Jusqu'à récemment, les patients souffrant d'épilepsie réfractaire aux traitements médicamenteux étaient destinés à un avenir incertain. Le recours à la chirurgie comme traitement alternatif offre l'espoir de mener un jour une vie normale. Pour déterminer si un patient peut bénéficier d’une intervention chirurgicale, une évaluation complète est cruciale. Les méthodes d’évaluation préchirurgicale ont connu des progrès importants au cours des dernières décennies avec le perfectionnement des techniques d’imagerie cérébrale. Parmi ces techniques, la spectroscopie proche infrarouge (SPIR), aussi connue sous le nom d’imagerie optique, présente de nombreux avantages (coût, mobilité du participant, résolution spatiale et temporelle, etc.). L’objectif principal de cette étude est de développer un protocole d'évaluation préchirurgicale de la mémoire. Une tâche de mémoire verbale incluant l’encodage, le rappel immédiat et le rappel différé de listes de mots a été administrée à dix adultes sains lors d’un enregistrement en imagerie optique. Les résultats obtenus suggèrent l’activation bilatérale des aires préfrontales antérieures et dorsolatérales ainsi que des aires temporales antérieures et moyennes. Les aires préfrontales et temporales antérieures semblent modulées par les différents processus mnésiques et la position du rappel dans le temps. La première fois qu’une liste est rappelée, l’activité hémodynamique est plus élevée que lors des rappels subséquents, et ce, davantage dans l’hémisphère gauche que dans l’hémisphère droit. Cette étude constitue la première étape dans le processus de validation du protocole à des fins cliniques auprès de patients épileptiques. / Until recently, patients with epilepsy refractory to drug treatments were intended to an uncertain future. Surgery as an alternative treatment offers hope to, one day, lead a normal life. In order to determine if a patient may benefit from a surgical intervention, a complete evaluation is essential. With the advancements in brain imagery techniques over the last few decades, preoperative evaluation methods have seen important progress. Among these techniques, near infrared spectroscopy (NIRS), also known as optical imaging, presents numerous advantages (cost, participant mobility, spatial and temporal resolution, etc.). The purpose of this study is to develop a preoperative evaluation protocol for memory assessment. During a NIRS recording, a verbal memory task including encoding, immediate and delayed free-recall of a list of words was administered to ten healthy adults. The results obtained revealed bilateral activation of anterior and dorsolateral prefrontal areas as well as anterior and median temporal areas. Prefrontal and anterior temporal areas seemed to be regulated by different memory processes and the recall location in time. The first time that a list is recalled, increased hemodynamic activity is observed in comparison to subsequent recalls, with a greater activity in the left hemisphere than in the right hemisphere. This study constitutes the first step in the validation process of the protocol for clinical needs among epileptic patients.

Le traitement visuel répété d’un visage inconnu entraîne une suppression de l’activité neuronale dans les régions préférentielles aux visages du cortex occipito-temporal. Cette «suppression neuronale» (SN) est un mécanisme primitif hautement impliqué dans l’apprentissage de visages, pouvant être détecté par une réduction de l’amplitude de la composante N170, un potentiel relié à l’événement (PRE), au-dessus du cortex occipito-temporal. Le cortex préfrontal dorsolatéral (CPDL) influence le traitement et l’encodage visuel, mais sa contribution à la SN de la N170 demeure inconnue. Nous avons utilisé la stimulation électrique transcrânienne à courant direct (SETCD) pour moduler l’excitabilité corticale du CPDL de 14 adultes sains lors de l’apprentissage de visages inconnus. Trois conditions de stimulation étaient utilisées: inhibition à droite, excitation à droite et placebo. Pendant l’apprentissage, l’EEG était enregistré afin d’évaluer la SN de la P100, la N170 et la P300. Trois jours suivant l’apprentissage, une tâche de reconnaissance était administrée où les performances en pourcentage de bonnes réponses et temps de réaction (TR) étaient enregistrées. Les résultats indiquent que la condition d’excitation à droite a facilité la SN de la N170 et a augmentée l’amplitude de la P300, entraînant une reconnaissance des visages plus rapide à long-terme. À l’inverse, la condition d’inhibition à droite a causé une augmentation de l’amplitude de la N170 et des TR plus lents, sans affecter la P300. Ces résultats sont les premiers à démontrer que la modulation d’excitabilité du CPDL puisse influencer l’encodage visuel de visages inconnus, soulignant l’importance du CPDL dans les mécanismes d’apprentissage de base. / Repeated visual processing of an unfamiliar face suppresses neural activity in face-specific areas of the occipito-temporal cortex. This "repetition suppression" (RS) is a primitive mechanism involved in learning of unfamiliar faces, which can be detected through amplitude reduction of the N170 event-related potential (ERP). The dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) exerts top-down influence on early visual processing. However, its contribution to N170 RS and learning of unfamiliar faces remains unclear. Transcranial direct current stimulation (tDCS) transiently increases or decreases cortical excitability, as a function of polarity. We hypothesized that DLPFC excitability modulation by tDCS would cause polarity-dependent modulations of N170 RS during encoding of unfamiliar faces. tDCS-induced N170 RS enhancement would improve long-term recognition reaction time (RT) and/or accuracy rates, whereas N170 RS impairment would compromise recognition ability. Participants underwent three tDCS conditions in random order at ~72 hour intervals: right anodal/left cathodal, right cathodal/left anodal and sham. Immediately following tDCS conditions, an EEG was recorded during encoding of unfamiliar faces for assessment of P100 and N170 visual ERPs. P300 was analyzed to detect prefrontal function modulation. Recognition tasks were administered ~72 hours following encoding. Results indicate the right anodal/left cathodal condition facilitated N170 RS and induced larger P300 amplitudes, leading to faster recognition RT. Conversely, the right cathodal/left anodal condition caused increases in N170 amplitudes and RT, but did not affect P300. These data are the first to demonstrate that DLPFC excitability modulation can influence early visual encoding of unfamiliar faces, highlighting the importance of DLPFC in basic learning mechanisms.

