La maladie d’Alzheimer (AD) est la principale cause de démence neurodégénérative, caractérisée à 95% par des formes tardives (LOAD) qui présentent des troubles mnésiques et progressent lentement. Cependant, environ 5% des patients atteints d’AD présentent une forme précoce de la maladie (EOAD) débutant avant 65 ans. Bien que le substratum lésionnel soit identique à la LOAD, l’EOAD est caractérisée par une plus grande sévérité des dépôts de plaques amyloïdes, des enchevêtrements neurofibrillaires et de l’atrophie cérébrale. De plus, l’EOAD est plus hétérogène que la LOAD, car même si la majorité des troubles sont mnésiques il existe une proportion importante de formes atypiques affectées par des troubles du langage, visuospatiaux ou exécutifs. Bien que de nombreuses études en imagerie TEP 18F-FDG aient permis de caractériser métaboliquement l’EOAD par rapport à la LOAD ou à un groupe de contrôles sains, très peu différentiaient pas les formes typiques (mnésiques) des formes atypiques. Dans ce travail de thèse, nous avons examiné les données d’imagerie TEP 18F-FDG, complémentées par l’IRM structurelle, afin d’améliorer la caractérisation et la compréhension des formes typiques et atypiques d’EOAD. Suite à un premier travail d’harmonisation des reconstructions TEP 18F-FDG entre deux machines GE et Siemens ayant toutes deux servies à l’acquisition des données patients, notre second objectif a été d’étudier à l’inclusion sur le cerveau entier les patterns hypométaboliques caractéristiques des différentes formes d’EOAD et leurs corrélations potentielles avec la performance neuropsychologique. Cette étude a montré que chaque forme clinique d’EOAD était caractérisée par des patterns hypométaboliques spécifiques fortement corrélés aux symptômes cliniques et aux scores neuropsychologiques du domaine cognitif associé. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la progression sur 3 ans de l’hypométabolisme sur la surface corticale en fonction des formes typiques ou atypiques d’EOAD. Bien que des patterns similaires d’évolution de l’hypométabolisme entre les formes typiques et atypiques aient été observés au niveau du cortex pariétal, seules les formes atypiques ont présenté une réduction du métabolisme bilatérale plus importante au niveau du cortex orbito-frontal latéral associée à des déclins cognitifs plus sévères. Temporellement, les résultats suggèrent que l’hypométabolisme chez les formes typiques progresserait selon un axe antérieur-vers-postérieur en cohérence avec les stades de Braak et Braak, alors que l’hypométabolisme chez les formes atypiques progresserait selon un axe postérieur-vers-antérieur. Pris ensemble, ces résultats confortent l’hypothèse d’une distribution différente de la pathologie tau en termes de charge et d’évolution temporelle entre ces deux formes d’EOAD. Notre dernier objectif a été de déterminer les capacités discriminatives des données TEP 18F-FDG, seules ou combinées aux données de l’IRM structurelle, afin de classifier de manière automatique et supervisée des patients atteints d’EOAD en forme typique ou atypique. Nous avons mis en application des algorithmes de machine learning combinés à des méthodes de validation croisée afin d’évaluer les influences de diverses composantes sur les performances de classification. Des précisions équilibrées maximales égales à 80,8% en imagerie monomodale TEP 18F-FDG et 92,4% en imagerie multimodale TEP 18F-FDG/IRM T1 ont été obtenues, validant ainsi la TEP 18F-FDG comme un biomarqueur sensible de l’EOAD et soulignant l’apport incontestable de la multimodalité. En conclusion, nos travaux ont permis une meilleure caractérisation et compréhension des formes cliniques d’EOAD, ouvrant la voie à un management personnalisé du patient et des traitements plus efficaces pour ces formes distinctes. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of neurodegenerative dementia, characterized at 95% by late-onset forms (LOAD) which present episodic memory impairments and progress slowly. However, 5% of AD patients have an early-onset form (EOAD) of the disease whose onset begins before 65. Although the lesion substratum is similar between EOAD and LOAD, EOAD has more severe neuritic plaque deposits, neurofibrillary tangles and brain atrophy. Moreover, EOAD is more heterogeneous than LOAD, because even if most of the impairments are about episodic memory there is a high proportion of atypical forms impaired in language, visuospatial or executive functions. Although many 18F-FDG PET studies allowed to metabolically characterize EOAD compared to LOAD or healthy controls group, very few differentiated typical from atypical forms. In this thesis, we examined 18F-FDG PET data, complemented by structural MRI, in order to improve characterization and comprehension of typical and atypical