional impairment and medical help seeking in British young people. This was the first time that impairment and perceptions of stress were studied in a British general population in the context of CSI identified somatic symptoms. In addition to exploring the use of the CSI in a new population, and since abdominal pains are one of the most commonly reported functional symptoms in children and young people, this was singled out and studied in this sample. Although acute and recurrent abdominal pain is one of the main presentations in children attending primary care services in the UK, there has been little work on the prevalence rates, impairment and medical help seeking behaviour associated with abdominal pain in British adolescent community samples. Therefore Paper 2 explored the relationship between abdominal pain and other symptoms reported by the CSI, as well as investigating its associations with stress and psychological problems, impairment and medical help seeking. Research indicates that frequent attenders account for a large proportion of contacts with general practice; it has been estimated that the top 10% of frequent attenders account for 30-50% of all such contacts. However, research in this area has mainly focused on adult populations and has consistently shown that frequent primary care attenders experience psychosocial disadvantage, have high rates of physical disease, an excess of psychiatric difficulties, high levels of somatisation, and high rates of using other health services. Adolescent primary health care attendance has been neglected, perhaps because adolescents are perceived to rarely attend. This perception is misguided since national statistics indicate that in the UK, 50-70% of young people attend their general practitioner with an approximate average of two consultations per year. High rates of psychiatric disorder and emotional symptoms have been reported amongst adolescent primary care attenders, therefore it may be expected that this association will be particularly marked in those who attend frequently. Given that medical help seeking is a key feature of somatisation, it seems likely that adolescents with functional somatic symptoms will be over represented amongst frequent attenders to primary care. However, very little work has been done on the contribution of functional somatic symptoms, alongside other psychosocial problems, to the frequency of general practice consultations amongst young people, indicating a gap in our knowledge. Therefore this was the focus of Paper 3.

L’espermatozoide és una cèl•lula molt especialitzada amb una estructura de la cromatina única formada per dos dominis principals: el domini nucli-protamínic on la gran majoria del DNA es troba empaquetat per protamines en toroides molt compactes, i el domini nucli-histònic on una petita proporció del DNA roman empaquetat per histones, d’una manera més accessible. Cada vegada són més les evidències que suggereixen que l’espermatozoide madur presenta una funció més enllà de la simple transmissió del material genètic patern a la següent generació. La hipòtesi principal d’aqueta tesi consisteix en que aquesta contribució paterna no és solament basada en la transmissió de patrons de metilació de DNA o modificacions d’histones concretes, si no que també es troba influïda per l’estat de la cromatina espermàtica i, en especial, per la seva composició proteica. Per aquest motiu, en aquesta tesi doctoral s’ha caracteritzat detalladament el contingut proteic del nucli de l’espermatozoide humà normal mitjançant dues estratègies diferents. Per una banda, les proteïnes majoritàries del nucli espermàtic, les protamines, han sigut analitzades per extraccions i electroforesis àcides per tal d’estudiar la seva implicació en la conservació de la cromatina. S’ha observat una relació negativa significativa entre la quantitat de protamines i el dany al DNA espermàtic (mesurat per la tècnica COMET) en pacients infèrtils que cursen tècniques de reproducció assistida. Aquests resultats han suggerit una funció de les protamines referent a la protecció del material genètic patern. A més a més, mitjançant tècniques basades en espectrometria de masses (Top-down proteomics), s’ha observat com les protamines podrien contenir modificacions post-traduccionals en la seva seqüència (fosforilacions, acetilacions, metilacions), el que suggeriria també una funció reguladora per aquestes proteïnes espermàtiques. En segon lloc, mitjançant espectrometria de masses també s’han caracteritzat la resta de proteïnes presents en el nucli del gàmeta masculí madur. S’han arribat a identificar