OBJECTIU. Valorar si hi ha diferències en la qualitat de vida relacionada amb la salut (QVRS) entre pacients amb diagnòstic de patologia mental crònica comparat amb qualsevol malaltia crònica i screening ansietat-depressió en aquests per a comparar-lo amb la qualitat de vida percebuda. MATERIAL I MÈTODE. Disseny: Estudi descriptiu transversal.Àmbit: Atenció primària .Població: pacients amb diagnòstic de patologia orgànica i pacients atesos per patologia psiquiàtrica. Mostra: 147 per grup per a detectar diferències de mitges amb una confiança del 95% i potència del 80%. Lloc: Centre Atenció Primària (CAP) Deltebre, CAP Sant Carles de la Ràpita i CAP Tortosa Est.Variables: Mesura de QVRS amb el qüestionari SF36. Variables sociodemogràfiques ( edat, sexe, nivell estudis, intensitat activitat física en el treball, realització o no d' exercici físic, hàbits tòxics, tipus activitat laboral), presència o no de patologia mental crònica no greu (depressió crònica), tipus de malaltia orgànica crònica ( hipertensió arterial, diabetes mellitus, dislipèmia, obesitat), antecedents familiars de patologia mental . Escala de depressió i ansietat de Goldberg al grup de patologia orgànica crònica.Anàlisi estadística de comparació de mitges: t d' Student i U de Mann-Whitney quan no s' acompleix el supòsit de normalitat.RESULTATS. S'han estudiat 148 subjectes amb malaltia mental crònica i 152 amb malaltia crònica. Les puntuacions en les diferents dimensions del qüestionari SF 36 van ser inferiors en els pacients amb malaltia mental crònica en totes les dimensions : funció física (FF), rol físic (RF), dolor corporal (DC), salut general (SG), vitalitat (V), funció social(FS) , rol emocional (RE), salut mental (SM)). Aquest resultat va ser significatiu en totes les dimensions excepte funció física. Escala de depressió i ansietat de Goldberg 23% positiu per a ansietat i 31 % positiu per a depressió. Les puntuacions en les diferents dimensions del SF36 van ser inferiors en els pacients amb screening positiu per ansietat i depressió . La puntuació del SF 36 és inferior en les dones que en els homes en totes les dimensions . El SF 36 te puntuació superior en els qui practiquen exercici físic.CONCLUSIONS. Els pacients amb patologia mental crònica presenten puntuacions inferiors del SF 36 respecte als pacients amb malaltia orgànica crònica, significatiu en totes les dimensions excepte en la funció física. Els pacients amb malaltia orgànica crònica i cribratge positiu per a ansietat i/o depressió també presenten puntuacions inferiors en el SF36.Les dones tenen pitjor qualitat de vida que els homes. Els qui practiquen exercici físic tenen millor qualitat de vida.PARAULES CLAU: Qualitat de vida. Depressió crònica. Malaltia crònica. / GOALS: Assessing whether there are any differences in the quality of life related to health (QVRS in Catalan for Qualitat de vida relacionada amb la salut) among patients with a diagnosis of chronic mental disease or patients with a diagnosis of any other kind of chronic disease and screening anxiety-depression in the latest group in order to compare their quality of life.MATERIALS AND METHODOLOGY:Design: Transversal Descriptive Study.Field: Primary Health Care Centre.Population: Patients with a diagnosis of an organic disease and patients with a mental illness. Sample: 147 per group to detect differences in medians with a confidence of 95% and a potential of 80%.Place: Primary Health Care Centres (CAP) of Deltebre, Sant Carles de la Ràpita and Tortosa Est.Variables: Measure of the QVRS with the SF36 test. Demographic variables (age, sex, educational attainment, intensity of physical activity at work, the fact of doing physical exercise or not, toxic habits, type of employment activity), the presence or absence of non-severe chronic mental disease (chronic depression), type of chronic organic disease (arterial hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, obesity), family precedents of mental illness, performance of the Goldberg Anxiety and depression scale in the group of chronic organic disease.Analysis of statistics of comparison of median: Student's t-test and Mann-Whitney U in non-normal distributions.RESULTS: There have been studied 148 subjects with chronic mental disease and 152 with chronic disease. The punctuation in the different dimensions of the SF 36 test were lower in patients with chronic mental disease in all the dimensions: physical function (FF), physic role (RF) physical pain (DC) health standards (SG) vitality (V) social function (FS) emotional role (RE) mental health (SM). This result was significant in all the dimensions except for the physical function. Goldberg Anxiety and Scale of Depression 23% positive for anxiety and 31% positive for depression The punctuations in the different dimension of the SF36 test were lower in patients with screening positive for anxiety and depression. The punctuation of SF 36 is lower in women than in men in all the dimensions. The SF 36 has a higher punctuation in patients who do physical exercise.CONCLUSIONS: Patients with chronic mental disease have lower punctuation in the SF 36 test than patients with chronic organic disease, in a significant way in all the dimensions except in the physical function (FF).Patients with chronic organic disease and positive screening for anxiety and/or depression also present lower punctuations in the SF36.Women have worse quality of life than men.Patients who do physical exercise have better quality of life.KEY WORDS: Quality of life. Chronic depression. Chronic disease.

