No presente estudo realizou-se a análise custo-efetividade das terapias antineoplásicas IFL (irinotecano, 5-fluorouracil e leucovorin) e IFL+BV (IFL associado ao bevacizumabe) empregado no tratamento do câncer colorretal metastático em primeira linha. Estimou o custo direto de medicamentos, materiais e recursos humanos. A efetividade dos protocolos foi medida pela proporção de pacientes livre de progressão de doença. Os dados relativos aos custos de materiais e medicamentos foram obtidos a partir de tabelas de preços que regulamentam o mercado hospitalar. Os dados concernentes à efetividade foram obtidos através da literatura científica. Utilizou-se o modelo de análise de decisão para estimar o custo total da terapia antineoplásica. Os resultados mostraram que o protocolo IFL apresentou a melhor relação custo-efetividade durante todo o tempo de seguimento, ou seja, o menor custo por unidade de efetividade, que no 10º mês foi de R$ 180.619,46. A análise de sensibilidade mostrou que esta conclusão foi robusta. Essas análises farmacoeconômicas apontaram que a seleção do protocolo antineoplásico depende do custo e efetividade, mas, sobretudo da relação custo-efetividade que permite saber o custo estimado por unidade de sucesso. / In this paper a cost–effectiveness analyses was done of the antineoplasics therapies IFL (irinotecan, 5- fluorouracil and leucovorin) and IFL + BV (IFL associated to bevacizumab) used as metastatic colorectal cancer as first line treatment. It has estimated the cost of medications, materials and human resources. The effectiveness of the protocols was measured through the proportion of patients that were free from the illness progression. Data regarding material cost and medication were obtained by price tables that regulate Hospital market. Data relating to effectiveness were obtained through scientific literature. We utilized the decision analysis model to estimate the total cost of the antineoplasics therapy. The results showed that the IFL protocol presented a better cost–effectiveness relationship during the whole period following, that is, the lowest cost per effectiveness units, that on the 10th Month was R$ 180.619,46. The sensitivity analysis showed that this conclusion was strong. These pharmacoeconomic analyses pointed to the fact that antineoplasics protocol selection depends on cost and effectiveness, but, above all on the cost–effectiveness relation which allows us to know the estimated cost per successful unit.

Introdução: A duração da quimioterapia de primeira linha e seu impacto na sobrevida global dos pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) são controversos e, até o momento, estudos não conseguiram definir um claro padrão. Métodos: Revisão sistemática dos principais bancos de dados da literatura médica (MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled Trials), bem como trabalhos apresentados em congressos internacionais de oncologia (Sociedade Americana [ASCO] e Européia de Oncologia Clínica [ESMO]), em busca dos ensaios clínicos aleatorizados que compararam a sobrevida global (SG) dos pacientes com CCRm que receberam quimioterapia de primeira linha de forma contínua até progressão da doença versus parada completa de tratamento após um número fixo de ciclos de indução. O desfecho primário foi SG e os desfechos secundários incluíram desfechos de progressão do tipo tempo-para-evento, intervalo livre de quimioterapia, qualidade de vida e toxicidade. Uma meta-análise dos Hazard Ratios (HR) reportados para a SG foi realizada. Os estudos incluídos foram avaliados quanto às suas metodologias e análises de subgrupo foram realizadas quando heterogeneidades metodológicas foram encontradas. Análise de sensibilidade foi realizada quanto ao risco de viés, avaliado pela escala de Jadad, e quando teste de inconsistência de Higgins (I2) maior que 35% (heterogeneidade) foi encontrado. Resultados: A busca inicial resultou em 251 ensaios, dos quais 6 foram elegíveis e 5 forneceram dados suficientes para a meta-análise de SG (N = 3.061). A SG dos pacientes que receberam quimioterapia de forma contínua até progressão não foi estatisticamente diferente daqueles para quem foi oferecido parada completa de tratamento (HR = 0,93, IC95% = 0,84-1,03; I² = 12%; p = 0,15). Os resultados foram semelhantes quando analisados somente estudos classificados como de boa qualidade bem como nos subgrupos separados quanto ao momento de aleatorização (antes versus após terapia de indução) ou quanto ao uso ou não de anticorpo monoclonal. A mediana de intervalo livre de quimioterapia no grupo de parada completa foi de 3,9 meses (3,6 - 4,3 meses). A quimioterapia administrada até a progressão foi associada com mais efeitos adversos e pior qualidade de vida. Conclusão: Em comparação com a primeira linha de quimioterapia contínua administrada até progressão de doença, interromper completamente o tratamento não teve impacto negativo sobre a SG dos pacientes com CCRm. Identificação de biomarcadores preditivos poderia ajudar na seleção dos pacientes que provavelmente se beneficiariam de terapia direcionada ao câncer de forma contínua / Background: The impact of the duration of chemotherapy on the overall survival of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) is controversial and studies have failed to define a clear standard. Methods: We systematically searched medical literature databases (MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials), as well as oncology conferences proceedings (American Society of Clinical Oncology [ASCO] and European Society for Medical Oncology [ESMO] annual meetings) for randomized controlled trials (RCT) that compared the overall survival (OS) of mCRC patients who received first-line chemotherapy continuously until disease progression versus those who were offered complete treatment stop after a fixed number of cycles. The primary study endpoint was OS. The secondary endpoints were progression-free survival, chemotherapy-free interval, quality of life and rate of toxicities. A meta-analysis of reported Hazard Ratios for survival was performed. The studies included were evaluated for their methodologies and subgroup analyzes were performed when methodological heterogeneity