Le fer est un cofacteur essentiel à la croissance des organismes. Cependant, un surplus de fer conduit à la production de dérivés toxiques de l’oxygène qui sont dangereux pour les cellules. La concentration intracellulaire de fer doit donc être régulée. Lorsque la biodisponibilité du fer s’amenuise, la plupart des cellules augmentent leur acquisition du fer environnemental tout en réduisant sa consommation en réprimant plusieurs voies métaboliques fer-dépendantes non-essentielles. Alors que les mécanismes qui régissent l’augmentation de l’acquisition du fer sont assez bien caractérisés, les composantes qui contrôlent la promotion de l’économie du fer sont largement méconnues. Mes travaux ont porté sur l’étude des mécanismes de contrôle de l’économie du fer chez la levure à fission Schizosaccharomyces pombe. Php4, une sous-unité du complexe liant les boîtes CCAAT, est responsable de la répression des gènes codants pour des protéines qui utilisent du fer lorsque ce dernier est en faible concentration. Il est déjà connu qu’en présence de fer, l’expression du gène php4+ est réprimée via le facteur de transcription Fep1. De plus, la protéine Php4 est inactivée et exportée hors du noyau lorsque les cellules croissent en présence de fer. Ce processus est dépendant à la fois de la présence de l’exportine Crm1 et de la monothiol glutarédoxine Grx4. L’objectif de recherche est de découvrir le mécanisme par lequel Grx4 inhibe Php4 en réponse à la présence de fer. L’approche du double-hybride a été utilisée pour quantifier la force de l’interaction entre Php4 et Grx4 et identifier les domaines de ces protéines qui y participent. Ce système nous a permis de déterminer que Php4 interagit de façon constitutive avec le domaine thiorédoxine (TRX) de Grx4, alors que l’interaction entre Php4 et le domaine glutarédoxine (GRX) est dépendante de la présence de fer. Nous avons déterminé que la cystéine 35 du domaine TRX et la cystéine 172 du domaine GRX sont essentiels pour l’interaction de chacun de ces domaines avec Php4. Des régions minimales de Php4 nécessaires pour son interaction avec chacun des domaines GRX et TRX ont aussi été identifiées. Par la suite, nous avons démontré que l’expression du domaine GRX seul de Grx4 est suffisante pour l’inactivation de Php4 en présence de fer. Puis, par des essais de fluorescence par complémentation bimoléculaire (BiFC), nous avons démontré que le domaine GRX de Grx4 interagit de façon fer-dépendante avec Php4 et qu’il est suffisant pour l’exportation de Php4 hors du noyau en présence de fer. Ces résultats révèlent que le mécanisme par lequel Php4 est inhibé en présence de fer dépend de son interaction avec le domaine GRX de Grx4. À la suite des résultats obtenus, un modèle illustrant l’interaction fer-dépendante entre Grx4 et Php4 suggère la présence potentielle d’un centre fer-soufre qui pourrait expliquer la nature de l’interaction fer-dépendante entre les deux protéines.

L'activité des établissements de santé est complexe du fait des nombreux services de soins, de la multiplicité des intervenants comme des métiers, des compétences et des procédures de soins qui accompagnent chaque pathologie. <br />Les contraintes sont de plus en plus strictes, d'ordre médical, humain, éthique ou social mais aussi d'ordre financier, réglementaire ou même politique. Les situations nouvelles, parfois méconnues ou même inattendues peuvent entraîner l'apparition de risques et de dommages à la fois au patient (événements iatrogènes) et aux services concernés, impactant la performance. Pour y faire face, les établissements tentent de mettre en place une organisation qui correspond de plus en plus à celle des systèmes industriels plaçant le client au centre des préoccupations. Cependant, le parallèle et la transposition globale d'outils industriels s'avèrent difficile. <br />Notre travail de doctorat portera sur un processus incontournable dans un établissement de soins : le circuit du médicament. Au travers du management des risques iatrogènes, l'évaluation et l'amélioration de sa performance seront recherchées, d'abord sous forme de modèle puis en application concrète au niveau d'un centre hospitalier universitaire (CHU Nice).