Introducción Nos proponemos valorar si una dieta controlada en los alimentos de IG elevado mejora la fatiga en los pacientes con CFS. Métodos En el estudio descriptivo participan 68 mujeres diagnosticadas de CFS y 70 mujeres sin CFS. Se valora la fatiga, el consumo alimentario, el Índice Glucémico (IG) y su carga glucémica (GL). Se determinan el Índice Homeostasis Model Assessment (HOMA), la glucosa, la insulina, los triglicéridos, el colesterol HDL y LDL, la IL6, la Leptina y el lactato. En el estudio de intervención, 43 pacientes con CFS se asignan aleatoreamente al grupo de intervención y de no intervención con una relación de 2:1. Resultados Las mujeres con CFS consumen más cereales, bebidas azucaradas y mayor frecuencia de alimentos con IG elevado, más energía y almidones. Con la intervención hay una disminución de la tensión arterial sistólica y diastólica, de la fatiga, peso, IMC, perímetro de cintura y leptina y una mejora de la calidad de vida y ansiedad. Conclusiones El CFS se asocia a un patrón alimentario de elevado IG y a niveles elevados en biomarcadores relacionados con la resistencia a la insulina y la inflamación. / Introduction We propose to assess the relationship between the diet and biomarkers related to insulin resistance in the presence of CFS. Methods In the descriptive study, females (n=58) diagnosed with CFS were compared with female (n=68) without CFS. Variables compared were fatigue, food intake, frequency of consumption of high glycemic index (GI) items and glycemic load (GL), HOMA model of insulin resistance, glucose, insulin, triglycerides, cholesterol, HDL-chol, LDL-chol, IL6, leptin and lactate. In the clinical trial we randomly assigned 43 females diagnosed with CFS to an intervention group (n=30) and to a non-intervention group (n=13). Results Those with CFS consumed more cereals, sugars and sweetened drinks, together with a higher frequency of consumption of high-GI food items and higher GL, greater energy intake and starches. With the intervention there was a decrease in fatigue, weight, BMI, waist circumference, leptin and diastolic blood pressure, and an improved quality of life and anxiety. Conclusions CFS is associated with an alimentation pattern of elevated GI and elevated levels of biomarkers of insulin resistance and inflammation. / Introducció Ens proposem valorar si una dieta controlada en els aliments de IG elevat millora la fatiga en els pacients amb CFS. Mètodes A l’estudi descriptiu participen 68 dones diagnosticades de CFS i 70 dones sense CFS. Es valora la fatiga, consum alimentari, Índex Glucèmic (IG) i la seva Càrrega Glucèmica (GL). Es determinen l’Índex Homeostasis Model Assessment (HOMA), glucosa, insulina, triglicèrids, colesterol HDL i LDL, IL6, Leptina i lactat. A l’estudi d’intervenció s’assignen aleatòriament 43 pacients amb CFS al grup d’intervenció i al grup de no intervenció amb una relació de 2:1. Resultats Les dones amb CFS consumeixen més cereals, begudes ensucrades, i major freqüència d’aliments amb IG elevat, més energia i midons. Amb la intervenció hi ha una disminució de la tensió arterial sistòlica i diastòlica, de la fatiga, pes, IMC, perímetre de cintura i de la leptina, així com una millora de la qualitat de vida i de l’ansietat. Conclusions El CFS s’associa a un patró alimentari d’elevat IG i a nivells elevats en biomarcadors relacionats amb la resistència a la insulina i la inflamació.