was found. Sensitivity analysis was performed when relevant heterogeneity was found (defined as I²>35%). Results: We retrieved 251 trials, of which 6 were eligible and 5 were included in the pooled analysis of overall survival (N = 3,061). The overall survival between continuously delivered chemotherapy and complete stop was not statistically different (HR= 0.93, 95%IC = 0.84 to 1.03; p=0,15; I² = 12%). The results were similar when we analyzed separately only trials classified as high quality by Jadad scale and according to the following subgroups: trials that performing randomization before versus after induction therapy and according to the use of monoclonal antibody (yes or no). The median chemotherapy free interval in the complete-stop group was 3.9 months (3.6 - 4.3 months). Chemotherapy administered until progression was associated with more adverse effects and impaired quality of life. Conclusion: Compared with first-line continuous chemotherapy administered until disease progression, complete treatment stop did not have a detrimental impact on the overall survival of patients with mCRC. Identification of predictive biomarkers could help clinicians to select the patients who would benefit from continuous cancer-directed therapies

Para investigar clinicamente aspectos da personalidade de 30 pacientes provenientes do Ambulatório do Serviço de Cirurgia de Cólon, Reto e Ânus da Divisão de Clínica Cirúrgica II do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo submetidos à radioquimioterapia como primeira abordagem ao tratamento de câncer de reto distal, utilizou-se técnica psicológica de bases psicodinâmicas. Alguns doentes não foram operados, outros submetidos à intervenção cirúrgica com ou sem colostomia definitiva, sendo continuamente tratados há pelo menos três anos. Verificou-se que os três subgrupos apresentam-se em condições emocionais semelhantes embora os pacientes do gênero masculino tenham revelado melhores condições de elaboração do luto pelas perdas causadas pela doença / In order to investigate personality clinical aspects from 30 patients, proceeding from Colon, Rectum and Anus Surgery Service Ambulatory of Surgical II Clinical Division from the Medicine School Hospital of University of Sao Paulo, Brazil, submitted to radio chemotherapy as the first approach to low rectum cancer treatment, psychological technique on psychodynamic base was utilized. Some patients were not operated, others were submitted to operation requiring or not a permanent colostomy, all of them clinically assisted along three years at least. It was found the three subgroups reveal themselves in analogous emotional conditions nevertheless men probe better than women, to elaborate mournfulness for losses succeeded by the illness

Orientador: Carmen Sílvia Bertuzzo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T00:44:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rueda_LidianeCamila_D.pdf: 2777204 bytes, checksum: dc2eb94ba9de0c91e1c7a3fed2fbd3e4 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: O câncer colorretal tem importância elevada frente a sua incidência e morbidade. Dentre os casos hereditários, o câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC), ou Síndrome de Lynch, é responsável por cerca de 5% do total de casos. No HNPCC, a alteração genética herdada é a inativação de um dos alelos dos genes envolvidos em reparo do DNA, sendo os principais os genes hMLH1 e hMSH2. O objetivo deste trabalho foi investigar, em indivíduos com diagnóstico clínico de HNPCC, a presença de mutações nos genes MLH1 e MSH2, associar as variáveis clínicas com o gene mutado e investigar os familiares de portadores de HNPCC aos quais tivemos acesso, com relação a mutações germinativas. A investigação das mutações foi realizada por meio de sequenciamento direto dos éxons, região promotora e regiões de junção. Foram analisados 65 indivíduos divididos em três grupos, sendo (I) 46 pacientes portadores de câncer colorretal inclusos nos Critérios de Amsterdã, (II) dois familiares portadores de câncer colorretal e (III) 17 familiares sem câncer, todos da região metropolitana de Campinas, atendidos no Hospital de Clínicas da UNICAMP. Em 21 (45,65%) dos pacientes foram encontradas mutações deletérias. As mutações deletérias nos genes MLH1 e MSH2 estavam na proporção de 34,78% (16 pacientes) e 10,86% (5 pacientes), respectivamente. As mutações não deletérias nos genes MLH1 e MSH2 estavam na proporção de 65,22% dos pacientes (30 alterações) e 50% dos pacientes (23 alterações), respectivamente. Foi possível identificar 23 mutações potencialmente deletérias entre os pacientes com HNPCC por meio de sequenciamento dos genes MLH1 e MSH2, com uma porcentagem de detecção de 50%. Parece não haver variações nas características clínicas do tumor quando a mutação germinativa ocorre no gene MLH1 ou MSH2, com exceção da relação entre presença de mutação no gene MLH1 e idade de manifestação da doença. Como ocorre no resto do mundo a doença mostrou-se extremamente heterogênea em termos moleculares, pois apenas duas mutações se repetiram em dois pacientes. A partir da análise das duas famílias foi possível mostrar a dificuldade para estabelecer a presença da mutação germinativa deletéria que poderia levar à predisposição ao HNPCC, bem como a importância da analise familial no diagnóstico molecular dessa alteração / Abstract: Colorectal cancer has high importance because of its incidence and morbidity. Among the hereditary cases, the hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) or Lynch syndrome, accounts for about 5% of cases. In HNPCC, the genetic alteration inherited is the inactivation of one of the alleles of genes involved in the DNA repair, being hMSH2 and hMLH1 the main genes. The objective of this study is to investigate the presence of mutations in MLH1 and MSH2 in patients with clinical diagnosis of HNPCC, correlate clinical variables with the mutated gene, and investigate the relatives of patients with HNPCC who we had access to, in relation to germline mutations. Investigation of the mutations was performed by éxons direct sequencing, the promoter and junction regions. Sixty-five individuals, divided into three groups, were studied: (I) 46 patients with colorectal cancer included in the Amsterdam Criteria, (II) two family members of colorectal cancer patients and (III) 17 relatives without cancer, all of them treated at Hospital das Clínicas at UNICAMP and living in the Campinas metropolitan area. Deleterious mutations were found in 21 patients (45.65%). The ratio of deleterious mutations in MLH1 and MSH2 was 34.78% (16 patients) and 10.86% (5 patients) respectively. The ratio of non deleterious mutations in genes MLH1 and MSH2 was 65.22% of patients (30 alterations) and 50% of patients (23 alterations) respectively. Among patients with HNPCC, 23 potentially deleterious mutations were identified, via sequences of MLH1 and MSH2 with a 50% detection rate. It doesn't seem to appear variations in the clinical characteristics of the tumor when a germline mutation occurs in MLH1 or MSH2, with the exception of the relationship between the presence of mutation in the MLH1 gene and age of disease onset. As it occurs throughout the world, the disease present a his molecular extremely heterogeneoty, where only two mutations were repeated in two patients. The analysis of the two families demonstrated not only the difficulty to establish the presence of deleterious germline mutation that could lead to a predisposition to of HNPCC, but also the importance of familial analysis in molecular diagnostics of this alteration / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Ciências

Orientadores: Carmen Silvia Passos Lima, Maria de Lourdes Setsuko Ayrizono / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T01:40:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Guimaraes_JoseLuizMiranda_D.pdf: 4302732 bytes, checksum: 2d6604590176d72460b4a606d6ba2dd6 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: O desenvolvimento de câncer colorretal (CCR) é resultado de uma complexa interação de variáveis, incluindo elementos externos, como a exposição a agentes ambientais e dietéticos, e fatores internos, de natureza somática ou hereditária. Não está estabelecido se genótipos de polimorfismos de baixa penetrância em genes relacionados com o metabolismo do ácido fólico, como o metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR C677T e MTHFR A1298C), o metionina sintase (MTR A2756G), o metionina sintase redutase (MTRR A66G) e o timidilato sintase (TS 2R3R), estão associados com o risco de ocorrência da doença ou com suas manifestações clínicas. Portanto, o objetivo deste estudo foi verificar se esses polimorfismos gênicos influenciam o risco de ocorrência do adenocarcinoma colorretal esporádico (ACRE) e suas manifestações clínicas e biológicas em pacientes da região sudeste do Brasil. Foram avaliados 113 pacientes com ACRE e 188 controles, considerando os aspectos clínicos como a idade, o sexo, a raça, a localização, o grau de diferenciação do tumor, o estágio e os genótipos de cada gene. Os genótipos dos polimorfismos dos genes MTHFR, MTR, MTRR e TS foram avaliados por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida ou não por digestão enzimática. O significado estatístico das diferenças entre grupos foi calculado por meio do teste da probabilidade exata de Fisher ou qui-quadrado. As determinações dos riscos de ocorrência do ACRE, a que pacientes e controles foram submetidos, foram obtidas por meio das razões das chances (ORs) e calculadas considerando um intervalo de confiança de 95%. Portadores dos genótipos MTRR 66AG+GG, do MTHFR 1298AC+CC+677CT+TT, do MTHFR 677CT+TT+MTR 2756AG+GG, do MTHFR 1298AC+CC + 677CT+TT + MTR 2756AG+GG e MTHFR 1298AC+CC + 677CT+TT + MTRR 66AG+GG apresentaram riscos 1,99, 3,26, 2,22, 10,92 e 14,88 vezes maiores, respectivamente, de desenvolver ACRE do que os outros. Além disso, os indivíduos com o genótipo MTHFR 677CT+TT e os genótipos MTR 2756AG+GG tiveram um risco de 2,12 e 1,42 vezes maior de desenvolver ACRE com idade menor do que 50 anos. Afro-Brasileiros com o genótipo GG do polimorfismo MTRR A66G tiveram risco 1,98 vezes maior de desenvolver ACRE, e indivíduos com o genótipo MTR 2756AG+GG e os genótipos MTHFR 677CT+TT estiveram sob risco 2,11 e risco 1,62 vezes maiores de ocorrência de tumores indiferenciados e avançados, respectivamente, do que os demais. Portadores dos genótipos MTHFR 1298AC+CC e MTHFR 1298AC+CC + MTRR 66AG+GG estiveram sob riscos 1,42 e 3,07 vezes maiores de tumor no reto, respectivamente, enquanto que portadores dos genótipos MTHFR 677CT+TT e MTHFR 677CT+TT + TS 2R3R+3R3R estiveram sob riscos 1,55 e 5,39 vezes maiores de tumor de cólon, respectivamente, do que portadores dos genótipos selvagens. Estes dados sugerem que polimorfismos dos genes MTHFR, MTR, MTRR e TS, que codificam enzimas que participam do metabolismo do ácido fólico, especialmente em combinação, têm papéis consistentes para o risco de desenvolver ACRE em indivíduos da região sudeste do Brasil / Abstract: The development of colorectal cancer (CRC) is the result of a complex interaction of variables, including external factors such as exposure to environmental agents and dietary factors and internal factors, whether somatic or hereditary. Is not been established genotypes with low penetrance polymorphisms in genes related to metabolism of folic acid such as methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR C677T and A1298C), methionine synthase (MTR A2756G), methionine synthase reductase (MTRR A66G) and thymidylate synthase (TS 2R3R), are associated with the risk of the disease or its clinical manifestations. Therefore, the aim of this study was to determine whether these genetic polymorphisms influence the risk of sporadic colorectal adenocarcinoma (SCA) and their clinical and biological manifestations in patients from southeast Brazil. For this, we analyzed 113 patients with SCA and 188 controls, considering the clinical aspects such as age, sex, race, location, stage, degree of tumor differentiation and the genotypes of each gene described above. The genotypes of the polymorphisms of the MTHFR, MTR, MTRR and TS were assessed by polymerase chain reaction (PCR) and enzyme digestion. The statistical significance of differences between groups was calculated using the probability test of Fisher's exact or chi-square. Determination of