forms of EOAD. Following a first harmonization work between 18F-FDG PET reconstructions from both GE and Siemens scanners used for the acquisition of patient data, our second aim was to study at baseline on the whole brain hypometabolic patterns characterizing the clinical forms of EOAD and their correlations with neuropsychological performance. This work showed that each clinical form of EOAD was characterized by specific hypometabolic patterns highly correlated with clinical symptoms and neuropsychological performance of the associated cognitive domain. Then, we focused on the 3-year hypometabolism progression on the cortical surface according typical or atypical forms of EOAD. Although similar patterns of hypometabolism evolution between typical and atypical forms were observed in parietal cortices, atypical only showed a more severe reduction of metabolism in lateral orbitofrontal cortices associated with more severe cognitive declines. Temporally, the results suggest that hypometabolism in typical forms would progress according to an anterior-to-posterior axis coherently with Braak and Braak stages, whereas in atypical forms hypometabolism would progress according a posterior-to-anterior axis. Taken together, results consolidate the hypothesis of a different tau distribution in terms of burden and temporal evolution between both forms of EOAD. Our last goal was to determine the discriminative power of 18F-FDG PET data, alone or combined to structural MRI data, in order to automatically classify in a supervised manner EOAD patients into typical or atypical form. We applied machine learning algorithms combined to cross-validation methods to assess influence of some components on classification performances. Maximum balanced accuracies equal to 80.8% in monomodal 18F-FDG PET and 92.4% in multimodal 18F-FDG PET/T1 MRI were obtained, validating 18F-FDG PET as a sensible biomarker of EOAD and highlighting the incontestable contribution of multimodality. In conclusion, our works allowed a better characterization and comprehension of clinical forms of EOAD, paving the way to personalized patient management and more effective treatments for these distinct clinical forms.

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Deux thématiques importantes des technologies de la santé: la pratique médicale fondée sur des preuves probantes et l’évaluation des interventions en médecine sont fondées sur une approche positiviste et une conception mécaniste des organisations en santé. Dans ce mémoire, nous soulevons l’hypothèse selon laquelle les théories de la complexité et la systémique permettent une conceptualisation différente de ces deux aspects de la gouvernance clinique d’une unité de Soins Intensifs Chirurgicaux (SIC), qui est considérée comme un système adaptatif dynamique non linéaire qui nécessite une approche systémique de la cognition. L’étude de cas d’une unité de SIC, permet de démontrer par de nombreux exemples et des analyses de micro-situations, toutes les caractéristiques de la complexité des patients critiques et instables et de la structure organisationnelle des SIC. Après une critique épistémologique de l’Evidence-Based Medicine nous proposons une pratique fondée sur des raisonnements cliniques alliant l’abduction, l’herméneutique et la systémique aux SIC. En nous inspirant des travaux de Karl Weick, nous suggérons aussi de repenser l’évaluation des modes d’interventions cliniques en s’inspirant de la notion d’organisation de haute fiabilité pour mettre en place les conditions nécessaires à l’amélioration des pratiques aux SIC. / In Health Technology Assessment and Management, Evidence-Based Medicine and many tools available for clinical assessment reflect a positivistic and mechanistic approach to Health Care Organizations and scientific knowledge. We argue that the Complexity Theories and the Systemic decision-making process give a different insight on those two aspects of Clinical Governance in a Surgical Intensive Care Unit (SICU). In a case-study, we describe the nature of critically ill and unstable patients and the organizational structure of a SICU in a university based hospital. We demonstrate all the characteristics of complexity in that setting, through the use of many examples and micro-situational analysis. After an epistemological critical appraisal of EBM, we suggest that if a SICU is conceptualized as a dynamic non-linear adaptative system, then clinical knowledge and scientific thought processes must include hermeneutical, systemic and abductive types of reasoning. Finally, we draw upon Karl Weick’s work and suggest that a SICU must be considered as a High Reliability Organization in order to aim for improving patient care and create better conditions for quality and performance in this complex environment.

