Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Bioquímica / Made available in DSpace on 2012-10-26T07:38:41Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / O ácido desoxirribonucléico (DNA) é alvo constante de estudo nas áreas de bioquímica, biotecnologia e biologia molecular por sua importância biológica, por isso a busca por novas ferramentas para sua manipulação torna-se necessária. Com este objetivo foram estudadas a interação e clivagem de DNA por complexos metálicos de Cu(II), Cu(acac)dppz](ClO4), [Cu(bpma)dppz](ClO4)2.0,67H2O, [Cu(diaza)dpq](ClO4).H2O e Tb(III), [Tb(tdzp)(acac)3]. Para avaliar a capacidade de clivagem dos complexos foram realizados testes com diferentes concentrações destas moléculas e na presença e ausência de luz UV-A. O mecanismo de clivagem foi avaliado pelo aumento de força iônica, adição de sequestradores de radicais livres e ligantes do sulco maior e menor do DNA às reações. Testes na presença e ausência de oxigênio também foram realizados. Os ensaios cinéticos ocorreram no abrigo e na presença de luz UV-A. Os complexos de Cu(II) foram avaliados quanto à sua interação ao CT-DNA, para tanto foram realizadas titulações espectrofotométricas do complexo na presença e ausência de CT-DNA, desnaturação térmica de CT-DNA na ausência e presença dos complexos e avaliação de alterações na estrutura do DNA na presença dos complexos por espectroscopia de dicroísmo circular. Os quatro complexos foram capazes de clivar o DNA plasmidial em concentrações micromolares em cinco minutos de reação quando fotoativados por luz UV-A. O aumento de força iônica reduziu a atividade dos complexos e o mecanismo de clivagem ocorre pela formação de espécies reativas de oxigênio e carbono-centrados. Os ensaios cinéticos revelaram tempos de meia-vida do DNA abaixo dos cinco minutos quando as reações foram fotoativadas. Os complexos de Cu(II) com ligantes dppz forneceram Kb de ~105 M-1 e o Kb para o complexo de Cu(II) com ligante dpq foi de ~104 M-1. Os três complexos de Cu(II) promoveram aumento da Tm do DNA e alterações na estrutura do CT-DNA foram observadas pelos espectros de dicroísmo circular

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-graduação em Química / Made available in DSpace on 2012-10-22T09:57:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 245046.pdf: 26310992 bytes, checksum: 4d964f3cf675059ddcbd3e3401777481 (MD5)

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-10-27T03:05:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 335696.pdf: 6746115 bytes, checksum: 677c615fa1a4e30a6d0c84088bf1bcd0 (MD5) Previous issue date: 2015 / Nesta tese de doutorado foi aprimorada a metodologia para o preparo do ligante [1,2,5]selenodiazol[3,4-f][1,10]fenantrolina (PhenSe) o qual foi obtido em excelente rendimento de 90%. Posteriormente, uma análise comparativa detalhada das propriedades fotofísicas e teóricas deste ligante com a 1,10-fenantrolina (Phen) e seu análogo com enxofre [1,2,5]tiadiazol[3,4-f][1,10]fenantrolina (TDZP) mostrou que estes compostos apresentam fluorescência na região do ultravioleta, mas apenas o PhenSe exibiu fosforescência na região do visível sob atmosfera de argônio, à temperatura ambiente. O tempo de vida do estado excitado tripleto observado apenas para o PhenSe é 500 vezes maior do que o estado singleto observado para os demais compostos. Os cálculos teóricos foram capazes de confirmar que o surgimento de fosforescência para o PhenSe está relacionado com o efeito do átomo pesado dado pelo acoplamento spin-órbita. Ainda, foi demonstrado que esse conjunto de propriedades particulares do PhenSe culminaram em uma melhor resposta no experimento de fotocorrente, o que sugere que esse ligante seja um forte promissor em aplicações fotovoltaicas. Foi preparado o complexo de Eu(III) contendo três unidades de tenoiltrifluoracetona (TTA) e um do ligante com selênio (PhenSe) com 87% de rendimento. Foi possível a obtenção da estrutura cristalina via difração de raio-X e estudo das propriedades ópticas e eletroquímicas. O espectro de emissão do complexo apresenta bandas finas características das transições intraconfiguracionais, exibindo uma transição de maior intensidade em 612 nm 5D0 7F2 responsável pela forte coloração vermelha. O valor de bandgap encontrado 3,17 eV (Se) é bastante similar com o valor do análogo com enxofre, 3,10 eV (S). Os complexos de Fe(II) contendo os ligantes Phen, TDZP e PhenSe foram sintetizados e obtidos em excelentes rendimentos. O composto [Fe(PhenSe)3](ClO4)2 foi o único que apresentou emissão à temperatura ambiente, sendo caracterizado por duas bandas na região do visível. Os ligantes e complexos de Fe(II) tiveram suas atividades de fotonucleases avaliadas no UV e na luz branca. Os compostos com enxofre apresentaram forte atividade na luz UV. O ligante PhenSe e o complexo [Fe(PhenSe)3](ClO4)2 mostram ser dois poderosos compostos com intensa atividade de fotonuclease na luz branca e UV, o que torna-os potenciais candidatos para uso em terapia fotodinâmica.