the risks of SCA, the patients and controls were submitted, was obtained through the odds ratios (ORs) and calculated assuming a range of 95%. Carriers of the MTRR 66AG + GG, the MTHFR 1298AC+CC + 677CT+TT, the MTHFR 677CT+TT + MTR 2756AG+GG, the MTHFR 1298AC+CC + 677CT+TT + MTR 2756AG+GG, and the MTHFR 1298AC+CC + 677CT+TT + MTRR 66AG+GG genotypes had a 1.99, a 3.26, a 2.22, a 10.92 and a 14.88-fold increased risks for SCA than others, respectively. In addition, individuals with the MTHFR 677CT+TT and the MTR 2756AG+GG genotypes had a 2.12 and a 1.42-fold increased risks for SCA diagnosed under 50 years. African-Brazilians with the MTRR 66GG genotype had a 1.98-fold increased risk for SCA, and individuals with the MTR 2756AG+GG and the MTHFR 677CT+TT genotypes were under a 2.11 and a 1.62-fold increased risks for undifferentiated and advanced tumors, respectively, than others. Carriers of the MTHFR 1298AC+CC and the MTHFR 1298AC+CC + MTRR 66AG+GG genotypes had a 1.42 and a 3.07-fold increased risks for rectal tumor, respectively, while carriers of the MTHFR 677CT+TT and the MTHFR 677CT+TT + TS 2R3R+3R3R genotypes had a 1.55 and a 5.39-fold increased risks for colon tumor, respectively, than carriers of the wild genotypes. This data suggest that polymorphisms of genes MTHFR, MTR, MTRR and TS, which encode folate-dependent enzymes, particularly in combination, have consistent roles for SCA risk in southeastern Brazil / Doutorado / Fisiopatologia Cirúrgica / Doutor em Ciências

INTRODUÇÃO: A ressecção hepática é o único tratamento potencialmente curativo para as metástases hepáticas de câncer colorretal (MHCCR), porém com taxas de recidiva entre 60 e 70%. Desta forma, faz-se necessário um melhor entendimento das vias de disseminação e recidiva da doença. Os brotamentos tumorais (BT) e grupamentos pouco diferenciados (GPD), relacionados à transição epitélio-mesenquimal, são fatores prognósticos para o câncer colorretal; entretanto sua presença e importância nas MHCCR ainda não estão estabelecidas. Os objetivos deste trabalho foram avaliar a presença dos BT e GPD nas MHCCR, determinar sua importância prognóstica e sua relação com outros fatores patológicos conhecidos. MÉTODOS: Foram avaliados, retrospectivamente, 229 pacientes submetidos a ressecção de MHCCR com intuito curativo, entre janeiro de 2004 e junho de 2014. Nos espécimes cirúrgicos das MHCCR ressecadas, foi realizada análise anatomopatológica através de lâminas coradas em hematoxilina e eosina (HE), para avaliação dos BT, GPD, infiltrado inflamatório peritumoral, presença de pseudocápsula e tipo de borda; e por imuno-histoquímica, por meio de anticorpos anti-AE1/AE (BT e GPD), anti-D2-40 (invasão linfática) e anti-CD34 (invasão venosa portal). Também foram analisadas as variáveis clínicas relacionadas ao prognóstico. RESULTADOS: O seguimento médio após a hepatectomia foi de 43 meses. As taxas de sobrevida global e livre de doença em 1, 3 e 5 anos foram de, respectivamente, 94,1%, 66,7% e 45,5% e 53,6%, 31,5% e 29,6%. Os BT estiveram presentes em 61,1% dos pacientes na avaliação pelo AE1/AE3 e em 48,9% pelo HE, enquanto os GPD estiveram presentes em 42,8% dos pacientes na avaliação pelo AE1/AE3 e em 49,3% pelo HE. Na análise univariada, os BT e os GPD grau 3 ( > 9 GPD) mostraram significância prognóstica, tanto na avaliação pelo AE1/AE3 quanto pelo HE. Na análise múltipla, os fatores independentes para sobrevida global foram: a presença de GPD grau 3 (pelo HE), presença de pseudocápsula, invasão venosa portal e presença de 4 ou mais nódulos. Os fatores independentes para sobrevida livre de doença foram: GPD grau 3 (pelo HE), quimioterapia prévia, presença de 4 ou mais nódulos, infiltrado inflamatório peritumoral ausente ou leve, invasão venosa portal e borda infiltrativa. Os BT e GPD não estiveram associados à recidiva hepática. Os BT foram associados a: GPD, MHCCR sincrônicas, tumores de até 5 cm, ausência de pseudocápsula, borda infiltrativa, e presença de invasão venosa portal. Os GPD foram associados a: BT, infiltrado inflamatório peritumoral ausente ou leve, ausência de pseudocápsula e borda infiltrativa. CONCLUSÕES: Os BT e os GPD são frequentes nas MHCCR e ambos, na análise univariada, são fatores de pior prognóstico na sobrevida global e livre de doença, estando associados à recidiva extra-hepática. A presença de GPD grau 3 avaliada pelo HE é fator prognóstico independente na sobrevida global e livre de doença, sugerindo que este é um importante mecanismo de disseminação tumoral na MHCCR / INTRODUCTION: The only potentially curative treatment for colorectal liver metastases is surgical resection. However, about 60 to 70% of patients will recur, showing the necessity of a better knowledge regarding spread and disease recurrence pathways. Tumor budding and poorly differentiated clusters, markers related to epithelial-mesenchymal transition, are prognostic factors for colorectal cancer, but their presence and significance in colorectal liver metastases is not yet established. The aims of this study were to evaluate the presence of tumor budding and poorly differentiated clusters in colorectal liver metastases, to determine their prognostic value and to relate them to other known pathological factors. METHODS: A total of 229 patients that underwent hepatic resection for colorectal liver metastases between January 2004 and June 2014 were retrospectively evaluated. Resected specimens of colorectal liver metastases were submitted to pathological evaluation by hematoxilin and eosin staining, to analyze tumor budding, poorly differentiated clusters, peritumoral inflammatory infiltrate, presence of tumor pseudocapsule and tumor growth pattern; and by immunohistochemical staining with antibodies anti- AE1/AE3 (tumor budding and poorly differentiated clusters), anti-D2-40 (lymphatic invasion) and anti-CD-34 (portal vein invasion). Clinical variables related to prognosis were also evaluated. RESULTS: Mean follow up after hepatectomy was 43 months. Overall and disease-free survival rates at 1, 3 and 5 years were 94.1%, 66.7% and 45.5% and 53.6%, 31.5% and 29.6%, respectively. Tumor budding was present in 61.1% of patients in the evaluation by AE1/AE3 staining and in 48.9% by hematoxilin