Les conditions de faisabilité des recherches cliniques conduites en Afrique (standard de soins, information et niveau de compréhension des participants potentiels, bénéfices de la recherche pour la population, etc.) font l'objet de débats jusqu'à présent limités aux aspects médicaux ou éthiques. Cette thèse apporte un autre éclairage en analysant ces recherches cliniques comme des objets sociaux complexes, supports de représentations socio-culturelles, de normes et d'enjeux (locaux et internationaux). Fondée sur une enquête ethnographique de 20 mois à Dakar (Sénégal), cette thèse documente les conditions de réalisation de l'expérimentation clinique et plus précisément de la recherche sur l'infection à VIH. Pour ce faire, ce travail décrit la mise en place d'un centre dédié à l'accueil et à la réalisation de dispositifs de recherche clinique sur le VIH (le CRCF) et analyse les " cultures organisationnelles " de cinq études cliniques réparties dans trois structures de santé et / ou de recherche. Cette étude permet d'une part, de comprendre les logiques des acteurs impliqués sur le terrain de la recherche clinique VIH au Sénégal; d'autre part, de restituer le " cadre de la pratique " des projets de recherche (coopération scientifique Nord-Sud, professionnalisation des acteurs de santé locaux aux " métiers de la recherche clinique ", application des procédures standard internationales, mise en place d'un environnement éthique, place des PvVIH dans le processus de recherche clinique, etc.). Enfin, la thèse montre la constitution d'une recherche médicale publique et transnationale dans le champ du VIH au Sénégal ainsi que ses spécificités.

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Enjeux et pratiques de la recherche médicale transnationale en Afrique. Analyse anthropologique d’un centre de recherche clinique sur le VIH à Dakar (Sénégal). Les conditions de faisabilité des recherches cliniques conduites en Afrique (standard de soins, information et niveau de compréhension des participants potentiels, bénéfices de la recherche pour la population, etc.) font l’objet de débats jusqu’à présent limités aux aspects médicaux ou éthiques. Cette thèse apporte un autre éclairage en analysant ces recherches cliniques comme des objets sociaux complexes, supports de représentations socio-culturelles, de normes et d’enjeux (locaux et internationaux). Fondée sur une enquête ethnographique de 20 mois à Dakar (Sénégal), cette thèse documente les conditions de réalisation de l’expérimentation clinique et plus précisément de la recherche sur l’infection à VIH. Pour ce faire, ce travail décrit la mise en place d’un centre dédié à l’accueil et à la réalisation de dispositifs de recherche clinique sur le VIH (le CRCF) et analyse les « cultures organisationnelles » de cinq études cliniques réparties dans trois structures de santé et / ou de recherche. Cette étude permet d’une part, de comprendre les logiques des acteurs impliqués sur le terrain de la recherche clinique VIH au Sénégal ; d’autre part, de restituer le « cadre de la pratique » des projets de recherche (coopération scientifique Nord-Sud, professionnalisation des acteurs de santé locaux aux « métiers de la recherche clinique », application des procédures standard internationales, mise en place d’un environnement éthique, place des PvVIH dans le processus de recherche clinique, etc.). Enfin, la thèse montre la constitution d’une recherche médicale publique et transnationale dans le champ du VIH au Sénégal ainsi que ses spécificités / Issues and Practices of transnational medical research in Africa Anthropological analysis of a clinical research center on HIV in Dakar (Senegal). The feasibility of clinical researches conducted in Africa (standard of care, information and participants' understanding, benefits for the population, and so on...) has been debated but narrowed to medical or ethical aspects until now. This thesis gives another point of view to this debate, showing clinical trials as complex social objects, medium of socio-cultural representations, norms and stakes (both local and international).Based on a 20 months ethnographic study in Dakar (Senegal), this thesis documents the conditions in which clinical experimentation is being conducted and more specifically HIV research. To