L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien joue un rôle essentiel dans l’adaptation et la réponse au stress. Toutefois, l’hyperactivation de cet axe ou des niveaux chroniquement élevés de glucocorticoïdes (GC) entraînent des conséquences pathologiques. Le système dopaminergique mésocortical, qui se projette dans le cortex préfrontal médian (CPFm), joue un rôle adaptatif en protégeant contre le stress. Jusqu’à présent, les interactions fonctionnelles entre les GC (ex : corticostérone) et le système dopaminergique mésocortical ne sont pas élucidées. Dans ce mémoire, nous avons évalué les effets des GC sur les fonctions dopaminergiques préfrontales en élevant chroniquement, à l’aide de minipompes osmotiques, les niveaux de corticostérone aux concentrations physiologiques maximales (1 mg/kg/h pendant 7 jours). Ce traitement n’a pas modifié significativement, chez les rats stressés ou non, les niveaux post mortem de dopamine et de son métabolite dans le tissu du CPFm. Toutefois, l’évaluation par voltamétrie in vivo des changements de dopamine extracellulaire dans le CPFmv a permis d’observer que la corticostérone augmente significativement la libération de dopamine en réponse à l’exposition à l’odeur de renard et au pincement de la queue. Nos études nous permettent de conclure que la corticostérone potentialise la fonction dopaminergique mésocorticale qui, à son tour, facilite la régulation négative en période de stress. / The hypothalamic-pituitary-adrenal axis plays an essential role in responding and adapting to stress, however overactivation of this axis or chronically high levels of glucocorticoids lead to pathological outcomes. The mesocortical dopamine (DA) system, terminating in the medial prefrontal cortex (mPFC), plays an adaptive role in protecting against stress, yet the functional interactions between glucocorticoids (eg. corticosterone) and the mesocortical DA system are not clear. In the present studies, we investigated the effects of glucocorticoids on prefrontal DA function using osmotic minipumps to chronically elevate corticosterone levels in the high physiological range (1 mg/kg/hr for 7 days). Chronic corticosterone treatment did not significantly affect post mortem levels of DA and its metabolites in PFC tissue in either unstressed or stressed rats. However, using in vivo voltammetry to monitor changes in extracellular DA release in PFC, corticosterone significantly increased DA release in response to both types of stress examined, exposure to predator odor and tail pinch stress. We conclude that corticosterone indeed potentiates mesocortical DA function, which in turn facilitates negative feedback regulation in times of stress.