<br> / Abstract : In this PhD. Thesis has been improved the methodology for the preparation of the ligand [1,2,5]selenadiazolo[3,4-f][1,10]phenanthroline (PhenSe) that was obtained in excellent yield of 90%. Subsequently, a detailed comparative analysis of theoretical and photophysical properties of this ligand with 1,10-phenanthroline (Phen) and sulfur analogue [1,2,5]tiadiazol[3,4-f][1,10]fenantrolina (TDZP) showed that these compounds fluoresce in the ultraviolet region, but only PhenSe exhibited phosphorescence on the visible region under inert argon atmosphere at room temperature. The lifetime of the triplet-excited state observed only for PhenSe is 500 times higher than the singlet state observed for other compounds. The theoretical calculations confirmed that the appearance of phosphorescence for the PhenSe is related with the heavy atom effect given by the spin-orbit coupling. Finally, it was demonstrated that these specific properties of the PhenSe contribute to a better photocurrent response and suggests that the PhenSe ligand is promising for photovoltaic applications. It was prepared the complex of Eu (III) containing three units of thenoyltrifluoroacetone (TTA) and one ligand with selenium (PhenSe) in 87% yield. It was possible to obtain the crystal structure through X-ray diffraction and study of optical and electrochemical properties. The emission spectrum of the complex shows fine bands characteristic of intraconfigurational transitions exhibiting a higher intensity at 612 nm 5D0 7F2 responsible for the strong red color. The bandgap value found 3,17 eV (Se) is very similar to the value of the analogue with sulfur, 3,10 eV (S). The Fe (II) complexes containing Phen, TDZP and PhenSe ligands were synthesized and obtained in excellent yields. The compound [Fe(PhenSe)3](ClO4)2 was the unique that presented emission at room temperature being characterized by two bands in the visible region. The ligands and complexes of Fe (II) had their fotonuclease performance evaluated in the UV and white light. The sulfur compounds showed high activity in UV light. The ligand PhenSe and complex [Fe(PhenSe)3](ClO4)2 showed to be two powerful compounds fotonuclease intense activity in white and UV light, which makes them potential candidates for use in photodynamic therapy.

TÁVORA, R. V. Análise dos efeitos do 2,6-Diisopropilfenol sobre a eletrofisiologia cardíaca em pacientes com ectopias de via de saída ventricular. 2017. 113 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-03-31T12:25:10Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_rvtavora.pdf: 4606208 bytes, checksum: baf37b23409e42125bc3d22338f7b29f (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-03-31T12:25:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_dis_rvtavora.pdf: 4606208 bytes, checksum: baf37b23409e42125bc3d22338f7b29f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-31T12:25:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_dis_rvtavora.pdf: 4606208 bytes, checksum: baf37b23409e42125bc3d22338f7b29f (MD5) Previous issue date: 2017-01-25 / Propofol is an effective hypnotic agent for the induction and maintenance of anesthesia. Recent studies have demonstrated that this drug exerts effects on the cardiac conduction system having both pro-arrhythmic and antiarrhythmic effects in a concentration-dependent manner. These effects seem to be more important when the mechanism involved in arrhythmias is hyperautomatism with few effects on reentrant arrhythmias. The mechanisms involved in such effects remain poorly defined, but possibly involve ion channels such as sodium, calcium, and potassium as well as modulations in the autonomic nervous system. However, we have not found in the literature studies on the effects of propofol on post-potency-triggered arrhythmias that represent one of the most frequent types of ventricular arrhythmias. The suspicion that the infusion of this agent can suppress this type of arrhythmia causes propofol to be deferred as sedative drug in electrophysiological study procedures that aim at the ablation of foci of this arrhythmic disorder. Such practice is based on individual observations and has no backing in scientific publications. The objective of this work is to propose a study model for the evaluation of the interference of 2,6-diisopropylphenol in cardiac electrophysiological variables and to analyze the effects of propofol on arrhythmias that conceptually have as a mechanism the activities triggered by late post-potentials. Ten patients with ventricular outflow tract arrhythmias without structural heart disease were selected and indicated for the treatment of ablation. All patients had an expressive number of ventricular extrasystoles (> 10% of total beats) detected on holter / 24h examination. Diagnostic catheters were positioned in the coronary sinus, right ventricle and anteroseptal region of the tricuspid ring for atrial, ventricular and HIS potentials, respectively. At baseline and under programmed atrial and ventricular pacing, data were collected from 17 (seventeen) cardiac electrophysiological variables: heart rate, QRS complex duration, atrial and ventricular command threshold, atrial conduction time, AH and HV intervals, Ventricular-atrial conduction, anterograde and retrograde Wenckebach points, effective retrograde anterograde and retrograde atrioventricular refractory periods, effective refractory periods of the right atrium and ventricle, coupling interval, and number of extrasystoles recorded within 5 minutes. These variables were collected before and during the intravenous infusion of propofol aiming to achieve a target sedation titrated by bispectral index (BIS) between 40 and 60. Analysis of the data presented showed that the infusion of propofol in doses titrated by the bispectral index did not seem to interfere in the Expression of ventricular arrhythmias triggered by late post-potentials when these were manifested as ventricular extrasystoles. / O propofol é um agente hipnótico eficaz para a indução e manutenção da anestesia. Estudos recentes demonstraram que este medicamento exerce efeitos sobre o sistema de condução cardíaco possuindo tanto efeitos pro-arrítmicos quanto anti-arrítmicos de forma concentração-dependente. Esses efeitos parecem ser mais importantes quando o mecanismo implicado nas arritmias é o hiperautomatismo com poucos efeitos em arritmias reentrantes. Os mecanismos implicados em tais efeitos permanecem mal definidos, mas possivelmente envolvem canais iônicos como sódio, cálcio e potássio além de modulações no sistema nervoso autônomo. Entretanto, não encontramos na literatura estudos sobre os efeitos do propofol em arritmias desencadeadas por “pós-potenciais