achieve this, this work describes the establishment of a center dedicated to the reception and the realization of clinical research on HIV (CRCF) and analyzes the « organizational cultures » of five clinical studies spreaded in three different health care or research facilities.This study allows on the one hand, to understand the logic of the actors involved in HIV clinical research in Senegal and on the other hand, to account for the "practice framework” of research projects (North-South scientific cooperation, professionalization of local health actors towards "professions of clinical research", the application of international standard procedures, the set up of an ethical environment, the role of PLWHA in clinical research process, etc..). Finally, the thesis shows the construction of a public and transnational medical research concerning HIV in Senegal both with its specificities

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La détection, la surveillance et la diffusion de la résistance des bactéries aux antibiotiques est un enjeu majeur au niveau mondial depuis la découverte et la diffusion de bactéries multi résistantes, en particulier la résistance aux carbapénèmes, spécifiquement chez les Entérobactéries et les bactéries du genre Pseudomonas et Acinetobacter. L’émergence et la dissémination des pathogènes Gram- résistants aux carbapénèmes est un contributeur significatif de la morbidité et la mortalité du patient. Malgré les efforts radicaux dans le contrôle de l’infection et les améliorations dans le diagnostique moléculaire, les bacilles Gram- résistants aux carbapénèmes demeurent une formidable menace vue que quelques agents antimicrobiens sont actifs et très peu devraient être disponibles dans le futur proche.L’origine et la source des gènes de résistance dans le monde sont mal connues et des travaux récents suggèrent que les animaux domestiques et sauvages, l’environnement mais également le tube digestif des mammifères et des humains pourraient représenter un réservoir et une source importante de gènes de résistance susceptibles d’être transmissibles à l’homme. C’est dans cette optique que ce projet de thèse s’articule avec comme objectifs : (i) la réalisation d’études épidémiologiques moléculaires d’isolats cliniques et animales résistants aux carbapénèmes isolés dans le basin Méditerranéen et la caractérisation des supports moléculaires de cette résistance ; (ii) la description de nouveaux mécanismes de résistance a l’imipenème ; et enfin (iii) le séquençage de génomes d’isolats cliniques résistants aux carbapénèmes et l’analyse de ces derniers. / The detection, monitoring and dissemination of bacterial resistance to antibiotics are a major issue worldwide since the discovery and spread of multi-resistant bacteria, in particular resistance to carbapenems, specifically among Enterobacteriaceae and bacteria of the genus Pseudomonas and Acinetobacter.The emergence and dissemination of carbapenem-resistant Gram-negative pathogens is a significant contributor to patient morbidity and mortality. Despite radical efforts in infection control and improvements in molecular diagnostics, carbapenem-resistant Gram-negative bacilli remain a formidable threat as few antimicrobial agents are reliably active and very little is expected to be available in the near future.The origin and source of resistance genes in the world are not well known and recent works suggest that domestic and wild animals, the environment (soil, water, rivers ..) but also the digestive tract of mammals and humans could represent a reservoir and an important source of resistance genes that may be transmissible to humans.It is in this context that this thesis project articulates with the following objectives: (i) The achievement of molecular epidemiological studies on carbapenem-resistant clinical and animal isolates collected from countries in the Mediterranean basin (Lebanon, Libya, France) and the characterization of the genetic determinants of this resistance; (ii) the description of new resistance mechanisms to imipenem; and finally (iii) The genome sequencing of clinical isolates resistant to carbapenems, the analysis of these genomes and the identification of mechanisms and genetic supports of the resistance to carbapenems and other antibiotics.