Les études des effets de l’activité physique sur la cognition humaine et animale ne permettent pas de clarifier si ces effets sont spécifiques au type d’exercice pratiqué et si les gains cognitifs pour un cerveau en développement sont globaux ou exclusifs à certaines fonctions cognitives. Considérant le circuit nerveux entre le cervelet et le cortex préfrontal dorsolatéral, nous croyons qu’un entraînement neuromoteur stimulant les fonctions motrices du cervelet améliorera les fonctions exécutives associées au cortex préfrontal. Comme l’entraînement aérobie a affecté positivement différentes fonctions cognitives dans des études précédentes, nous croyons que ce type d’exercice améliorera les fonctions exécutives et la mémoire à long-terme. Trois classes de sixième année (âge moyen = 11,4 ans) ont été aléatoirement assignées aux groupes neuromoteur (n=22), aérobie (n=19) et contrôle (n=15). Nous nous sommes assurés que l’entraînement neuromoteur ne stimulait aucunement la capacité aérobie et que l’entraînement aérobie n’améliorait aucune habileté motrice. Les entraînements pour les deux groupes expérimentaux consistaient en 30 minutes d’activités par jour d’école pendant les heures de classe, pour 10 semaines ; le groupe contrôle suivait le programme scolaire régulier. Des tests moteurs et cognitifs ont été administrés avant et après l’intervention. Une série d’ANOVAs a révélé que l’entraînement neuromoteur avait amélioré la fluence verbale avec un effet marginal sur la génération de verbe, deux fonctions exécutives associées au circuit fronto-cérébelleux, et que l’entraînement aérobie avait mené à une amélioration distincte de la fluence verbale. Ainsi, nos résultats démontrent que les améliorations des fonctions exécutives sont spécifiques à chaque entraînement pratiqué. / Studies investigating effects of exercise on cognition in animals and human do not permit to clarify if these effects are specific to the type of exercise and if the cognitive gains for a developing brain are global or exclusive to certain cognitive functions. Considering the neuronal circuit between the cerebellum and the dorsolateral prefrontal cortex, we hypothesized that neuromotor training will improve executive functions associated with prefrontal cortex. Since aerobic training positively affected different cognitive functions in previous studies, we hypothesize that this type of exercise will improve executive functions and long-term memory. Three sixth grade classes (mean age = 11.4 years) were randomly assigned to neuromotor (n=20), aerobic (n=19), and control (n=15) conditions. We ensured that the motor training did not stimulate aerobic capacity and that the aerobic intervention was devoid of a motor training component. The exercise sessions for the two training groups consisted in 30 minutes per school day, took place during class time, and lasted for 10 weeks; the control group followed the regular school program. Motor and cognitive tests were administered before and after the intervention. A series of ANOVA’s revealed that neuromotor training enhanced verbal fluency with a marginal effect on verb generation, executive functions related to the fronto-cerebellar circuit, and that aerobic training led to a marginal improvement for verbal fluency. Therefore, our results showed differential improvements in executive functions induced by both neuromotor and aerobic training.

La méditation par le ‘mindfulness’ favorise la stabilité émotionelle, mais les mécanismes neuroneux qui sous-tendent ces effets sont peu connus. Ce projet investiga l’effet du ‘mindfulness’ sur les réponses cérébrales et subjectives à des images négatives, positives et neutres chez des méditants expérimentés et des débutants au moyen de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Le ‘mindfulness’ atténua l’intensité émotionelle via différents mécanismes cérébraux pour chaque groupe. Comparés aux méditants, les débutants manifestèrent une déactivation de l’amygdale en réponse aux stimuli émotifs durant le ‘mindfulness’. Comparés aux débutants, les méditants exhibèrent une déactivation de régions du réseau du mode par défaut (RMD) pendant le ‘mindfulness’ pour tous stimuli (cortex médian préfrontal [CMP], cortex cingulaire postérieur [CCP]). Le RMD est constitué de régions fonctionnellement connectées, activées au repos et déactivées lors de tâches explicites. Cependant, nous ne connaissons pas les impacts de l’entraînement par la méditation sur la connectivité entre régions du RMD et si ces effets persistent au-delà d’un état méditatif. La connectivité fonctionnelle entre régions du RMD chez les méditants et débutants au repos fut investiguée au moyen de l’IRMf. Comparés aux débutants, les méditants montrèrent une connectivité affaiblie entre subdivisions du CMP, et une connectivité accrue entre le lobule pariétal inférieur et trois regions du RMD. Ces résultats reflètent que les bienfaits immédiats du ‘mindfulness’ sur la psychopathologie pourraient être dûs à une déactivation de régions limbiques impliquées dans la réactivité émotionelle. De plus, les bienfaits à long-terme de la méditation sur la stabilité émotionelle pourrait être dûs à une déactivation de régions corticales et cingulaires impliquées dans l’évaluation de la signification émotive et une connectivité altérée entre régions du RMD à l’état de repos. / Mindfulness meditation promotes emotional stability, yet little is known of the brain mechanisms through which this is achieved. The impact of mindfulness on the neural and subjective responses to negative, positive, and neutral pictures in experienced meditators and beginners was investigated using functional magnetic resonance imaging (fMRI). Mindfulness attenuated emotional intensity via distinct neural pathways for each group. For beginners, mindfulness induced a deactivation of the amygdala during emotional processing compared to meditators. For meditators (relative to beginners), mindfulness induced deactivations of areas involved in the evaluation of emotional significance and the default mode network (DMN) across all picture categories (medial prefrontal cortex [MPFC], posterior cingulate cortex). The DMN consists of functionally connected brain areas typically activated at rest and deactivated during goal-directed tasks. It remains unknown whether meditation training influences functional connectivity within DMN regions, and if so, whether these effects persist beyond a state of meditation per se. Functional connectivity within DMN regions at rest was examined using fMRI in beginners and meditators. Relative to beginners, meditators exhibited decreased connectivity between MPFC subdivisions, and increased connectivity between the right inferior parietal lobule and three other DMN regions. These findings may reflect that early beneficial effects of mindfulness on psychopathology are due to deactivations of limbic regions involved in emotional reactivity. On the other hand, long-term effects of meditation on emotional stability may occur through a down-regulation of prefrontal and cingulate regions involved in the evaluation of emotional significance, and altered functional connectivity within DMN regions at rest.