Le travail présenté ici porte sur la simulation numérique de l'écoulement d'un mélange de fluide et de particules solides. Le fluide obéit à une loi de comportement newtonien, et les particules solides sont des bâtonnets ou des sphères, considérées comme des corps indéformables. Ce modèle defluide complexe est une représentation de composites utilisés en injection. Le but est de connaître le comportement rhéologique en cisaillement de ce type de suspension. Pour cela nous étudions l'évolution d'un tel mélange dans une cellule cubique, soumise à un cisaillement plan, avec des conditions limites pseudo-périodiques. Les équations décrivant les champs de vitesse et pression dans le fluide sont étendues au domaine solide, en ajoutant une contrainte d'indéformabilité. On se ramène ainsi à un système d'équation en vitesse pression sur le domaine fictif total, résolu par une méthode d'éléments finis. Dans cette approche multidomaine, il est nécessaire de suivre l'évolution des positions des particules solides. Le domaine solide est suivi par sa fonction caractéristique. Une méthode de transport lagrangien est utilisée pour actualiser les positions des particules, puis une méthode de level-set permet d'en déduire à chaque instant la fonction caractéristique associée. Une technique de correction des positions des particules à posteriori permet de réimposer la condition de non-interpénétration des particules. Des calculs d'homogénéisation ont été effectués, permettant notamment de calculer des viscosités équivalentes pour des suspensions de sphères, et de construire des lois de comportement et d'évolution des tenseurs d'orientation pour des suspensions de fibres. L'utilisation de conditions limites pseudo-périodiques permet de limiter les effets de bords dans les calculs d'homogénéisation. Par ailleurs une technique de h-adaptation a été appliquée pour mieux décrire les interfaces. Les premiers résultats obtenus sont en assez bon accord avec les modèles théoriques, et une première simulation d'écoulement d'un mélange a été menée.

Un néphélomètre polaire de laboratoire a été développé afin de mesurer la diffusion de la lumière suivant 2 directions de polarisation par des particules. Les concentrations minimales détectables et l'incertitude de mesure ont été évaluées. Une méthode d'inversion de ces données par une look-up table a été développée afin de restituer l'indice de réfraction complexe et la granulométrie des particules sphériques. Les résultats sont que pour les particules faiblement absorbantes seule la partie réelle peut être chiffrée. Si les particules sont fortement absorbantes seule la partie imaginaire est retrouvée. Autrement la méthode restitue l'indice de réfraction complexe et la granulométrie. Cette méthode, utilisée avec des mesures réelles collectées en laboratoire ainsi qu'avec des mesures collectées en nuage (2 nuages,1 contrail) avec un néphélomètre aéroporté, a montré de bonnes performances. Ceci a mis en évidence que les particules des contrails ne sont pas des particules d'eau sphériques.

Dans le premier chapitre, une étude bibliographique présente les rôles joués par les acides de Lewis du groupe 13, principalement du bore, en chimie organométallique. Même si dans ce domaine, ils sont principalement utilisés comme co-adduit, de rares exemples montrent que placés au sein d'un complexe métallique, ils peuvent (a) réaliser l'activation intramoléculaire d'une liaison M-X, (b) servir de point d'ancrage pour approcher un substrat riche en électrons du centre réactif et (c) interagir directement avec le métal lui-même.<br /><br />Dans le second chapitre, la synthèse et l'étude de la structure adoptée par les ligands ambiphiles sont discutées. Les facteurs régissant les préférences structurales des composés mono, di et triphosphine-borane sont étudiés.<br /><br />Dans le troisième chapitre, l'étude de la coordination de composés ambiphiles monophosphine-borane PB est réalisée vis-à-vis de complexes plan carré d8 ML4. Deux modes de coordination sont mis en évidence présentant un acide de Lewis non impliqué dans la coordination P→M, puis en interaction avec un chlorure porté par le métal P→M-Cl→B.<br /><br />Dans le quatrième chapitre, l'utilisation des composés diphosphine-borane PBP permet de mettre en évidence un troisième mode de coordination faisant apparaître une interaction M→B pour des complexes de rhodium, platine et palladium. L'analyse de cette interaction montre une forte dépendance vis-à-vis de la nature du métal.<br /><br />Enfin, dans le cinquième chapitre la variation de la nature du précurseur métallique, ainsi que la modulation de l'acidité de Lewis du site accepteur conduisent à deux complexes d'or présentant une interaction originale Au-B par la coordination des composés mono-phosphine-borane PB.<br /><br />L'ensemble de ce travail a été effectué en associant études expérimentales et études théoriques réalisées par Karinne Miqueu de l'Université de Pau et des Pays de l'Adour.