Introducció: La malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) produeix un deteriorament important de la qualitat de vida, per una baixa capacitat per a realitzar les activitats de la vida diària. La rehabilitació respiratòria (RR) ha demostrat millorar la capacitat per a realitzar aquestes activitats. No es coneix quant temps es mantenen aquests beneficis obtinguts inicialment després d'un programa de RR ni si la RR és capaç de millorar-ne la supervivència en els pacients amb MPOC. Tampoc coneixem quina és la variable que permet predir millor el pronòstic vital d'aquests malalts.Objectius: 1) a. Avaluar si la RR pot millorar la supervivència, b. Avaluar quines variables poden predir-la millor. 2) Avaluar fins quan es mantenen els efectes inicialment aconseguits després d'un programa de RR.Pacients i mètodes: Es van reclutar de forma consecutiva 60 pacients aleatoritzats en dos grups: un grup control (GC), que va seguir el tractament mèdic habitual, i un grup que va entrar en un programa de RR de 6 mesos de durada i 6 mesos de manteniment (GR). Ambdós grups van venir al nostre centre per a dur a terme les avaluacions inicial i anuals, i es van seguir durant un període de 7 anys o fins a la seva defunció.Les variables que es van enregistrar van ser: edat, talla, pes, hàbit tabàquic, proves funcionals respiratòries: espirometria pre i postbroncodilatador, volums estàtics, capacitat de difusió, pressions respiratòries màximes, ventilació voluntària màxima i gasos arterials, proves d'esforç màxim amb un cicloergòmetre i submàxim amb la prova dels 6 minuts de la marxa (6MWT) i es va administrar el qüestionari de la malaltia respiratòria crònica (CRQ). Resultats: La supervivència global va ser del 53% (44% pel GC i 61% el GR). Aquestes diferències no varen resultar estadísticament significatives. Es va fer una anàlisi de supervivència entre grups prenent com a esdeveniment final la mort per insuficiència respiratòria. En aquest cas, però, tampoc es van trobar diferències significatives entre grups. Pel que fa a la variable que millor ens podia predir la supervivència d'aquests malalts, van ser les de la prova d'esforç màxim i més concretament la ventilació minut màxima (VEmax) assolida en la prova. Aquells individus que aconseguien una VEmax 38 L/min la supervivència era del 80%. Pel que fa al comportament de les variables les proves de funció pulmonar no van millorar després del programa, la prova d'esforç màxim va millorar el primer any i després els efectes es van perdre. En la prova dels 6MWT els efectes es van observar fins als 5 anys. Les àrees de dispnea i fatiga del CRQ van mantenir els efectes fins a un any després del programa i les àrees emocional i de control de la malaltia, els efectes sols van ser palesos al finalitzar el programa i el següent any ja no es van observar.Conclusions: La RR no va demostrar millorar la supervivència dels malalts amb MPOC. Les variables que millor podien predir la supervivència als 7 anys van ser les relacionades amb la prova d'esforç màxim. La RR va demostrar millorar les variables de qualitat de vida i de proves d'esforç màxim i submàxim, però aquests efectes es van perdre més o menys ràpidament en funció de la variable analitzada. / Introduction: The chronic obstructive pulmonary disease (COPD) produces an important impair on the quality of life. The pulmonary rehabilitation (PR) has shown an improvement in the exercise capacity. It's unknown how long the benefits of PR are maintained and we didn't know either what is the variable which let us to predict the vital prognostic in COPD.Aims: 1) To evaluate if PR can improve the survival in COPD and To analyze which are the variables that can better predict this survival.2) To evaluate how long the effects of PR are maintained.Patients and methods: 60 consecutive patients with COPD were recruited and randomized in two groups: a control group (CG) who followed the usual medical treatment and a rehabilitation group (RG) who also entered in a PR program. Both groups came up to hospital in order to carry out the initial and consecutive annual evaluations. The patients were followed during 7 years or until the date of death.The variables examined were: age, height, weight, tabbacco, functional respiratory test: basal spirometry and postbronchodilator, static volumes, diffusion capacity, maximal