Bien que les troubles cognitifs soient un aspect essentiel de la schizophrénie, le dysfonctionnement des systèmes émotionnels y est également considéré comme un élément très important de cette maladie d’autant plus que plusieurs régions du cerveau sont concernées par la régulation émotionnelle. Le principal objectif du présent travail était d’explorer, en imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf), l’effet de la ziprasidone sur les différentes réponses neuronales à l’affichage de stimuli émotionnels au niveau de la région préfrontale,particulièrement dans le cortex cingulaire antérieur [CCA], le cortex orbito-frontal [COF] et le cortex préfrontal dorso-latéral [CPFDL]. Nous avons examiné les activations cérébrales, chez des patients souffrants de schizophrénie avant et après médication à la ziprasidone, en leur présentant des séries d’images émotionnellement chargées (négatives, neutres et positives) associées à différentes instructions quand aux types d’images qu’ils devaient sélectionner (négatives,neutres et positives). Nous avons analysé les différents changements d’activation (avant et après médication) essentiellement pour les valences extrêmes des stimuli (positives et négatives), ensuite nous avons regardé l’effet du type d’instruction sur ces changements. L’échantillon comprenait 13 patients atteints de schizophrénie et 15 témoins sains. Nous avons également effectué une évaluation clinique des symptômes dépressifs, positifs et négatifs de la maladie ainsi que des mesures biochimiques et de poids avant et après 16 semaines de médication. Malgré l’absence de changement significatif sur les mesures cliniques (PANSS et Dépression) avant et après une moyenne de 14.3 semaines de médication à la ziprasidone, plusieurs régions préfrontales (CCA, COF, CPDL) ont sensiblement accru leur réponse aux stimuli positifs par rapport aux stimuli négatifs. En outre, dans les régions habituellement impliquées dans le contrôle cognitif (CCA et CPFDL), cette tendance s'est accentuée lorsque les patients ont été invités à ne sélectionner que les stimuli négatifs (effet du type d’instruction). Nous avons également trouvé plusieurs similitudes dans le fonctionnement préfrontal (à la fois dans le volume et la force d'activation) entre les contrôles sains et les patients après médication en tenant compte du type d’instruction plus que de la valence émotionnelle des images. Pour conclure, les résultats de la présente étude suggèrent que le traitement antipsychotique avec la ziprasidone améliore le fonctionnement cognitif lié au traitement de l'information émotionnelle dans le cortex préfrontal chez les patients souffrant de schizophrénie. Étant donné le mécanisme d'action neuro-pharmacologique de la ziprasidone (plus d'affinité pour la sérotonine que pour les récepteurs de la dopamine dans le cortex préfrontal), nous pensons que nos résultats démontrent que le contrôle cognitif et la régulation des réactions face à des stimuli émotionnellement chargés dans la schizophrénie sont liés à une plus forte concentration de dopamine dans les voies préfrontales. / Objective We assessed psychological and neuronal manifestations associated with cognitive processing of emotional visual stimuli among schizophrenic patients after 16 weeks of antipsychotic medication with ziprasidone (daily average dose of 108 mg). We were especially interested in evaluating to what extent the restoration of emotional regulation involved the prefrontal cortex. Methods Thirteen schizophrenic patients (assessed using DSM-IV criteria) were clinically evaluated (using Positive and Negative Syndrome Scale - PANSS, Calgary Depression Scale - CDS)and were scanned using functional magnetic resonance imaging (fMRI), before starting and at the end of 16 weeks of ziprasidone treatment. Their results were compared with those of 15 healthy subjects. In each neuroimaging session, participants watched 14 blocks of emotionally laden images taken from the standardized sets developed by International Affective Picture System [NIMH Center for Emotion and Attention (CSEA) at the University of Florida]. In each block, one type of image (e.g. positive, negative) predominated and subjects were instructed to select all images of a given type, which could be either concordant (e.g. select all positive images in a block with a majority of positive images) or non-concordant (e.g. select all positive images in a block with a majority of negative images). The blood oxygenation level dependent (BOLD) signal in response to emotional stimuli was used as dependent measure for the brain activity. Results Despite observing no significant changes on clinical measures (PANSS and CDS) before and after 16 weeks of ziprasidone treatment, several prefrontal regions (i.e. anterior cingulate - ACC, orbitofrontal – OFC, and dorsolateral prefrontal – DLPFC cortices) increased significantly their response to positive than to negative stimuli. Moreover, in the regions typically involved in cognitive control (ACC and DLPFC), this pattern was accentuated whenever patients were instructed to select only the negative stimuli. Among the healthy controls, we found that prefrontal activity was more sensitive to the type of instruction, than to the type of image in a block; specifically, the