Cette thèse porte sur deux aspects de la théorie de Morse: théorie de Morse discrète de Forman (cas de la dimension finie) et homologie de Heegaard-Floer (cas de la dimension infinie).<br />Dans une première partie, on s'intéresse au problème de relèvement de signe pour l'homologie de Heegaard-Floer combinatoire. On montre que la construction originale faite par Manolescu, Ozsváth, Szabó et D. Thurston peut être refaite de manière plus conceptuelle. On donne ensuite le lien entre ces deux constructions puis finalement on décrit un algorithme qui permet de calculer les signes.<br />La seconde partie porte sur la théorie de Morse discrète définie par Forman. Après avoir fait le lien entre l'algèbre sur les complexes de chaînes et la théorie de Morse discrète, on montre que le complexe de Thom-Smale donné par une fonction de Morse lisse sur variété lisse close peut être réalisé par une triangulation et une fonction de Morse discrète sur celle-ci. On utilise cela pour obtenir une représentation particulière sous forme de couplage complet de toute structure d'Euler sur une variété de dimension 3 close orientée.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’extrémité des chromosomes linéaires est une structure nucléoprotéique très conservée chez les organismes eucaryotes. Elle est constituée du télomère et des régions sous-télomériques répétées (STR) qui sont placées en amont du télomère. Chez la levure bourgeonnante, on trouve deux types de télomère, les télomères XY’ et les télomères X, qui se distinguent par la nature des STR positionnées en amont des répétitions télomériques. Le télomère et les STR sont liés par pas moins de dix protéines qui vont participer au maintien et à la régulation de l’extrémité chromosomique nécessaires à la stabilité du génome. Le télomère protège ainsi le chromosome de dégradations ou encore de fusions avec d’autres chromosomes. Le maintien de la taille du télomère est assuré par la télomérase, une transcriptase inverse, qui permet l’ajout de répétitions pour pallier leur perte lors de la phase de réplication durant le cycle cellulaire. Lorsque la télomérase est absente, deux types particuliers de cellules, les survivants de type I et les survivants de type II, peuvent maintenir leurs télomères grâce aux mécanismes de recombinaison homologue. Chez l’humain, les répétitions télomériques sont également liées par un certain nombre de protéines nécessaires au maintien de la stabilité de l’extrémité chromosomique. L’implication des télomères dans les processus de cancérisation, de vieillissement, mais également dans des maladies congénitales fait de cette structure un pivot dans le domaine de la recherche fondamentale. Dans 10 % des cas de cancers, l’allongement n’est pas dû à une réactivation de la télomérase comme c’est en général le cas, mais est inhérent à des processus de recombinaison homologue, comme chez la levure. Les homologies de séquences, de protéines, mais aussi de mécanismes de régulation des télomères avec les cellules humaines, font de S. cerevisiae un excellent modèle d’étude. Cette thèse se divise en trois chapitres. Les deux premiers traitent de l’interaction du complexe yKu avec les télomères de type XY’ dans le chapitre 1 puis de son interaction avec les télomères de type X dans le chapitre 2. Le chapitre 3 traite du comportement d’un type de survivant chez S. cerevisiae. Le chapitre 1 porte donc sur l’analyse des sites de liaison aux télomères XY’ du complexe yKu par la technique de ChEC in vivo. yKu intervient dans de nombreux processus de régulation des télomères, mais aussi dans un mécanisme de réparation des cassures double-brin de l’ADN (DSBs), la NHEJ (Non homologous end-joining). Les résultats présentés dans cette partie appuient un modèle dans lequel yKu aurait plusieurs sites de liaison aux télomères et dans les répétitions télomériques interstitielles. Nous supposons que la liaison du complexe se ferait lors de la formation d’une cassure de type « one-sided break » générée à la suite du passage de la fourche de réplication à l’intérieur des répétitions télomériques. Le chapitre 2 est également une étude des sites de liaison par la technique de ChEC in vivo du complexe yKu, mais cette fois-ci aux télomères X. Les observations faites dans cette partie viennent corroborer les résultats du chapitre 1 de la liaison de yKu à la jonction entre le télomère et les STRs, de plus elle met en évidence des interactions potentielles du complexe avec les éléments X laissant supposer l’existence d’un potentiel repliement du télomère sur la région sous-télomérique chez la levure. Enfin, le chapitre 3 est axé sur l’étude du comportement des survivants de type I, des cellules post-sénescences qui maintiennent leurs télomères par un processus de recombinaison homologue, le mécanisme de BIR (break-induced replication) en l’absence de télomérase. Les survivants de type I présentent une croissance lente liée à un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M qui dépend de la protéine de contrôle Rad9, dont l’activité est en général induite par des cassures double-brin. Ce chapitre a permis d’apporter des précisions sur la croissance lente probablement inhérente à un berceau télomérique très restreint chez ce type cellulaire.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.