centenars de proteïnes, la meitat de les quals corresponen a histones, variants d’histones, modificadors d’histones, factors de transcripció, proteïnes addicionals associades a la cromatina i proteïnes modificadores de la cromatina espermàtica. D’aquesta manera, mitjançant anàlisis bioinformàtics es pot observar com el nucli de l’espermatozoide humà madur es trobaria enriquit en proteïnes involucrades en processos reguladors com la modificació de la cromatina, modificació d’histones, expressió gènica i transcripció. Aquestes tendències també es trobarien presents en altres espècies de mamífers, com per exemple el ratolí, la rata o el macaco. La presència d’aquests grups de proteïnes intactes en una cèl•lula considerada transcripcionalment inerta ha suggerit una funció epigenètica/reguladora durant els primers estadis del desenvolupament embrionari. Addicionalment, en aquesta tesi doctoral s’ha observat que les proteïnes espermàtiques nuclears es poden diferenciar en dos grups diferents segons la seva afinitat per la cromatina espermàtica. D’aquesta manera, les proteïnes unides més fortament al DNA es trobarien majoritàriament implicades en funcions estructurals, mentre que les proteïnes unides al DNA d’una forma més feble es trobarien relacionades amb processos reguladors o epigenètics. Aquesta observació, juntament amb el fet conegut de que la regió més accessible de la cromatina espermàtica (associada a les histones) es troba especialment enriquida en promotors i gens del desenvolupament, suggeriria que part de les proteïnes nuclears espermàtiques podrien estar relacionades amb la regulació de la transcripció d’aquests gens, a més a més d’altres processos com la remodelació de la cromatina en el pronucli masculí. Per tant, mitjançant la caracterització del contingut proteic del nucli de l’espermatozoide humà, s’ha augmentat el coneixement d’aquesta cèl•lula i de la seva funcionalitat, recolzant la hipòtesi de que a més a més del propi material genètic patern, l’espermatozoide contribueix en la fertilització amb informació epigenètica, la qual inclou una composició proteica específica de la cromatina. / The mammalian spermatozoon is a very specialized cell with a unique chromatin structure: while the vast majority of the DNA is condensed by high compact toroids (avoiding any transcriptional and translational activity), a small part of the DNA remains packaged by nucleosomes. An increasing body of evidence is showing that, in addition to the transmission of the paternal genetic message to the next generation, the sperm cell is also involved in the transmission of epigenetic information. The main hypothesis of the present doctoral thesis is that, in addition to histone modifications, DNA methylation patterns and RNA content; protein composition of the sperm chromatin is also essential in epigenetic inheritance. Therefore, the protein content of the human sperm nucleus has been characterized using proteomic techniques. Firstly, by acid extraction and electrophoresis, it has been shown a negative relationship between protamine quantities and DNA damage in infertile patients who undergo assisted reproduction techniques, confirming an involvement of those proteins in the protection of the paternal DNA. In addition, by top-down proteomics, it has been detected several post-translational modifications in protamine sequences, which have suggested a potential regulatory role for those major sperm nuclear proteins. Secondly, it has been described the human sperm nuclear proteome using mass spectrometry techniques. A rich network of histones, histone variants, histone modifiers, transcription factors, chromatin-associated proteins and chromatin modifying proteins has been identified in the human sperm nucleus. In addition, based in Gene Ontology information, the human sperm nucleus seemed to be enriched in processes as chromatin remodelling, histone modification, transcription and gene expression. Furthermore, proteomic dissection of the sperm chromatin results in two groups of proteins differing in chromatin affinity. Higher-affinity sperm chromatin proteins seemed to be mainly involved in structural roles, while proteins with potential regulatory/epigenetic roles were identified with a lower sperm chromatin affinity. Altogether, the results obtained in this doctoral thesis have contributed in the knowledge of the nucleus of the male gamete and have suggested an involvement of the sperm nuclear proteins in post-fertilization events, as the chromatin remodelling in the male pronucleus or the transcription regulation of histone-bound paternal developmental genes.