prefrontal areas had a higher BOLD signal whenever subjects had to select the negative, than the positive images. We also found more similarities in prefrontal functioning (both in the volume and the strength of activation) between patients and controls after the treatment, when taking into account the instruction type (select negative versus positive stimuli), than when comparing the emotional valence of images. Conclusion The results of the present study suggest that antipsychotic treatment with ziprasidone restores the cognitive functioning related to the processing of emotional information in prefrontal cortex in patients with schizophrenia. Given the neuro-pharmacological action mechanism of ziprasidone (more affinity for serotonin than dopamine receptors in prefrontal cortex), we believe that our findings demonstrate that cognitive control and regulation of reactions when facing emotionally laden stimuli in schizophrenia is related to a higher concentration of dopamine in prefrontal pathways.

Les systèmes cholinergique et dopaminergique jouent un rôle prépondérant dans les fonctions cognitives. Ce rôle est exercé principalement grâce à leur action modulatrice de l’activité des neurones pyramidaux du cortex préfrontal. L’interaction pharmacologique entre ces systèmes est bien documentée mais les études de leurs interactions neuroanatomiques sont rares, étant donné qu’ils sont impliqués dans une transmission diffuse plutôt que synaptique. Ce travail de thèse visait à développer une expertise pour analyser ce type de transmission diffuse en microscopie confocale. Nous avons étudié les relations de microproximité entre ces différents systèmes dans le cortex préfrontal médian (mPFC) de rats et souris. En particulier, la densité des varicosités axonales en passant a été quantifiée dans les segments des fibres cholinergiques et dopaminergiques à une distance mutuelle de moins de 3 µm ou à moins de 3 µm des somas de cellules pyramidales. Cette microproximité était considérée comme une zone d’interaction probable entre les éléments neuronaux. La quantification était effectuée après triple-marquage par immunofluorescence et acquisition des images de 1 µm par microscopie confocale. Afin d’étudier la plasticité de ces relations de microproximité, cette analyse a été effectuée dans des conditions témoins, après une activation du mPFC et dans un modèle de schizophrénie par déplétion des neurones cholinergiques du noyau accumbens. Les résultats démontrent que 1. Les fibres cholinergiques interagissent avec des fibres dopaminergiques et ce sur les mêmes neurones pyramidaux de la couche V du mPFC. Ce résultat suggère différents apports des systèmes cholinergique et dopaminergique dans l’intégration effectuée par une même cellule pyramidale. 2. La densité des varicosités en passant cholinergiques et dopaminergiques sur des segments de fibre en microproximité réciproque est plus élevée comparé aux segments plus distants les uns des autres. Ce résultat suggère un enrichissement du nombre de varicosités axonales dans les zones d’interaction. 3. La densité des varicosités en passant sur des segments de fibre cholinergique en microproximité de cellules pyramidales, immunoúactives pour c-Fos après une stimulation visuelle et une stimulation électrique des noyaux cholinergiques projetant au mPFC est plus élevée que la densité des varicosités de segments en microproximité de cellules pyramidales non-activées. Ce résultat suggère un enrichissement des varicosités axonales dépendant de l’activité neuronale locale au niveau de la zone d'interaction avec d'autres éléments neuronaux. 4. La densité des varicosités en passant des fibres dopaminergiques a été significativement diminuée dans le mPFC de rats ayant subi une déplétion cholinergique dans le noyau accumbens, comparée aux témoins. Ces résultats supportent des interrelations entre la plasticité structurelle des varicosités dopaminergiques et le fonctionnement cortical. L’ensemble des donneès démontre une plasticité de la densité locale des varicosités axonales en fonction de l’activité neuronale locale. Cet enrichissement activité-dépendant contribue vraisemblablement au maintien d’une interaction neurochimique entre deux éléments neuronaux. / The cognitive functions of the rat medial prefrontal cortex (mPFC) are modulated by ascending modulatory systems such as the cholinergic and dopaminergic afferent systems. However, despite the well-documented pharmacological interactions between the cholinergic and dopaminergic afferents and pyramidal cells in the PFC, there is only scarce neuroanatomical data on the reciprocal interrelationships between these neuronal elements in the mPFC. This might be due to the diffuse rather than synaptic transmission mode of intercellular communication of the cholinergic system in the mPFC. For these reasons, the neuroanatomical relationships between the cholinergic and dopaminergic systems and pyramidal cells in the mPFC are examined, with an emphasis on the local density of the cholinergic and dopaminergic axon varicosities. To analyze the plasticity of these interrelationships, the two systems were examined in condition of increased neuronal activity in the mPFC, or of decrease dopaminergic activity in a model of schizophrenia. The