and eosin, while poorly differentiated clusters were present in 42.8% of patients by AE1/AE3 staining and 49.3% by hematoxilin and eosin. At univariate analysis, tumor budding and poorly differentiated clusters grade 3 ( > 9 poorly differentiated clusters) by AE1/AE3 and hematoxilin and eosin staining showed prognostic significance. On multiple analysis, independent factors for overall survival were: presence of poorly differentiated clusters grade 3 (by hematoxilin and eosin), presence of tumor pseudocapsule, portal vein invasion and presence of 4 or more nodules. Independent factors for disease-free survival were: poorly differentiated clusters grade 3 (by hematoxilin and eosin), preoperative chemotherapy, portal vein invasion, presence of 4 or more nodules, none/mild peritumoral inflammatory infiltrate and infiltrative tumor border. Tumor budding and poorly differentiated clusters were not related to hepatic recurrence. Tumor budding was associated with: presence of poorly differentiated clusters, synchronous colorectal liver metastases, tumor size up to 5 cm, absence of tumor pseudocapsule, infiltrative tumor border and presence of portal vein invasion. Poorly differentiated clusters were associated with: presence of tumor budding, none/mild peritumoral inflammatory infiltrate, absence of tumor pseudocapsule and infiltrative tumor border. CONCLUSIONS: Tumor budding and poorly differentiated clusters are frequent in colorectal liver metastases and, on univariate analysis, are prognostic factors for overall and disease-free survival, being associated to extrahepatic recurrence. Presence of poorly differentiated clusters grade 3 stained by hematoxilin and eosin is an independent prognostic factor for overall and disease-free survival, suggesting that it is an important spread pathway in colorectal liver metastases

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<p>Kolorektalni karcinom je treća po redu maligna bolest po broju novoobolelih u svetskoj populaciji, posle karcinoma pluća i dojke. Petogodi&scaron;nje preživljavanje od kolorektalnog karcinoma u SAD-u je 59-66%, u zemljama Zapadne Evrope oko 60% a u Autonomnoj Pokrajuni Vojvodini 27%. U razvijenim zemljama se sprovode skrining programi koji omogućavaju rano otkrivanje malignih bolesti, međutim, u Srbiji takav program ne postoji. Stoga je potrebno iznaći nove načine u inicijalnom menadžmentu obolelih od ove bolesti, koji će indirektno povećati njihovo preživljavanje. Jedan od načina je primena &scaron;to savremenijih dijagnostičkih metoda koji će precizno definisati stadijum. PET-CT je imidžing metoda koja poslednjih godina zauzima značajno mesto u određivanju stadijuma malignih bolesti i dijagnostikovanju recidiva. Fuzionisanjem skenova PET-a i CT-a dobija se PET-CT slika koja prikazuje funkcionalno stanje pojedinih tkiva i organa (PET) sa anatomskim detaljima (CT). Cilj istraživanja je bio da se utvrdi vrednost PET-CT pregleda u određivanju stadijuma KRK kao i u planiranju radioterapije. Nakon pregleda, pacijenti su ili operisani ili podvrgnuti planiranju radioterapije. Kod operisanih pacijenata poredilo se određivanje stadijuma PET-CT pregledom i PH metodom.Utvrđeno je da kod određivanja T stadijuma ne postoji statistički značajna razlika u<br />određivanju stadijuma KRK između navedene dve metode odnosno da je senzitivnost za ovaj parameter 90,7%. PET-CT pregled ima nisku senzitivnost za procenjivanje proboja mezorektalne fascije koja iznosi 77,3%. U određivanju N stadijuma, PET-CT pregled se pokazao kao visokosenzitivan (85,8%). Od 4 pacijenta kod kojih su dijagnostikovane metastatske lezije jetre, kod svih su one i patohistolo&scaron;ki verifikovane &scaron;to predstavlja 100% tačnost. Kod poređenja planiranja radioterapije na osnovu PET-CT pregleda i samo CT simulatora, za GTV meru, ova vrednost je u grupi pacijenata kod kojih je planiranje vr&scaron;eno nakon fuzije CT i PET-CT slike bila za 65,5% manja u odnosu na retrospektivnu grupu kod koje je planiranje vr&scaron;eno samo na osnovu CT pregleda. Za CTV volumene, dobijena je statistički značajna razlika u poređenju prospektivne i retrospektivne grupe u smislu manjih volumena u prvoj grupi. Kod poređenja PTV volumena, nije dobijena statistički značajna razlika. Takođe, kada se poredila doza zračenja koju su primili organi od rizika (m.be&scaron;ika i glave femura), dobijeno je da su statistički značajno manje doze primili navedeni organi u prospektivnoj grupi, kada se planirnaje vr&scaron;ilo pomoću PET-CT slajsova. Na&scaron;i rezultati pokazuju da bi kod dve trećine pacijenata do&scaron;lo do promene u terapijskom modalitetu kada bi svaki pacijent inicijalno, pre bilo kakve terapije bio podvrgnut PET-CT pregledu. Istraživanjem je potvrđena hipoteza da primena PET-CT pregleda ima značaja u inicijalnom određivanju stadijuma KRK kod većine pacijenata (96,3% pacijenata). Takođe je potvrđeno da ova metoda ima veliku vrednost u planiranju radioterapije smanjujući ozračivanje zdravih tkiva i pobolj&scaron;avajući kvalitet terapije tumora.</p> / <p>Colorectal carcinoma is third malignant disease by the frequency of appearance worldwide, following lung and breast cancer. Five-year survival from colorectal cancer is 59-66% in the USA, 60% in Western Europe and 27% in Region of Vojvodina. In developed countries, screening programs that provide early detection of the malignancies are in use, but in Serbia such program doesn&rsquo;t exsist.Therefore, upgrading of the initial colorectal cancer management is necessary in order of survival benefit. Accurate preoperative staging is essential in determining the optimal therapeutic procedures and planning for individual patients. Advances in imaging technology have raised interest in the potential role of PET-CT examination for staging of colorectal cancer. By PET and CT scan fusion, functional and anatomical informations are both provided. Aim of this study was to evaluate PET-CT examination in colorectal cancer staging and radiotherapy planning. After examination, patients underwent surgery or radiotherapy. In operated group, histopathological examination was the reference standard. Analysing the use of PET-CT in T stage evaluation our results showed high sensitivity of 