tardios” que representam um dos tipos mais frequentes de arritmias ventriculares. A suspeita de que a infusão deste agente possa suprimir este tipo de arritmia, faz com que o propofol seja preterido como droga sedativa em procedimentos de estudo eletrofisiológicos que objetivam a ablação de focos deste distúrbio arrítmico. Tal prática é baseada em observações individuais e não tem respaldo em publicações científicas. O objetivo deste trabalho é propor um modelo de estudo para a avaliação da interferência do 2,6-diisopropilfenol em variáveis eletrofisiológicas cardíacas além de analisar os efeitos do propofol sobre arritmias que conceitualmente têm por mecanismo atividades deflagradas por pós-potenciais tardios. Foram selecionados dez pacientes com arritmias de trato de saída ventricular sem cardiopatia estrutural identificada e com indicação para o tratamento de ablação. Todos os pacientes apresentavam um número expressivo de extra-sístoles ventriculares (>10% do total de batimentos) detectados em exame de holter/24h. Cateteres diagnósticos foram posicionados em seio coronariano, ventrículo direito e região ântero-septal do anel tricúspide para o registro de potenciais atriais, ventriculares e de HIS respectivamente. Em estado basal e sob estimulação atrial e ventricular programadas, foram coletados dados de 17 (dezessete) variáveis eletrofisiológicas cardíacas: frequência cardíaca, duração do complexo QRS, limiar de comando atrial e ventricular, tempo de condução atrial, intervalos AH e HV, tempo de condução ventrículo-atrial, pontos de Wenckebach anterógrado e retrógrado, períodos refratários efetivos anterógrado e retrógrado do nodo-atrioventricular, períodos refratários efetivos do átrio e ventrículo direitos, intervalo de acoplamento e número de extrassístoles registradas em 5 minutos. Tais variáveis foram coletadas antes e durante a infusão endovenosa de propofol objetivando atingir uma sedação alvo titulada pelo índice bispectral (BIS) entre 40 e 60. A análise dos dados apresentados mostrou que a infusão de propofol em doses tituladas pelo índice bispectral não pareceu interferir na expressão de arritmias ventriculares deflagradas por pós-potenciais tardios quando estas eram manifestas na forma de extra-sístoles ventriculares.

QUEIROZ, Paulo Alexandre Sousa. Uma proposta metodológica para o ensino de números complexos: história e prática.2016. 123 f. Dissertação (Mestrado em Ensino de Ciências e Matemática) – Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. / Submitted by Encima encima (encima@ufc.br) on 2017-03-31T19:23:15Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_pasqueiroz.pdf: 3009242 bytes, checksum: 0f28b8cb741f7606c33dfbbea5cab5ff (MD5) / Approved for entry into archive by Rocilda Sales (rocilda@ufc.br) on 2017-04-03T16:38:37Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_dis_pasqueiroz.pdf: 3009242 bytes, checksum: 0f28b8cb741f7606c33dfbbea5cab5ff (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-03T16:38:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_dis_pasqueiroz.pdf: 3009242 bytes, checksum: 0f28b8cb741f7606c33dfbbea5cab5ff (MD5) Previous issue date: 2016-03-31 / Given the low learning outcomes presented by large-scale assessments of indicators such as: SPAECE and PISA, one sees the challenging environment for math education in Brazilian public schools, especially in didactic transposition of content deemed abstract and the methodology used for execution teaching. Given this reality, this paper presents an educational proposal of complex numbers, structured from the Fedathi sequence as a methodology through hand-in-pocket pedagogy. Research hi directed to thirty-five students of third year of a public school in vocational education of Ceara. The goal was to provide a methodological possibility to professor of mathematics in the teaching of all complex numbers, mainly because it is a content difficult to practice visualization. three teaching sessions were applied using the four steps proposed in Fedathi sequence: making position, maturity, and solution testing. an analysis from the results obtained in the pre-test to compare the qualitative and quantitative results of the post-test as well as a profile analysis of the subjects involved in the research will be done. Finally, it is expected that the Sequence Fedathi methodology, used as a methodological resource, promotes the teacher in mediating the teaching of complex numbers. / Diante dos baixos resultados de aprendizagem apresentados pelos indicadores de avaliações em larga escala como: SPAECE e PISA, percebe-se o cenário desafiador para o ensino de matemática nas escolas públicas brasileiras, especialmente na transposição didática de conteúdos considerados abstratos e na metodologia utilizada para efetivação do ensino. Diante dessa realidade, o presente trabalho apresenta uma proposta de ensino dos números complexos, estruturado a partir da Sequência Fedathi como metodologia através da pedagogia mão-no-bolso. A pesquisa foi direcionada à trinta e cinco alunos de terceiro ano de uma escola pública de ensino profissionalizante do Estado do Ceará. O objetivo foi oferecer uma possibilidade metodológica ao professor de matemática no ensino do conjunto dos números complexos, principalmente por se tratar de um conteúdo de difícil visualização prática. Foram aplicadas três sessões didáticas com a utilização das quatro etapas propostas na Sequência Fedathi: tomada de posição, maturação, solução e prova. Será feita uma análise a partir dos resultados obtidos no pré-teste para confrontar os resultados qualitativos e quantitativos obtidos no pós-teste bem como uma análise do perfil dos sujeitos envolvidos na pesquisa. Por fim, espera-se que a metodologia Sequência Fedathi, utilizada como recurso metodológico, favoreça o professor na mediação do ensino de números complexos.