De nombreuses études cliniques ou interventions de lutte ont été faites ou sont en cours en Afrique pour la lutte contre le fléau du paludisme. En zone d'endémie, le paludisme est une maladie récurrente. La revue de littérature indique une application limitée des outils statistiques appropriés existants pour l'analyse des données récurrentes de paludisme. Nous avons mis en oeuvre des méthodes statistiques appropriées pour l'analyse des données répétées d'essais thérapeutiques de paludisme. Nous avons également étudié les mesures répétées d'hémoglobine lors du suivi de traitements antipaludiques en vue d'évaluer la tolérance ou sécurité des médicaments en regroupant les données de 13 essais cliniques.Pour l'analyse du nombre d'épisodes de paludisme, la régression binomiale négative a été mise en oeuvre. Pour modéliser la récurrence des épisodes de paludisme, quatre modèles ont été utilisés : i) Les équations d'estimation généralisées (GEE) utilisant la distribution de Poisson; et trois modèles qui sont une extension du modèle Cox: ii) le modèle de processus de comptage d'Andersen-Gill (AG-CP), iii) le modèle de processus de comptage de Prentice-Williams-Peterson (PWP-CP); et iv) le modèle de Fragilité partagée de distribution gamma. Pour l'analyse de sécurité, c'est-à-dire l'évaluation de l'impact de traitements antipaludiques sur le taux d'hémoglobine ou la survenue de l'anémie, les modèles linéaires et latents généralisés mixtes (« GLLAMM : generalized linear and latent mixed models ») ont été mis en oeuvre. Les perspectives sont l'élaboration de guides de bonnes pratiques de préparation et d'analyse ainsi que la création d'un entrepôt des données de paludisme. / Numerous clinical studies or control interventions were done or are ongoing in Africa for malaria control. For an efficient control of this disease, the strategies should be closer to the reality of the field and the data should be analyzed appropriately. In endemic areas, malaria is a recurrent disease. Repeated malaria episodes are common in African. However, the literature review indicates a limited application of appropriate statistical tools for the analysis of recurrent malaria data. We implemented appropriate statistical methods for the analysis of these data We have also studied the repeated measurements of hemoglobin during malaria treatments follow-up in order to assess the safety of the study drugs by pooling data from 13 clinical trials.For the analysis of the number of malaria episodes, the negative binomial regression has been implemented. To model the recurrence of malaria episodes, four models were used: i) the generalized estimating equations (GEE) using the Poisson distribution; and three models that are an extension of the Cox model: ii) Andersen-Gill counting process (AG-CP), iii) Prentice-Williams-Peterson counting process (PWP-CP); and (iv) the shared gamma frailty model. For the safety analysis, i.e. the assessment of the impact of malaria treatment on hemoglobin levels or the onset of anemia, the generalized linear and latent mixed models (GLLAMM) has been implemented. We have shown how to properly apply the existing statistical tools in the analysis of these data. The prospects of this work remain in the development of guides on good practices on the methodology of the preparation and analysis and storage network for malaria data.

La prestation de soins critiques et d'orthophonie en milieu pédiatrique nécessite beaucoup de travail pour atteindre le niveau de soins souhaité. Plusieurs facteurs contribuent à ce problème, parmi lesquels la pénurie de ressources, les besoins pressants et l’augmentation du nombre d’enfants malades. Parmi les solutions proposées, beaucoup pensent que la télémédecine synchrone peut être utile en donnant un accès virtuel immédiat aux compétences à distance. Ainsi, l'expertise pourrait être instantanément disponible via une plateforme permettant une communication efficace et capable de soutenir les soins pédiatriques. La télémédecine s’est beaucoup développée dans la prestation des soins critiques et de réadaptation pédiatriques, et ce aux plans diagnostique et thérapeutique. Pourtant, peu d’études ont examiné la faisabilité et évalué l’impact de la télémédecine sur la qualité des soins critiques et de réadaptation pédiatrique. L'objectif principal de cette thèse était d'évaluer la faisabilité de la télémédecine synchrone dans deux contextes pédiatriques, critique et réadaptation, et d'évaluer son influence sur le processus de prestation de soins pédiatriques. Le premier article présente les résultats d'une revue systématique qui synthétisait des études évaluant l'impact des modèles de télémédecine synchrone sur les résultats cliniques dans les établissements de soins de courte durée en pédiatrie. Les résultats ont révélé que l’utilisation de la télémédecine synchrone avait pour effet d’améliorer la qualité des soins, de diminuer le taux de transfert, de réduire de la durée du séjour, de modifier ou renforcer le plan de soins médicaux, de réduire les complications et la gravité de la maladie, et de diminuer le taux de mortalité hospitalière et standardisé. Cependant, la revue de l’état de connaissances a révélé que la qualité des études incluses était faible et que des preuves de haute qualité étaient nécessaires. Le deuxième article, fondé sur un devis pré/post, évalue la