90,7%. PET-CT examination has low sensitivity in analyzing mesorectal fascia involvement (77,3%). It was showed that PET-CT is very sensitive in N staging (85,8%). Four of the patients had liver metastases on PET-CT, and all of them were histopathologicaly confirmed, so the accuracy of M staging was 100%. In radiotherapy planning comparison, for GTV measure, we concluded that PET-CT planning provide 65,5% less tumor irradiated volume compared with CT planning. For CTV volumes, our results show that there is statistically significant difference between prospective and retrospective group with smaller volumes in the first group. In PTV volume comparison, the difference wasn&rsquo;t statistically significant. Also, when we compared doses that received organs of risk (bladder, femoral heads), we got statistically significant differences which means that less doses patients received in prospective group where planning was performed with PET-CT scans. Our results show that after initial PET-CT examination therapy modality changes in two thirds of the patients. This study confirmed the hypothesis that PET-CT has an impact on initial colorectal cancer staging in most of the patients (96,3% of the patients). Also, this examination has a great value in radiotherapy planning because it decriases radiation of the healty tissue and provides better quality of tumor therapy.</p>

<p>UVOD: Kolorektalni karcinom je na trećem mestu po učestalosti oboljevanja od svih karcinoma uz porast incidencije CRC u visoko razvijenim zemljama.70% obolelih od CRC je starije od 65 godina uz veću incidenciju proksimalnih karcinoma u odnosu na distalne u svim uzrasnim grupama i kod oba pola. Smatra se da bi 66-75% slučajeva CRC moglo biti izbegnuto zdravim načinom života. 75% CRC nastaje iz adenomatoznih preko polip kancer sekvence i da vi&scaron;e od 90% adenoma neće progredirati u karcinom. U studijama skrining kolonoskopija prijavljeno je 6-12% neviđenih velikih polipa i ko 5% CRC na inicijalnom kolonoskopskom pregledu. Postoperativne periodične kolonoskopije nakon operacije kolorektalonog karicinoma imaju za cilj otkrivanje metahronih carcinoma polipa kao pojavu bolesti na anastomozi ali nije dokazani benefit u preživljavanju bolesnika koji su imali učestalije postoperativne kolonoskopije (na godinu dana) u odnosu na one koji su praćenina 3 ili 5 godina. CILJEVI ISTRAŽIVANJA: Prospektivno ispitivanje pojave intervalnih lezija kolona (malignih i premalignih) u periodu od 2-7 godine od prve negativne kolonoskopije bez obzira na razlog pregleda. Ispitivanje razlike u životnim navikama između ispitanika u zavisnosti od nalaza na ponovljenoj kolonoskopiji. Retrospektivna analiza svih dijagnostičkih i kontrolnih kolonoskopija. MATERIJAL I METODE: Ponavljana je kolonoskopija kod ispitanika koj su na dijagnostičkim kolonoskopijama rađenim na Institutu za onkologiju Vojvodine u periodu 2005-2011. imali uredan kolonoskopski nalaz. Od 160 pozvanih ispitanika na ponovnu kolonoskopiju se odazvalo 64 ispitanika a 151 ispitanik je popunio upitnik o životnim navikama. Urađena je i retospektivna analiza 2750 dijagnostičkih kolonoskopija. Analizirani su rezultati 1064 prvih postoperativnih kolonoskopija kao i nalazi sa 1147 ponovljenih kolonoskopija kod ispitanika operisanih od kolorektalnog carcinoma koji su imali uredan nalaz na prvoj kolonoskopiji. REZULTATI: Od 160 pozvanih ispitanika,njih 64 (42,3%) se odazvalo na ponovni pregled (45 žena i 19 mu&scaron;karaca) prosečne starosti60,13 godina. Kod 15 ispitanika(24.3%) nađeno je ukupno 22 polipa (10 žena i 5 mu&scaron;karaca) bez statistički značajne razlike u pozitivnosti nalaza u odnosu na pol (x2test; x2=0,014; p=0,904) i pozitivnu porodičnu anamnezu (x2test; x2=0,125; p=0,724). 12 slucajeva (14,06%) su bili polipi visokog rizika: 5 (41.6%) lokalizovano u proksimalnom kolonu i 7 (58.3% ) u distalnom kolonu. Nije dijagnostikovan nijedan intervalni karcinom. Nije dokazana statistički značajna razlika u pozitivnosti nalaza na ponovljenoj kolonoskopiji u odnosu na razmak posmatran u grupama do 3 i do 5 godina od predhodne kolonoskpije (x2test; x2=0,020; p=0,887) niti ukoliko se posmatra po grupama do 5 i preko 5 godina od negative kolonoskopije (x2test; x2=3,082; p=0,079). Nema statistički značajne razlike u pozitivnosti nalaza na ponovljenoj kolonoskopiji u odnosu na to da li su pacijenti konzumiraju alkohol ili ne (x2test; x2=0,113; p=0,911) kao i u odnosu na to da li su pacijenti imali redovnu fizičku aktivnost (x2test; x2=0,476; p=0,490). Na dijagnostičkim kolonoskopijama je uočena statistički značajna razlika u uzrastu pacijenata u zavisnosti od razloga kolonoskopije (F=7,111; p=0,000) kod pacijenata kod kojih su dijagnostikovani polipi. Oni sa pozitivnom porodičnom anamnezom i polipima su statistički značajno mlađi u odnosu na ostale osim onih koji su se na pregled javili zbog bola u trbuhu poremećaja ritma stolice. Nije bilo statistički značajne razlike po polu, uzrastu, u razlogu kolonoskopije kod osoba sa dijagnostikovanim polipima. Statistički je značajniji broj žena sa lokalizacijom polipa u distalnom delu debelog creva u odnosu na proksimalni (x2test; x2=18,495; p=0,000). Kod mlađih uzrasnih grupa statistički značajnije su zastupljeni polipi u rektumu(x2test; x2=79,963; p=0,000). Ispitanici sa proksimalnom lokalizacijom polipa imaju 1,724 puta veću &scaron;ansu za adenome visokog rizika u odnosu na one sa distalnom lokalizacijom. Nema statistički značajne razlike u distribuciji karcinoma u odnosuna pol (x2test; x2=3,2110; p=0,201). Na 1064 prvih postoperativnih kolonoskopija je bilo ukupno 346 (32,5%) pozitivnih nalaza. Dijagnostikovano je 60 karcinoma od kojih je 43,3 % lokalizovano na anastomozi a kod 286 ispitanika nađeno je ukupno 546 polipa. Mu&scaron;karci statistički značajnije če&scaron;će imaju pozitiva nalaz (x2 test; x2=17,252; p=0,000). Bonferroni post hoc testom je utvrđeno da su polipi proksimalne lokalizacije statistički značajno veći od onih u rektumu (p=0,043). Na kontrolnim kolonoskopijama rađenim u cilju praćenja nakon resekcije kolorektalnog karcinoma multivarijatnom analizom ( pol, uzrast i vreme od operacije) utvrđeno je da mu&scaron;karci imaju 1,4 puta veću &scaron;ansu (OR=1,457) od žena za pojavu promena (polipa i karcinoma).Ispitanici kod kojih je od operacije pro&scaron;lo od 3 do 5 godina imaju 1,6 puta veću &scaron;ansu za pojavu promene u odnosu na one kod kojih je pro&scaron;la 1 godina (OR=1,605). ZAKLJUČAK: Kod 24.3% pregledanih ispitanika dijagnostikovani su polipi(jedan hipeplastičnii 21 adenoma ). 