Submitted by Marco Antônio de Ramos Chagas (mchagas@ufv.br) on 2016-05-12T16:25:43Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 3011323 bytes, checksum: 0d89f3fc580278bf8190ffd21505d7d3 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-12T16:25:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 3011323 bytes, checksum: 0d89f3fc580278bf8190ffd21505d7d3 (MD5) Previous issue date: 2005-07-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Este trabalho envolveu a síntese e caracterização de novos compostos derivados de reações entre organoestânicos, SnCl 4 , CuCl 2 e [Cu(CH 3 COO) 2 ] com os ligantes bis- (2-mercaptopirimidil) alcanos de fórmula geral pymS-(CH 2 )n-Spym (n = 1, 2, 6) e, a base de Schiff N, N'-bis-piridin-2-il-metileno-etano-1,2-diamina de fórmula pyCN- (CH 2 ) 2 -NCpy. Os compostos foram caracterizados via Espectroscopia no Infravermelho, H, 13 C, 119 Sn RMN e Espectroscopia Eletrônica, Cromatografia por Exclusão Molecular (GPC), Termogravimetria (TG), Calorimetria Diferencial Exploratória (DSC), Microanálise e Ponto de fusão. Os produtos derivados da reação entre o SnClPh 3 ou SnCl 2 Ph 2 com o pymS-(CH 2 )n-Spym são pentacoordenados os quais tem o metal formando uma ligação via o átomo de enxofre no primeiro e no segundo. O mesmo não ocorreu nas reações entre o SnCl 3 Ph e SnCl 4 com estes ligantes, onde o metal encontra- se hexacoordenado e quelatado via os átomos de enxofre e nitrogênio. A reação entre o SnClPh 3 com o pyCN-(CH 2 ) 2 -NCpy originou um complexo pentacoordenado no estado sólido bem como em solução via o nitrogênio azo. Os derivados envolvendo os precursores SnCl 2 Ph 2 , SnCl 3 Ph e SnCl 4 são hexacoordenados em solução formando ligações via os nitrogênios azo e piridínico do ligante. A cromatografia por exclusão molecular (GPC) sugere uma pequena polimerização dos derivados da reação entre o SnCl 2 Ph 2 , e o SnCl 4 com a base de Schiff pyCN(CH 2 ) 2 NCpy. As reações entre os precursores de cobre(II) com o pymS-(CH 2 )n-Spym (n = 1, 2) levou a formação de novos compostos nos quais o metal encontra-se coordenado via o átomo de enxofre e o átomo de cloro. A análise por exclusão molecular mostrou a formação de um polímero de massa molecular média de 41511 g/mol resultante da reação entre o CuCl 2 e o pymS- (CH 2 )-Spym. Entretanto, a reação com o [Cu(CH 3 COO) 2 ] não levou a formação de polímeros. Infelizmente nenhuma evidência segundo a mesma técnica até o momento pôde ser inferida para o derivado entre o CuCl 2 com o pymS-(CH 2 ) 2 -Spym. De uma maneira geral a acidez dos precursores de estanho influíram no modo de coordenação com o pymS-(CH 2 )n-Spym (n = 1, 2, 6) preferindo a quelatação com o aumento da acidez. Para os derivados do cobre, a preferência para coordenação ocorreu via o átomo de enxofre. / The achievement in this work concerns the synthesis and characterization of novel compounds derivatives of organotin, SnCl 4 , CuCl 2 and [Cu(CH 3 COO) 2 ] with bis- (2-mercaptopyrimidil)alkanes of general formula pymS-(CH 2 )n-Spym (n = 1, 2, 6) and, the Schiff base N,N'-bis-pyridin-2-il-methylene-ethane-1,2-diamine, pyCN-(CH 2 ) 2 - NCpy. The resulting products were characterized by Infrared, 1 H, 13 C, 119 Sn NMR and, Electronic Spectroscopy. In addition, Gel Permeation Chromatography (GPC) Thermogravimetry (TG), Melting point, Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Microanalysis. The derivative compounds of reaction between SnClPh 3 as well as SnCl 2 Ph 2 and pymS-(CH 2 )n-Spym have 5-fold coordination whereas the tin atom is bound through sulphur in the former and in the latter. The same did not happen by reacting SnCl 3 Ph and SnCl 4 with those ligands where the metal is 6-coordinated forming a chelate through sulphur and nitrogen atoms. The reaction between SnClPh 3 and pyCN-(CH 2 ) 2 -NCpy have given a 5-fold coordination compound in solid state as well as in solution through the azo nitrogen. The derivatives of SnCl 2 Ph 2 , SnCl 3 Ph and SnCl 4 , however, have 6-fold coordination in solution with the metal bound to the azo nitrogen as well as to the pyridine moiety of the ligand. In addition, the resulting data obtained by DSC have pointed out a degree of polymerization involving the derivatives of reaction between SnCl 2 Ph 2 as well as SnCl 4 and the Schiff base pyCN-(CH 2 ) 2 -NCpy. The chemical reaction involving the copper(II) precursors and pymS-(CH 2 )n-Spym (n = 1, 2) has afforded new compounds in which the metal is bound to the sulphur and chloride moiety. The gel permeation chromatography has given evidence for a polymer formation with an average molar mass of 41511 g/mol as result of reaction between CuCl 2 and pymS-(CH 2 )-Spym. However, the reaction involving [Cu(CH 3 COO) 2 ] did not achieve polymerization. Unfortunately no evidence of polymer formation has been accomplished by the same technique on the reaction product derivative of CuCl 2 and pymS-(CH 2 ) 2 -Spym. As a general fact, the acidity of the tin precursors seems to have an influence on the coordination of those towards pymS-(CH 2 )n-Spym (n = 1, 2, 6) whereas the chelation is favored with the increase of the acid character. Nevertheless the copper derivatives have shown a preference of bonding the sulphur atom. / Tese antiga