faisabilité de la télémédecine à domicile en orthophonie et son impact sur la satisfaction des enfants et orthophonistes, le coût économique, et les performances vocales. Cette étude a montré que la télémédecine en orthophonie était faisable et que les enfants et les orthophonistes étaient satisfaits du service. En outre, l'utilisation de la télémédecine en orthophonie a permis d'améliorer la voix et de faire économiser de l'argent aux parents. Le troisième article évalue la faisabilité de la mise en place d’une plate-forme de télémédecine synchrone dans l’unité des soins intensifs pédiatriques (USIP). Pour qu'une solution de télémédecine synchrone à l’USIP soit faisable, elle nécessite une bonne préparation préalable à la mise en œuvre de la plate-forme de télémédecine synchrone pour être réellement utile. Avec des médecins résidents compétents et autonomes, l’utilité d’une plate-forme de télémédecine synchrone reliant les intensivistes pédiatriques hors site et les médecins résidents sur site à l’USIP est faible. Cette étude a ajouté qu'un tel service pourrait être plus bénéfique que le modèle traditionnel des soins (face à face) pour les communications avec d'autres établissements de soins de santé éloignés, où le besoin d'expertise d'un intensiviste en soins intensifs pédiatriques est plus important. Ces trois études permettent de conclure que la télémédecine synchrone est réalisable et peut avoir un impact sur la qualité des soins intensifs et de réadaptation pédiatrique. On peut déduire de cette thèse qu'il est important de prendre en compte le contexte dans lequel la technologie sera mise en œuvre. Traiter le contexte de l’USIP et celui de réadaptation de la même manière n'aboutit pas aux mêmes résultats et une innovation technologique pourrait réussir dans un contexte et échouer dans un autre. / Delivering critical and speech-language pathology care in pediatric settings requires much hard work to reach the desired level of care for children. Several factors contribute to this problem, including resources shortage, pressing needs, and the growing number of ill children. Among the proposed solutions, many believe that synchronous telemedicine can play a role by providing virtual and immediate access to remote skills, with expertise could be made instantly available through a platform that allows efficient communication and is able to support pediatric care. Telemedicine has developed significantly in the provision of critical care and pediatric rehabilitation in terms of diagnosis and therapy. Yet, few studies have examined the feasibility and evaluated the impact of telemedicine on the quality of pediatric critical care and rehabilitation. The main objective of this dissertation was to assess the feasibility of synchronous telemedicine in two pediatric settings—critical care and rehabilitation—and to evaluate its influence on the process of providing pediatric care. The first article presented the results of a systematic review that synthesized studies evaluating the impacts of synchronous telemedicine models on clinical outcomes in pediatric acute care settings. The findings revealed that the use of synchronous telemedicine improved quality of care and resulted in a lower transfer rate, a shorter length of stay, a change in or reinforcement of the medical care plan, a reduction in complications and illness severity, and a low hospital standardized mortality rate. However, the review of the state of knowledge revealed that the quality of the included studies was weak, so more high-quality evidences is needed. The second article, which used a pre/post design, assesses the feasibility assessed the feasibility of home-based telepractice in speech-language pathology (TSLP) and its impact on satisfaction among the children and speech-language pathologists, economic cost, and voice performance. This study showed that TSLP is feasible and that both the children and the speech-language pathologists were satisfied with the service. In addition, the use of TSLP demonstrated more voice improvement at less cost to the parents. The third article evaluated the feasibility of implementing a synchronous telemedicine platform in a pediatric intensive care unit (STEP-PICU). For a STEP-PICU to be feasible and truly helpful, it needs good preparation for the implementation of the telemedicine solution. With competent and autonomous fellows (a fellow is a physician who has completed their residency and elects to complete further training in a subspecialty), the usefulness of an synchronous telemedicine (STM) platform linking off-site pediatric intensivists and on-site fellows in a PICU is limited. This study added that such a service could be more beneficial than the traditional model of care (face to face) for communications with other remote healthcare facilities, where there is a greater need for the expertise of a pediatric critical care intensivist. These three studies allow us to conclude that STM is feasible and can have an impact on the quality of pediatric intensive care and rehabilitation. This thesis underscores the importance of taking into consideration the context in which the technology will be implemented. Treating the PICU and the rehabilitation contexts in the same way does not lead to the same results, and a technological innovation that succeeds in one setting may fail in another.