microproximity relationships between cholinergic and dopaminergic fibers as well as with pyramidal cells were studied in the mPFC of rats and mice. In particular, the number of axon varicosities in cholinergic and dopaminergic fiber segments within 3 µm from each other or from pyramidal cells were quantified. This microproximity was considered as a possible interaction zone between two neuronal elements. Quantification was performed using triple immunofluorescence labeling and acquisition of 1 µm optic sections using confocal microscopy. To assess the plasticity of these relationships, the analysis has been performed in control condition as well as after a cortical activation or a decreased dopaminergic input in a schizophrenia model. Our results demonstrate a neuroanatomical convergence of cholinergic and dopaminergic fibers on the same pyramidal cell from layer V (output) of mPFC, suggestinggests the integration of different types of inputs by the same pyramidal cell, which may be transmitted to subcortical areas to execute prefrontal cognitive control. Close apposition between cholinergic and dopaminergic fibers could also be seen in the mPFC. There was an increase of the density of cholinergic and dopaminergic en passant varicosities on those fiber segments within microproximity of each other, compared to those outside the reciprocal microproximity, supporting functional importance of the close apposition between those two ascending neuromodulatory systems into the mPFC. There was enrichment of cholinergic en passant varicosities on the fiber segments within microproximity of c-Fos activated pyramidal cells in the mPFC of visually and HDB electrically stimulated rats, indicating association between axonal varicosity density and the local neuronal activity. There was decrease of dopaminergic en passant varicosities in the mPFC of rats with ChAT depletion in the N.Acc., compared to controls. This evidence supports the association between dopaminergic axonal varicosities and relevant neuronal activity in a complex neuronal network. This thesis shows that the density of cholinergic and dopaminergic axonal varicosity density in the mPFC is influenced by and contributes to the relevant local neuronal activity from the interactions of different transmitter systems. Such interactions of different systems in a complex and intricate prefrontal neuronal network endeavour to maintain the delicate balance for cognitive processes.

Des études récentes ont montré que le noyau caudé interagissait avec le cortex préfrontal et qu’il pourrait être impliqué dans les fonctions exécutives. Le but de cette thèse était d’étudier la contribution du noyau caudé dans les fonctions exécutives, plus précisément dans des tâches de monitoring et de changement de règle, et d’observer comment ces régions fronto-striatales interagissent avec le réseau par défaut (RPD). Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle du noyau caudé dans les deux types de monitoring : le monitoring d’origine interne, consistant à effectuer un suivi sur l’état de l’information en mémoire de travail afin de pouvoir faire un choix subséquent, et dans le monitoring d’origine externe où le suivi sur l’état des items est effectué par l’individu, mais la sélection est exécutée par une source externe. Il a été montré que le cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL) est impliqué dans les deux types de monitoring. À l’aide de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), nos résultats ont montré une augmentation significative du signal BOLD au niveau du CPFDL dans les contrastes des conditions de monitoring d’origine interne et monitoring d’origine externe par rapport à la condition contrôle. De manière plus importante, une augmentation significative de l’activité a été observée dans le noyau caudé seulement dans les soustractions impliquant le monitoring d’origine interne par rapport à la condition contrôle, et par rapport à la condition de monitoring d’origine externe. En deuxième lieu, des études ont montré une contribution spécifique des régions fronto-striatales dans l’exécution d’un changement de règle. Toutefois, l’effet d’un changement de règle sur l’activité cérébrale n’a jamais été étudié sur les essais subséquents. À l’aide de l’IRMf, le cortex préfrontal ventrolatéral (CPFVL) et le noyau caudé ont montré une augmentation significative de leur activité lors des changements de règle continus et lors des changements de règles sporadiques par rapport à la condition contrôle, et aussi lors des essais où le maintien d’une même règle devait être effectué pour une courte durée par opposition au contrôle. Cependant, aucune activité fronto-striatale n’a été observée lorsqu’une même règle devait être appliquée pour une plus longue période. De plus, une diminution significative de l’activité du noyau caudé a été observée lors de la répétition de l’exécution d’une même règle suggérant une meilleure intégration de cette dernière. Finalement, plusieurs études ont montré une déactivation du RPD lors de l’exécution de tâches. À l’aide de l’IRMf, nous avons posé l’hypothèse que le RPD serait corrélé négativement avec les régions fronto-striatales lors de l’exécution d’une tâche de changement de règle. Nos résultats montrent une