Esta tese de doutorado trata de reações de acoplamento C-C em termos do desenvolvimento de novos sistemas catalíticos (primeira parte), estudo do mecanismo (segunda parte) e da aplicação dessas reações na síntese de moléculas com atividade biológica (terceira parte). Foram sintetizados e caracterizados dois novos complexos de paládio. O primeiro composto organometálico de paládio sintetizado corresponde ao intermediário da etapa de adição oxidativa do haleto de arila ao paládio zerovalente das reações de acoplamento C-C em geral. O segundo complexo é um iminopaladaciclo catiônico, obtido a partir do ciclopaladato de enxofre. Estes compostos organometálicos se mostraram excelentes precursores para a reação de Suzuki, bem como o sistema Pd(OAc)2/iminofosfina, para o qual foi feito um estudo de otimização detalhado. A segunda parte do trabalho consistiu no estudo da formação da espécie cataliticamente ativa na reação de acoplamento Suzuki para diferentes sistemas catalíticos. Para o ciclopaladato contendo enxofre foi possível mostrar que o Pd(0) pode ser formado pela redução direta do precursor catalítico, ou através das reações de transmetalação-eliminação redutiva na presença de ácido arilborônico. Enquanto que na ausência de fosfina somente parte do paládio é ativa e há formação de nanopartículas (~3 nm), a adição de fosfina levou a sistemas onde todo o paládio fica ativo na solução. Finalmente, foi desenvolvido um protocolo one pot para a síntese seletiva de estilbenos não simétricos utilizando duas reações de Heck em seqüência com o mesmo catalisador. Este protocolo foi aplicado para a síntese de um precursor do resveratrol, com rendimento global de 95% e regioespecífico e estereoseletiva para o trans-estilbeno (trans/cis = 95:5). / In this thesis it was described the results on the Pd-catalyzed C-C coupling reactions. In the first part a new catalytic system based on iminophosphine ligands for the Suzuki reaction was developed. The second part was devoted to the mechanistic aspects of Suzuki reaction and in the third part Heck coupling reaction was applied for the selective synthesis of molecules with biological activity. Two new palladium organometallics containing iminophosphine ligand were synthesized, characterized and evaluated as catalyst for the Suzuki reaction. The first organomettalic corresponds to the intermediate of oxidative addition step in the general catalytic cycle for coupling reactions. The second one is a cationic sulfur-containing paladacycle. These organomettalic compounds gave similar activity compared with the system Pd(OAc)2/iminophosphine, for which we have made a detailed optimization. In the case of the free-phosphine sulfur-containing paladacycle the Pd(0) can be formed by the direct reduction of the catalytic precursor, or by the reductive transmetallation-elimination reactions in the presence of arylboronic acid. In the absence of phosphine, only part of the palladium is active. Pd nanoparticles (~3 nm) were observed and are problaby the only reservoir of active species. On the other hand, a clear homogeneous catalysis took place in the presence of iminophosphine ligand with all palladium dissolved in solution as palladium-phosphine complexes. Finally, starting from ethylene, a one-pot protocol based in two consecutive Heck reactions was developed for the selective synthesis of non symmetrical trans-stilbenes. In this protocol, the ethylene was selectively double-arylated in the presence of the same palladium catalyst, and a precursor of the resveratrol was obtained in high yield (95%) and stereoselectivity (trans:cis = 95:5).

Neste trabalho é descrita a síntese de novos líquidos iônicos sulfurados derivados do cátion imidazólio, L1 à L4, apresentando rendimentos na faixa de 82% à 92%, e sua aplicação como ligantes na obtenção de complexos metálicos de rutênio e paládio. Para isso, foram sintetizados três novos sais de isotiourônio contendo o cátion imidazólio, os quais foram utilizados como precursores na obtenção dos líquidos iônicos. A síntese dos líquidos iônicos foi realizada de maneira não convencional, através de reação de hidrólise básica dos precursores derivados de isotiourônio em água, seguida da adição do cloridrato de 2,2-diclorodietilamina, e da troca do ânion dos líquidos iônicos para PF6- ou NTf2-. Com o intuito de obter líquidos iônicos simétricos que, contendo a funcionalidade N-H, podem se coordenar ao centro metálico quando utilizado como ligante, a unidade central utilizada foi o cloridrato de 2,2-diclorodietilamina, para a etapa de substituição nucleofílica. Foi sintetizado um novo complexo de rutênio através da reação do precursor RuCl2(PPh3)3 e do líquido iônico L1 em metanol. Também foram obtidos novos complexos de paládio através da adição de uma solução dos líquidos iônicos L2 ou L4 em solução de Li2PdCl4. / This work describes the synthesis of novel ionic liquids based on imidazolium cation containing sulfur derivatives, L1-L4 with yields around 80%, and their use as ligands in the synthesis of metal complexes of ruthenium and palladium. For this purpose, three new isothiouronium salts containing an imidazolium cation were synthesized, which were used as precursors to obtain the ionic liquids. The synthesis of ionic liquids was performed through basic hydrolysis from isothiouronium salts in water, followed by addition of 2,2'-dichloro-diethylamine hydrochloride, and anion exchange for PF6- or NTf2-. In order to obtain symmetrical ionic liquids containing an N-H group, which along with sulfur can coordinate to the metal center, was used 2,2'-dichloro-diethylamine hydrochloride for the nucleophilic substitution step. A new ruthenium complex was synthesized by reacting RuCl2(PPh3)3 and the ionic liquid L1 in methanol. Also new complexes of palladium were obtained by addition of a solution of ionic liquids L2 or L4 LiPdCl4 to a solution of Li2PdCl4.