respiratory pressures, maximal voluntary ventilation and arterial gases, maximal effort test with a cicloergometer and submaximal effort test with the 6 minute walking test (6MWT), and in order to asses the quality of life, the chronic respiratory questionnaire (CRQ) was run.Results: The global survival was about 53% (44% in CG and 61% in RG). This difference between both groups wasn't statistically significant. We also analyzed the survival between groups taking as the last event the death caused by respiratory failure. There were not differences statistically significant neither. The best predictor factor was the maximal effort test, to be precisely the maximal minute ventilation (VEmax) achieved in this test. The patients who achieved a value of VEmax lower than 30 L/min the survival after 7 years was 20% and those patients who achieved a value of VEmax higher than 38 L/min this survival was above 80%.Regarding the PR effects maintenance the functional respiratory test didn't improve after program. The maximal effort test only improved the first year and then the effects were lost. We detected differences between groups in the 6MWT until 5 years. The dyspnea and fatigue domains achieved benefits until one year post program and emotional and mastery domains only at the end of the program and then the effects were lost.Conclusions: The PR didn't improve the survival to the patients with COPD. The best variables to predict the survival after 7 years were related to maximal effort test. The PR improved the quality of life, maximal and submaximal effort test, but these gained effects were lost quicker or slower depending on the variable analyzed.

Tesi presentada com a compendi de quatre publicacions realitzades entre els anys 2000 i 2002. Es tracta d'un estudi multicèntric que inclou quatre països europeus, Suïssa, Alemanya, Dinamarca i Espanya. En primer lloc (en els dos primers treballs) s'ha analitzat la prevalença de malalties respiratòries obstructives així com els factors de risc ocupacionals de presentació de simptomatologia respiratòria obstructiva, en els agricultors i ramaders d'Espanya i en els agricultors dels quatre països esmentats. En segon lloc (en la tercera i quarta publicacions) l'estudi es focalitza en l'anàlisi de la prevalença d'asma ocupacional en els treballadors de l'entorn agropecuari que realitzen la seva tasca en edificis tancats, i valora els contaminants ambientals, així com la prevalença de sensibilització als diferents al·lergens del lloc de treball. Això es fa d'una banda, mitjançant un estudi realitzat en els edificis de confinament de l'aviram i d'altra banda, amb un treball dut a terme en hivernacles, que analitza aquestes variables en el col·lectiu de cultivadors de flors i plantes ornamentals.El disseny de l'estudi es de tipus transversal i es realitza mitjançant la tramesa de qüestionaris validats i mitjançant la realització de proves funcionals respiratòries i prick testos de sensibilització a diversos al·lèrgens, comuns i propis del lloc de treball.Els resultats s'emmarquen en dues aproximacions epidemiològiques complementàries: 1) determinació de la prevalença i els factors de risc ocupacionals per a les diferents malalties respiratòries obstructives estudiades en els treballadors de l'entorn agropecuari i comparació amb els d'estudis realitzats a la població general i ja publicats a la literatura. En aquest sentit, es defineixen específicament diverses exposicions laborals, tant ramaderes com agrícoles, en les quals s'ha objectivat un risc ben clar de presentació de símptomes principalment d'asma i d'al·lèrgia nasal, però també d'expectoració crònica, de síndrome tòxica per pols orgànica i de símptomes a la feina, en especial en la producció avícola i en el cultiu de flors, i 2) determinació de la prevalença de simptomatologia respiratòria obstructiva en els treballadors dels hivernacles i en els treballadors dels edificis de confinament de l'aviram, demostrant, en certs casos, el desenvolupament d'asma ocupacional per la sensibilització als antígens del lloc de treball, la qual cosa justifica en part l'increment de la prevalença de simptomatologia respiratòria que s'observa en determinades exposicions. En conclusió es demostra que determinades exposicions ocupacionals, tant de l'àmbit agrícola com del ramader, són responsables d'algunes de les