augmentation significative de l’activité des régions fronto-striatales lors d’une augmentation du nombre d’essais de changement de règle consécutif, pendant que le RPD montre une déactivation continue. De façon intéressante, pendant que les régions fronto-striatales montrent une diminution de leur activité lors de l’exécution d’une même règle pour une longue période, le RPD augmente son activité de façon significative. On conclut donc que le noyau caudé joue un rôle important dans la planification d’une nouvelle action lorsque plusieurs possibilités doivent être considérées en mémoire de travail, et ce en même temps. Finalement, le RPD montre une corrélation négative avec les régions fronto-striatales suggérant sa participation dans l’intégration d’une tâche devenant de plus en plus familière. / Recent studies have shown that the caudate nucleus interacts with the prefrontal cortex, and that it is involved in executive processes. The goal of the thesis was to investigate the role of the caudate nucleus in executive processes, and to observe how the frontostriatal regions are interacting with the default mode network (DMN). Firstly, we studied the role of the caudate nucleus in self-ordered monitoring, which consist of keeping track of which stimuli have been selected and which remains to be selected, and externally-triggered monitoring, which refers to keeping track of one’s selection when an external source is performing the selection. It has been shown that de dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) was particularly involved in both types of monitoring. Using functional magnetic resonance imaging (fMRI), a significant increase of activity has been observed in the DLPFC during both monitoring conditions vs control condition. Importantly, significant increased activity in the caudate nucleus was observed only in subtractions involving self-ordered monitoring (the self-ordered vs control and self-ordered vs externally-triggered conditions). Secondly, previous studies have shown a specific contribution of frontostriatal regions during set-shifting. However, the effect of set-shifting on subsequent trials had yet to be determined. Using fMRI, significant increase of activity was observed in the ventrolateral prefrontal cortex (VLPFC) and the caudate nucleus during shifting trials versus control and in trials where the same rule was applied for a few trials before a set-shift occurred. However, no frontostriatal activity was observed when the same rule was applied for a longer period. Decreased activity in the caudate nucleus correlated with increasing trial position in trials where no set-shift occurred, suggesting that the more a rule is executed, the better it is established. Finally, several studies have shown a deactivation of the DMN during the execution of a goal-directed task. Using fMRI, we hypothesized that the DMN was negatively correlated with the frontostriatal regions during the execution of a set-shifting task. Our results showed a significant increase of activity in the frontostriatal regions as more set-shifts are being performed while the DMN gets more deactivated. Interestingly, as decreased activity was observed in the frontostriatal regions during the execution of the same rule for a long period, the DMN showed increasing activity. We concluded that the caudate nucleus is specifically involved during the planning of a novel action when several possibilities are available at the same time. Finally, the DMN shows a negative correlation with the frontostriatal regions suggesting its contribution to the execution of a more familiar task.

Ce travail de thèse explore l'organisation fonctionnelle du cortex frontal chez l'homme lors de l'apprentissage et l'utilisation de règles conditionnelles associées à des stimuli contextuels et demandant la réalisation d'actions manuelles, vocales et orofaciales. Ma première étude a démontré chez l'homme que 1) le cortex frontal latéral postérieur (pLFC) est organisé selon un gradient dorso-ventral, où le cortex prémoteur dorsal (PMd) et le cortex préfrontal dorsal (BA 44) sont impliqués respectivement dans les associations conditionnelles manuelles et vocal-orofaciales, et 2) que l'aire motrice cingulaire antérieure (RCZa) au sein du cortex cingulaire moyen (MCC), contribue à l'évaluation des feedback auditifs durant l'apprentissage par essai-erreur de ces associations. Ma seconde étude a révélé qu'au sein du MCC, les trois CMAs sont fonctionnellement couplées avec le cortex préfrontal latéral le long du gradient rostro- caudal où les régions les plus rostrales sont impliqués dans un contrôle comportemental de plus haut niveau. Ces résultats apportent de nouveaux éclaircissements aux théories actuelles concernant l'organisation cortico-frontal du contrôle comportemental. En réalisant une revue de la littérature, j'ai montré qu'au sein du réseau pLFD-MCC les aires BA 44 et RCZa font partie d'un réseau cérébral homologue qui pourrait jouer un rôle similaire dans le contrôle cognitif vocal/orofacial chez les primates - le contrôle adaptatif des actions vocales/orofaciales basés sur l'évaluation des feedback auditifs. Cette hypothèse a été validé chez l'homme dans ma première étude. Cette thèse a mis en évidence un important réseau neural