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-09-08T04:07:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 334170.pdf: 3585630 bytes, checksum: b2b922d427eb4f74499842076e23a655 (MD5) Previous issue date: 2015 / O desenvolvimento de novas moléculas e/ou novas metodologias para clivagem de DNA é um tema de crescente investimento nos últimos anos, seja na descoberta de novas ferramentas para biologia molecular ou de protótipos para fármacos antitumorais. Neste trabalho procurou-se determinar a interação e clivagem de DNA por novos complexos ternários de cobre(II) e que possuem atividade antitumoral frente a uma linhagem de células leucêmicas, com o intuito de determinar se sua atividade citotóxica está relacionada à capacidade de fragmentar DNA. Além disso, estudos da atividade de fotoclivagem de DNA (sob luz UV) foram realizados visando o seu potencial uso em terapia fotodinâmica. Paralelamente, uma potencial estratégia para o aumento da atividade de clivagem de DNA por complexos de Fe(III)Zn(II) foi caracterizada como forma prática para potencializar a atividade de agentes sintéticos que reconhecidamente clivam DNA. Os quatro novos complexos de cobre são: [Cu(hyd)(bpy)]2+ (Cu(hyd)(bpy), [Cu(hyd)(phen)]2+ (Cu(hyd)(phen), [Cu(S-hyd)(bpy)]2+ (Cu(S-hyd)(bpy) e [Cu(S-hyd)(phen)]2+ (Cu(S-hyd)(phen)), em que: hyd e S-hyd são a hidrazida do ácido 2-furóico e do ácido 2-tiofenocarboxílico e bpy e phen são os ligantes heterocíclicos 2,2?-bipiridina e 1,10-fenantrolina, respectivamente. Todos os quatro complexos foram capazes de clivar o DNA plasmidial de modo concentração-dependente e com diferentes eficiências. Alterações no pH não influenciaram na atividade dos complexos e sua atividade é proveniente da natureza química do complexo: ligante-metal-ligante. Interações eletrostáticas e ligação por sulco mostraram-se ser necessárias para o processo de clivagem de DNA que sugere-se ser predominantemente oxidativo. Os ensaios cinéticos confirmaram a ordem de reatividade dos complexos Cu(hyd)(bpy) << Cu(hyd)(phen) ~ Cu(S-hyd)(bpy) < Cu(S-hyd)(phen) que segue a ordem de afinidade pelo DNA e indicam que os últimos três complexos são tão ou mais reativos do que os melhores exemplos encontrados na literatura. A velocidade da reação e a capacidade de provocar a morte celular em células tumorais apresentou uma excelente correlação, sugerindo que a atividade antitumoral destas moléculas pode ser proveniente da atividade de clivagem de DNA. Em condições de fotoclivagem, porém, a ordem de reatividade foi: Cu(S-hyd)(bpy) < Cu(S-hyd)(phen) < Cu(hyd)(bpy) < Cu(hyd)(phen). Quando observada a razão entre a velocidade de fotoclivagem com a clivagem de DNA, vemos que incremento variou de aproximadamente 6 para 146 vezes. Sob condições de fotoclivagem, não houve mudanças no mecanismo de clivagem de DNA, sugerindo que a exposição à luz UV deve amplificar atividade oxidativa dos complexos frente ao DNA. Ensaios de clivagem com oligonucleotídeos mostraram que todos os complexos foram capazes de fragmentá-lo de modo não específico, ou seja, com eventos de corte ao longo de toda a molécula de DNA. Os complexos com ligante phen mostraram os melhores resultados: ficou evidenciada a formação de fragmentos contendo terminais 3?-fosfoglicolato, cuja formação deve-se a processos oxidativos, reforçando a hipótese que estes complexos clivam o DNA pela geração de ROS. Os ensaios de interação por dicroísmo circular sugerem que o comportamento de ligação dos complexos ao DNA deva ser do tipo não-intercalativo. De modo geral, os quatro complexos de Cu(II) aqui testados mostram-se promissores modelos para desenvolvimento de novos complexos com atividade antitumoral ligada à clivagem de DNA. Além disso, mais uma vez o uso de exposição a luz UV mostrou-se apto para aumentar a atividade dos complexos, o que traz à discussão um possível uso como protótipo a droga para Terapia Fotodinâmica. Os complexos de Fe(III)Zn(II) estudados; [FeIII-(µ-OH)ZnIILP1] (FeZnLP1) e [FeIII-(µ-OH)ZnIILP2] (FeZnLP1) são derivados pireno-substituídos do complexo [FeIII-(µ-OH)ZnIILH] (FeZnOH). Ambos os complexos foram capazes de clivar o DNA plasmidial gerando não só quebras-simples, bem como quebras-duplas, efeito não observado para o complexo FeZnOH. A variação do pH afeta fortemente a atividade de ambos os complexos e concorda com a hidrólise do éster de fosfato 2,4-BDNPP, sugerindo que o mesmo mecanismo de hidrólise do éster modelo pode ser aplicado ao DNA. Todos os complexos tiveram sua atividade fortemente inibida pela adição crescente de NaCl ou NaClO4 sugerindo a participação de interações eletrostáticas entre os complexos e o DNA. Nenhum sequestrador de ROS foi capaz de inibir a atividade dos complexos, sugerindo um mecanismo predominantemente hidrolítico o que já havia sido visto com o complexo FeZnOH. Ambos os complexos apresentaram preferência pela interação com o sulco menor, o que também foi observado nos ensaios com dicroísmo circular. Os ensaios cinéticos revelaram que a introdução de um único grupo pireno levou ao aumento de mais de 11,3 vezes na atividade deste complexo em comparação ao complexo modelo. Já a adição de dois grupos pireno aumentou ainda mais esta atividade atingindo um incremento de 18,6 vezes. Quando se compara os complexos FeZnLP1 e FeZnLP2 entre si, vemos um aumento de 1,65 vezes na atividade de FeZnLP2 vs FeZnLP1, ou seja, corroborando os resultados anteriores que apontavam FeZnLP2 como mais reativo que FeZnLP1. Nenhum dos complexos mostrou-se apto a clivar o oligonucleotídeo de 49-mer, mas ensaios de Footprinting por DNAse I revelaram que os complexos tendem a ligar mais fortemente em regiões contendo sequências AT, sendo sugerido que quanto maior o volume que o complexo ocupa no espaço, maior é a extensão da interação. De modo geral, o incremento substancial da atividade dos complexos pireno modificados ratifica a hipótese de que a introdução de grupos que se ligam ao DNA é uma viável estratégia para potencializar a ação de agentes artificiais de clivagem de DNA.