malalties respiratòries obstructives que es manifesten en el col·lectiu de treballadors d'aquest entorn i això és atribuïble a agents presents en l'àmbit laboral. En concret, 1) en els productors d'aviram es demostra una associació clara amb la presència de símptomes d'asma (OR 2,1), però també de pràcticament tots els símptomes analitzats, 2) en el col·lectiu dels treballadors que cultiven flors s'estableix per primer cop un clar increment del risc d'asma bronquial (OR 2,1) i 3) en els treballadors d'hivernacles que conreen flors i plantes ornamentals, s'observa una prevalença del 8% d'asma ocupacional deguda a sensibilització a fongs i flors del lloc de treball. / Tesis presentada como compendio de cuatro publicaciones realizadas entre los los años 2000 y 2002. Se trata de un estudio multicéntrico que incluye cuatro paises europeos, Suiza, Alemania, Dinamarca y España. En primer lugar (en los dos primeros trabajos) se analiza la prevalencia de enfermedades respiratorias obstructivas así como los factores de riesgo ocupacionales de presentación de sintomatología respiratoria obstructiva en los agricultores y ganaderos de España y en los agricultores de los cuatro paises citados. En segundo lugar (en la tercera y cuarta publicaciones) el estudio se focaliza en el análisis de la prevalencia de asma ocupacional en los trabajadores del entorno agropecuario que realizan su labor en edificios cerrados y valora los contaminantes ambientales así como la prevalencia de sensibilización a los diferentes alérgenos del lugar de trabajo. Esto se hace, por un lado, mediante un estudio realizado en los edificios de confinamiento para aves y por otro, con un trabajo llevado a cabo en invernaderos, que analiza estas variables en el colectivo de cultivadores de flores y plantas ornamentales.El diseño del estudio es de tipo transversal y se realiza mediante el envio de cuestionarios validados y mediante la realización de pruebas funcionales respiratorias y prick test de sensibilización a diversos antígenos comunes y propios del lugar de trabajo.Los resultados se enmarcan en dos aproximaciones epidemiológicas complementarias: 1) determinación de la prevalencia y los factores de riesgo ocupacionales para las diferentes enfermedades respiratorias obstructivas estudiadas, en los trabajadores del entorno agropecuario y comparación con los de estudios realizados en la población general y ya publicados en la literatura. En este sentido, se definen específicamente diversas exposiciones laborales, tanto ganaderas como agrícolas, en las cuales se ha objetivado un un riesgo claro de presentación de síntomas, principalmente de asma y de alergia nasal, pero también de expectoración crónica, de síndrome tóxico por polvo orgánico y de síntomas en el trabajo, en especial en la producción avícola y en el cultivo de flores, y 2) determinación de la prevalencia de sintomatología respiratoria obstructiva en los trabajadores de invernaderos y en los trabajadores de edificios de confinamiento para aves, demostrando, en ciertos casos, el desarrollo de asma ocupacional por sensibilización a los antígenos del lugar de trabajo, lo cual justifica en parte el incremento de la prevalencia de sintomatología respiratoria que se observa en determinadas exposiciones.En conclusión se demuestra que determinadas exposiciones ocupacionales, tanto del ámbito agrícola como del ganadero, son responsables de algunas de las enfermedades respiratorias obstructivas que se manifiestan en el colectivo de trabajadores de este entorno y esto es atribuible a agentes presentes en el ámbito laboral. En concreto, 1) en los productores de aves se demuestra una asociación clara con la presencia de síntomas de asma bronquial (OR 2,1), pero también de prácticamente todos los síntomas analizados, 2) en el colectivo de trabajadores que cultivan flores se establece por vez primera un claro incremento del riesgo de asma bronquial (OR 2,1) y 3) en los trabajadores de invernaderos que cultivan flores y plantas ornamentales, se observa una prevalencia del 8% de asma ocupacional debida a sensibilización a hongos y flores del lugar de trabajo. / Thesis presented as a compendium of four publications between the years 2000 and 2002. It is a multicentre study encompassing four European countries, Switzerland, Germany, Denmark and Spain. First (in the first two papers) is