14,06% svih polipa je imalo karakteristike polipa visokog rizika bez statistički značajne razlike u pojavi polipa kod ispitanika kod kojih je pregled rađen 3,5 ili nakon 5 godina od prve negativne kolonoskopije. Nije dijagnostikovan niti jedan karcinom &scaron;to znači da nema potrebe za ponavljanjem kolonoskopija u kraćem vremenskom intervalu od unapred planirane kolonoskopije kod ispitanika koji su imali uredan inicijalni kolonoskopski nalaz &scaron;to se odnosi i na ponavljane kolonoskopije kod ispitanika operisanih od CRC-a. Na dijagnostičkim kolonoskopijama statistički značajniji broj žena sa lokalizacijom polipa u distalnom delu debelog creva u odnosu na proksimalni i nije zapažena razlika u distribuciji karcinoma u odnosu na pol i uzrast ispitanika.</p> / <p>INTRODUCTION:Colorectal cancer is the third most frequent illness of all carcinomas with an increase in the incidence of CRC in highly developed countries. 70% of patients with CRC are older than 65 years with higher incidence of proximal cancers compared to distal in all age groups and in both sexes. It is believed that 66-75% of CRC could be avoided through healthy lifestyle. 75% of CRC arise from adenomatous polyp cancer via sequences, and that more than 90% of adenoma will not progress to carcinoma. In studies of screening colonoscopy was reported 6-12% of unobserved large polyps and approximately 5% of the CRC on the initial colonoscopy.Postoperative periodic colonoscopy after colorectal cancer surgery aim to detect metachronous cancer and polyps and disease occurrence anastomoses but not proven survival benefit in subjects who had more frequent postoperative colonoscopy (per year) compared to those who were followed for 3 or 5 years. AIM:Prospective study of interval colon lesions occurrence (malignant and pre-malignant) in the period from 2-7 years after initial negative colonoscopy regardless of the reason for the check. Test of differences in lifestyle between subjects depending on the findings of the repeated colonoscopy.A retrospective analysis of all the diagnostic and control colonoscopy. METHODOLOGY: Repeated colonoscopy in subjects who are at-made diagnostic colonoscopy at the Oncology Institute of Vojvodina in the period 2005-2011 had normal colonoscopy findings. Of the 160 subjects invited to re colonoscopy for review responded 64 subjects and 151 subjects filled out a questionnaire about life habits. Retrospective analysis of 2750 and diagnostic colonoscopy has been done. Results of the 1064 first postoperative colonoscopy and results of the 1147 repeated colonoscopy in patients operated on for colorectal cancer that had normal findings on the first colonoscopy has been analyzed. RESULTS:Of the 160 invited subjects, 64 of them (42.3%) responded to the repeated review (45 women and 19 men), mean age 60.13 years. In 15 subjects (24.3%) found a total of 22 polyps (10 women and 5 men) with no statistically significant differences in positivity findings in relation to sex (x2test; x2 = 0.014; p = 0.904) and a positive family anamnesis (x2test; x2 = 0.125; p = 0.724).12 cases (14.06%) were high risk of polyps: 5 (41.6%) localized in the proximal colon, and 7 (58.3%) in the distal colon. Not a single interval cancer diagnosed. There was no statistically significant difference in positivity findings with repeated colonoscopy in relation to the distance observed in groups of 3 to 5 years from the previous colonoscopy (x2test; x2 = 0.020; p = 0.887) or when observed in groups up to 5 and over 5 years of negative colonoscopy (x2test; x2 = 3.082; p = 0.079). No statistically significant differences in positivity findings with repeated colonoscopy in relation to whether the patients consume alcohol or not (x2test; x2 = 0.113; p = 0.911) as well as in relation to whether patients are regularly exercising (x2test; x 2 = 0.476; p = 0.490). Statistically significant difference is confirmed in the age of patients at the diagnostic colonoscopy, depending on the reason for colonoscopy (F = 7.111; p = 0.000) in patients who were diagnosed polyps. Those with a family anamnesis and polyps were statistically significant younger in comparison to others except those who have come forward for review because of abdominal pain and bowel movement rhythm disturbances.There were no statistically significant differences by sex, age, the reason for colonoscopy in patients diagnosed with polyps.Statistically is more significant number of women with the localization of polyps in the distal part of the colon comparing to the proximal (x2test; x2 = 18,495; p = 0.000).In younger age groups are represented statistically significant polyps in the rectum (x2test; x2 = 79.963, p = 0.000). Subjects with proximal localization of polyps are 1,724 times more likely for high-risk adenomas compared to those with distal localization.No statistically significant differences in the distribution of cancer in relation to sex (x2test; x2 = 3.2110; p = 0.201).On the first postoperative colonoscopy in 1064 subjects there were a total 346 (32.5%) positive findings. 60 carcinoma diagnosed of which 43.3% is localized on the anastomosis and in 286 of the subjects had a total of 546 of the polyps.Men statistically significantly more likely to have positive findings (x2 test; x2 = 17,252; p = 0.000). Bonferroni post hoc test showed that polyps proximal localization significantly bigger than those in the rectum (p = 0.043). On the control colonoscopy-made for the purpose of monitoring after resection of colorectal cancer by multivariate analysis (sex, age and time of surgery) it has been found that men are 1.4 times more likely (OR = 1.457) than women for the occurrence of changes (polyps and cancers).Subjects having passed since the operation of 3 to 5 years are 1.6 times more likely to develop a change with respect to those in which the more than one year elapsed (OR = 1.605). CONCLUSION:In 24.3% subjects were diagnosed polyps (one hyperplastic and 21 adenomas).14.06% of all polyps had the characteristics of high-risk polyps with no statistically significant difference in the occurrence of polyps in subjects where the examination was done after 3,5 or 5 years since the first negative colonoscopy. No cancers diagnosed, meaning there is no need to repeat colonoscopy in a shorter period of time than pre-planned colonoscopy in subjects who had normal initial colonoscopy findings which refers to the repeated colonoscopies in subjects operated on for CRC.For diagnostic colonoscopy statistically significant number of women with the localization of polyps in the distal part of the colon compared to proximal and was not observed differences in the distribution of carcinoma in relation to sex and age of the subject.</p>