<br> / Abstract : The development of new molecules and/or new strategies for DNA cleavage is an increasing investment issue in recent years for the discovery of new molecular biology tools or prototypes for antitumor drugs. In this study aimed to determine the DNA interaction and cleavage by new ternary complexes of copper(II) which have anti-tumor activity against a strain of leukemia cells in order to determine whether their cytotoxic activity is related to the ability to fragment DNA. In addition, DNA photocleavage studies (under UV light) were conducted to analyze their potential use in photodynamic therapy. Meanwhile, a potential strategy to increase the DNA cleavage activity of Fe(III)Zn(II) complexes was characterized as a practical way to enhance the activity of synthetic agents that are known to cleave DNA. The four new copper complexes are [Cu(hyd)(bpy)]2+ (Cu(hyd)(bpy), [Cu(hyd)(phen)]2+ (Cu(hyd)(phen), [Cu(S-hyd)(bpy)]2+ (Cu(S-hyd)(bpy) e [Cu(S-hyd)(phen)]2+ (Cu(S-hyd)(phen)) where: S-hyd and hyd are hydrazides from 2-furoic acid and 2-thiophenecarboxylic acid and bpy and phen are the heterocyclic ligands 2,2'-bipyridine and 1,10-phenanthroline, respectively. All four complexes were able to cleave the plasmid DNA in a concentration-dependent manner with different efficiencies. Changes in pH did not influence the activity of the complex and its activity should be derived from the chemical nature of the complex formation: ligand-metal-ligand. Electrostatic interactions and groove binding shown to be required for the DNA cleavage which, is suggested, be predominantly oxidative. The kinetic experiments confirmed the reactivity order of the complex Cu(hyd)(bpy) << Cu(hyd)(phen) ~ Cu(S-hyd)(bpy) < Cu(S-hyd)(phen) which follow the order of DNA affinity, indicating that the last three complexes are among the most reactive examples found in the literature. The speed of reaction and the ability to trigger cell death in tumor cells showed an excellent correlation suggesting that the antitumour activity of these molecules can be derived from the DNA cleavage activity. In photocleavage conditions, however, the reactivity order was: Cu(S-hyd)(bpy) < Cu(S-hyd)(phen) < Cu(hyd)(bpy) < Cu (hyd)(phen). The ratio of the observed rates of DNA photocleavage by DNA cleavage ranged from about 6 to 146-fold. Under conditions of photocleavage, no changes in DNA cleavage mechanism were found; suggesting that exposure to UV light should amplify the oxidative activity of the complexes towards DNA. Oligonucleotide cleavage assays revealed that all the complexes were able to fragment the DNA in a non-specific way, with scission events throughout the DNA molecule. Complexes containing phen ligand showed the best results was evidenced the formation of fragments containing terminal 3'-phosphoglycolate, whose formation is related to oxidative processes, reinforcing the hypothesis that these complexes cleaves the DNA for the generation of ROS. Circular Dichroism assays suggest that the DNA binding behavior of theses complexes must proceed as a non-intercalative way. In general, the tested four Cu(II) complexes showed as promise for development of new models complexes with antitumor activity linked to DNA cleavage. In addition, the use of UV light exposure was shown to be able to increase the activity of the complex, which moots a possible use as a prototype drug for Photodynamic Therapy. The studied Fe(III)Zn(II) complexes [FeIII-(µ-OH)ZnIILP1] (FeZnLP1) and [FeIII-(µ-OH)ZnIILP2] (FeZnLP1) are pyrene derivatives from [FeIII-(µ-OH)ZnIILH] complex (FeZnOH). Both complexes were able to cleave the plasmid DNA generating not only single- but also double-strand breaks, which were not observed for the FeZnOH complex. The pH variation strongly affects the activity of both complex and agrees with the hydrolysis of 2,4-BDNPP phosphate ester, suggesting that the same mechanism hydrolysis of the ester model can be applied to DNA. Both complexes had their activity strongly inhibited by the increasing addition of NaCl or NaClO4 suggesting the participation of electrostatic interactions between the complex and the DNA. None of ROS inhibitors were able to inhibit the activity of the complex, suggesting a predominantly hydrolytic mechanism which had already been seen with the FeZnOH complex. Both complexes have preference for interaction with the DNA minor groove, which was also observed in Circular Dichroism assays. Kinetic studies showed that introduction of a single pyrene group led to an increase of 11.3-fold compared to FeZnOH. Besides, the addition of two pyrene groups further increased this activity 18.6-fold. When comparing the FeZnLP1 to FeZnLP2 an increase of 1.65-fold was observed, confirming the previous results which showed that FeZnLP2 is more reactive than FeZnLP1. None of the complexes were able to cleave a short oligonucleotide, but DNAse footprinting assays revealed that the complexes tend to bind preferentially (and more affinity) to AT-rich regions and suggested that as much larger was the complex (in terms of volume), the greater is the extent of the interaction. In general, the substantial increase in activity of the modified pyrene complexes exemplifies the hypothesis that the introduction of groups that bind to DNA is a viable strategy to enhance the action of artificial DNA cleaving agents.