aidant à comprendre comment le contrôle du langage a évolué au cours de l'évolution des primates. Pour finir, j'ai présenté des résultats préliminaires qui montre que la correspondance des profils de connectivité en état de repos est une approche prometteuse pour comparer l'organisation fonctionnelle cérébrale inter-espèces / This thesis primarily investigated how the human frontal cortex is organised to learn and use conditional rules linking contextual stimuli with manual, vocal and orofacial actions. My first study demonstrated that in humans: 1) the posterior lateral frontal cortex (pLFC) is organized along a dorso-ventral gradient, where the dorsal premotor cortex and ventral area 44 are involved in manual and vocal-orofacial conditional associations respectively, and 2) the anterior-most cingulate motor area (RCZa) within the mid-cingulate cortex (MCC), contributes to the evaluation of auditory feedback during the trial-and-error learning of the conditional associations. My second study showed that within the MCC, the three CMAs are functionally coupled with the lateral frontal cortex along a rostral-caudal gradient where more rostral regions are implicated in more abstracted levels of behavioral control. These findings provided important contributions to current theories about frontal cortical organization for behavioural control. Lastly, through an extensive review, I revealed that, within the pLFC-MCC network, area 44 and RCZa are part of a homologous brain network that might play a similar role in cognitive vocal/orofacial control across primates. My hypothesized role of this network in the adaptive control of vocal/orofacial actions based on auditory feedback monitoring had been validated, in humans, from my first study. Thus, my thesis had also revealed an important starting point - the area 44-RCZa, for future investigations into the potential neural changes that occurred across primate evolution to support the emergence of human speech abilities

La consommation de cannabis chez les adolescents et les jeunes adultes constitue un facteur de risque de développement de symptômes psychotiques. L’objectif de cette thèse était d’étudier les conséquences à l’âge adulte d’une exposition chronique aux cannabinoïdes pendant l’adolescence. Nous avons réalisé ces études chez le Rat et démontré que l’administration chronique d’un agoniste des récepteurs cannabinoïdes, le CP55, 940, durant l’adolescence (JPN 29 à 50) entraîne à l’âge adulte des déficits significatifs et durables de la mémoire à court terme et de la mémoire de travail spatiale. Le même traitement administré à l’âge adulte (JPN 70 à 91) n’entraîne pas de déficits cognitifs à long terme. L’apport de ces travaux et leur originalité a été de contribuer à la compréhension des mécanismes sous-jacents au développement de ces déficits cognitifs. Nous avons mis en évidence, chez ces rats à l’âge adulte, une diminution significative de l’amplitude de la PLT induite sur le circuit reliant l’hippocampe au cortex préfrontal, fortement impliqué dans les processus de mémoire et dans la physiopathologie de la schizophrénie. Ce déficit de PLT a été mis en relation avec des modifications de la morphologie des neurones pyramidaux de la couche II/III du cortex préfrontal et de certains marqueurs de la plasticité synaptique. Ces résultats confirment que l'adolescence est une période critique et vulnérable aux effets délétères des cannabinoïdes sur les processus cognitifs. L’étude des bases neurobiologiques de ces effets, en particulier en ce qui concerne les altérations des circuits préfrontaux, devrait améliorer notre compréhension des mécanismes de l'émergence de la psychose et conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques et de prévention. / Cannabis use among adolescents and young adults is a risk factor for developing psychotic symptoms. The aim of this thesis was to study the consequences at different levels (behavioral, functional and structural in adulthood) of chronic exposure to synthetic cannabinoids during adolescence in the rat. We showed that chronic administration of a cannabinoid receptor agonist, CP 55940, during adolescence (PND 29-50) in rats leads to significant long-term deleterious effects in short-term memory and in spatial working memory in adulthood. The same treatment administered in adulthood (PND 70-91) does not cause long-term cognitive deficits. We further demonstrated that cannabinoid during adolescence leads in adults to a significant decrease in the expression of LTP induced in hippocampal to prefrontal cortex synapses, a circuit directly involved in memory processes and in the pathophysiology of schizophrenia. This alteration could be associated with changes in the morphology of pyramidal neurons in layer II / III of PFC and/or in the density of synaptic markers that we also identified in these cannabinoid-treated rats. These findings demonstrate that adolescence is a critical and vulnerable period to the deleterious effects of cannabinoids on cognitive processes. The neurobiological basis for this effect, especially with regard to alterations to prefrontal circuitry, which we partially provide should improve our understanding of the emergence of psychosis and lead to new therapeutic strategies and prevention.