Dor neuropática e neuropatia causadas pelo quimioterápico oxaliplatina são comuns e causam restrições às atividades funcionais e qualidade de vida. Muitos estudos têm quantificado e qualificado esses sintomas, porém raramente utilizando amostra expressiva e instrumentos validados e específicos para este fim. Neste estudo é proposta uma análise ampla, por instrumentos que quantificam e qualificam a dor e neuropatia relacionadas à oxaliplatina e suas características associadas. Objetivos: Identificar a prevalência de dor neuropática e neuropatia periférica em doentes com câncer colorretal recebendo tratamento com oxaliplatina durante os seis meses de tratamento quimioterápico e após seguimento (de 3 a 6 meses); avaliar, comparar e descrever as características da dor e neuropatia nesta população e avaliar seu impacto nas atividades de vida diária e qualidade de vida. Métodos: Foram incluídos 110 doentes (média 55,6 anos) com câncer colorretal durante o tratamento quimioterápico com oxaliplatina e seguidos por 3 a 6 meses após quimioterapia. Os doentes responderam ao questionário sócio-demográfico e a questionários específicos para dor e neuropatia antes da quimioterapia e bimestralmente por até seis meses durante a quimioterapia e em avaliação de seguimento realizada de 3 a 6 meses após o término da quimioterapia. Os instrumentos utilizados foram: Questionário de Qualidade de Vida da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer - C30 (EORTC QLQ-C30); Questionário de Dor McGill reduzido (QDMR), Inventário de Sintomas de Dor Neuropática (ISDN), Inventário Breve de Dor (BPI-Brief Pain Inventory) Questionário de Dor Neuropática 4 (DN4), Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS), Escore Total de Neuropatia (TNS - Total Neuropathy Score). Resultados: Em geral, a dor e neuropatia aumentaram durante o período de quimioterapia e diminuíram após fim do tratamento, permanecendo em níveis significativamente mais elevados após o fim do tratamento quimioterápico. A média de intensidade de dor (dor mais intensa) segundo o IBD foi 2,54 na V3 (após 4 meses de tratamento com oxaliplatina). A dor foi do tipo neuropática em 21,67% dos doentes ao fim da quimioterapia e em 10,00% após fim do seguimento. As médias segundo o ISDN foram 0,67 no basal, 18,67 na V2, 17,77 na V3, 17,44 após quimioterapia e 11,03 após seguimento. A característica da dor mais frequente foi em choque elétrico, enjoada e incômoda segundo o QDMR e segundo o ISDN foram choque elétrico, frio doloroso e dormência. A qualidade de vida sofreu impacto negativo. Conclusões: Dor neuropática foi prevalente após a quimioterapia e após seguimento e se associou com interferência negativa sobre as atividades diárias. Estes dados poderão auxiliar o desenvolvimento de tratamentos individualizados da neuropatia relacionada à oxaliplatina / Neuropathic pain and neuropathy caused by oxaliplatin chemotherapy are common and cause restrictions in activities of daily living and quality of life. Many studies have quantified and qualified these symptoms but only rarely used a comprehensive sample of patients and employed validated and specific instruments for pain assessment. In this study we proposed a comprehensive analysis by instruments that quantify and qualify the pain and neuropathy and its characteristics. Aim of Investigation: To identify the prevalence of neuropathic pain and peripheral neuropathy in patients with colorectal cancer receiving treatment with oxaliplatin during the six months of chemotherapeutic treatment and after follow-up (3 to 6 months); to evaluate, compare and describe pain and peripheral neuropathy characteristics in this population and evaluate their impact on activities of daily living. Methods:110 patients (mean 55.6 years) with colorectal cancer were included during the six months of chemotherapy with oxaliplatin and follow-up (3 to 6 months) after chemotherapeutic treatment. Patients answered socio-demographic questionnaires and specific assessment tools for pain and neuropathy evaluation at the baseline visit and every 2 months during chemotherapy and after follow-up (3-6 months). The instruments used were: The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30 (EORTC QLQ-C30); Reduced McGill Pain Questionnaire (MPQ), Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI), Brief Pain Inventory (BPI) Neuropathic Pain Diagnostic Questionnaire (DN4), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), Total Neuropathy Score (TNS), Results: In general, pain and neuropathy intensity increased during chemotherapy and decreased after the end of treatment (follow-up). The most severe pain according to the BPI was 2.54 in V3 (after 4 months treatment with oxaliplatin). Pain was neuropathic in 21.67% right after chemotherapy and in 10.00% after follow-up according to the DN4. The average sum of neuropathic pain symptoms according to the NPSI were 0.67 in V1, 18.67 in V2, 17.77 in V3, 17.44 after chemotherapy and 11.03 after follow-up. The most common characteristics of the pain was electric shocks, nauseating and fearful, according to MPQ and according to NPSI were electric shock, evoked by cold stimuli and tingling. Conclusions: Patients treated with oxaliplatin had significant pain and neuropathy that negatively interfeared with daily activities. These data may help tailor individualized treatment of chemotherapy related neuropathic pain