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-09-22T04:08:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 334472.pdf: 1503354 bytes, checksum: 8164ff883d8936286df1bfdcd2be8e23 (MD5) Previous issue date: 2015 / Nucleases e proteases são enzimas que possuem a capacidade de degradar hidroliticamente ligações fosfodiéster e peptídicas, respectivamente. Neste sentido, nas ultimas décadas diversos modelos de nucleases e proteases sintéticas vêm sendo desenvolvidos a fim de mimetizar a função dessas proteínas. Dessa forma, o presente trabalho teve por objetivo avaliar a atividade catalítica de complexos metálicos como modelo de hidrolases frente à clivagem de DNA ou proteína. Os complexos testados na clivagem de DNA foram os seguintes: complexo mononuclear de lantânio (III) [La(L1)(NO3)2].0,25H2O (1) e sua forma imobilizada em sílica 3-aminopropil (APS-1) e o complexo mononuclear de Cu(II) [Cu(LPurina)Cl] (CuLPu). Já na BSA foram testados dois complexos de Cu(II): [Cu(Shyd)(byp)] e [Cu(Shyd)(phen)]. Quando se comparou a atividade catalítica de 1 com sua forma imobilizada (APS-1) foi possível observar que ambas possuem a capacidade de clivar o DNA, sendo esta mais branda com o complexo imobilizado. Através de experimentos com sequestradores de espécies reativas de oxigênio é possível sugerir que estes atuam por uma via hidrolítica, como já demonstrado para diversos outros complexos de lantânio. Com relação ao complexo CuLPu, este mostrou-se capaz de clivar DNA plasmidial em condições brandas de pH e temperatura e em concentrações na escala de micromolar. O mecanismo de ação mostrou-se dependente de espécies reativas de oxigênio, sendo comprovadamente oxidativo pelo experimento em atmosfera de argônio, onde a atividade do complexo diminui drasticamente. Não há preferência por sulcos específicos do DNA, sugerindo que a interação ocorra por ambos, como mostrado pelo espectro de dicroísmo circular e o ensaio com inibidores de sulco. A influência da força iônica mostrou que o complexo também pode interagir com o DNA através de interações eletrostáticas, dado também corroborado pelo espectro de DC. O complexo mostrou-se capaz de acelerar a reação de clivagem de DNA em uma escala de 107 vezes quando comparado com a reação não catalisada, mostrando assim o importante papel da adição da purina para a eficiência catalítica. Os complexos [Cu(Shyd)(byp)] e [Cu(Shyd)(phen)] também se mostraram bastantes ativos na clivagem de BSA, interagindo com a proteína por interações eletrostáticas e atuando provavelmente por um mecanismo oxidativo. As constantes cinéticas de clivagem observadas mostram alta eficiência catalítica, sendo [Cu(Shyd)(phen)] (1,2790 h-1) mais ativo que [Cu(Shyd)(byp)] (0,7159 h-1) efeito provavelmente causado pelo ligante de fenantrolina pertencente a [Cu(Shyd)(phen)], demostrando assim, o potencial destes complexos como miméticos de proteases.<br> / Abstract : Nucleases and proteases are enzymes which are able to hydrolyze phosphodiester and peptide bonds, respectively. In this regard, the last decades many nucleases and synthetic proteases have been developed to mimic the function of these proteins. Thus, this study aimed to evaluate the catalytic activity of metal complexes model of hydrolases for cleavage of DNA or protein. The tested complexes in terms of DNA cleavage were: a mononuclear complex of lanthanum (III) [La(L1)(NO3)2].0,25H2O (1) and its immobilized form 3-aminopropyl silica (APS-1); and a mononuclear complex of Cu(II) [Cu(LPurina)Cl] (CuLPu). Protein (BSA) cleavage were investigated with two complexes of Cu (II) [Cu(Shyd)(bpy)] and [Cu(Shyd)(phen)]. Comparing the catalytic activity of immobilized form (APS-1) with 1, has been observed that both have the ability to cleave the DNA, which is more mild to the immobilized complex. Through experiments with reactive oxygen species scavengers, was possible to suggest that 1 and APS-1 act by a hydrolytic pathway, as demonstrated for several other lanthanum complexes. Regarding CuLPu complex, this proved to be able of cleaving plasmid DNA under mild conditions and temperature and concentrations at the micromolar range. The mechanism of cleavage was dependent on reactive oxygen species proved by experiment in an argon atmosphere, where the activity of the complex decreases dramatically. There is no specific preference for DNA grooves which is also observed by circular dichroism studies. The influence of ionic strength showed that the complex may also interact with DNA through electrostatic interactions. The complex was shown to be able to accelerate DNA cleavage reaction on a scale 107 times when compared with the uncatalyzed reaction, thus showing the important role of purine addition to the catalytic efficiency. The complexes [Cu(Shyd)(bpy)] and [Cu(Shyd)(phen)] were also quite active in BSA cleavage, interacting with the protein by electrostatic interactions and with an oxidative mechanism. The observed cleavage rate constants show high catalytic efficiency, and [Cu (Shyd) (phen)] (1.2790 h-1) was more active than [Cu(Shyd)(byp)] (0.7159 h-1) effect probably caused by the phenanthroline ligand belonging to [Cu(Shyd)(phen)], thereby demonstrating the potential mimetics such as proteases.