the analysis of the prevalence of obstructive respiratory diseases as well as the occupational risk factors presenting obstructive respiratory symptomatology in both agricultural and livestock farmers in Spain and in agricultural workers in all four aforementioned countries. Secondly (in the third and fourth publications) the study focuses on the analysis of the prevalence of occupational asthma in workers in the farming sector who work in enclosed buildings and assesses environmental contaminants and the prevalence of sensitisation to the different allergens in the workplace. This is done, on the one hand, by means of a study carried out in poultry sheds, and on the other, with work done in greenhouses analysing these variables in the group of flower and ornamental plant growers.This transversal study is carried out through the sending of validated questionnaires, performing pulmonary function tests and a prick test for sensitisation to several common and specific antigens found in the workplace.The results give rise to two complementary epidemiological data sets: 1) determining the prevalence and occupational risk factors for the different obstructive respiratory diseases studied in agricultural workers compared with those of studies done on the general population that have previously been published in literature. To this end, different occupation-related exposures are defined, both for livestock and agriculture, in which a clear risk of presenting symptoms has been identified, principally asthma and nasal allergy, but also chronic phlegm, organic dust toxic syndrome, and work-related symptoms, especially in poultry production and the cultivation of flowers, and 2) determining the prevalence of obstructive respiratory symptomatology in greenhouse workers and those working in poultry sheds, in some cases showing the development of occupational asthma due to sensitisation to workplace antigens, which would partly justify the increased prevalence of respiratory symptomatology observed in certain types of exposure.In conclusion, it is shown that certain occupational exposures, both in the agricultural and livestock sectors, are responsible for some of the obstructive respiratory diseases that are manifested in workers in these environments and may be attributed to agents that are present in the workplace. More specifically, 1) among poultry breeders, a clear association is made with the presence of bronchial asthma symptoms (OR 2,1), but also of practically all of the symptoms analysed, 2) among workers who grow flowers, for the first time a clear increase in the risk of bronchial asthma is established (OR 2,1) and 3) in greenhouse workers growing flowers and ornamental plants, a prevalence of 8% of occupational asthma is observed due to sensitisation to moulds and flowers in the workplace.

Los mecanismos moleculares implicados en la progresión de la leucemia mieloide crónica (LMC) a la crisis blástica (CB) permanecen en gran medida por dilucidar. De cara a profundizar en el estudio de estos mecanismos, en la presente tesis se estudiaron las alteraciones de los genes p16 y survivina en esta enfermedad. Así, en el primer trabajo se analizó mediante la técnica de PCR cuantitativa a tiempo real y de PCR convencional semicuantitativa la presencia de deleciones de p16 en una serie de 42 pacientes con LMC Ph-positiva estudiados de forma secuencial en su fase crónica y en la CB. Además, se determinó el estado de metilación de p16 en las distintas fases de la enfermedad y se investigó la posible relación de las alteraciones del citado gen con las características clínico-hematológicas de los pacientes y el pronóstico de la CB. Los resultados mostraron que 6 de las 21 muestras (29%) de pacientes con CB linfoide tenían deleciones homocigotas de p16, frente a la ausencia total de éstas en la fase crónica y en la CB mieloide. Por otra parte, ninguno de los casos analizados presentó hipermetilación del promotor de p16. A su vez, no se observó la existencia de un perfil clínico-hematológico característico de la CB con deleción de p16, a excepción de su fenotipo linfoide exclusivo. Por último, la respuesta al tratamiento y la supervivencia de los pacientes con CB linfoide no dependió de la existencia de deleciones de p16. El objetivo del segundo trabajo fue analizar mediante la técnica de PCR cuantitativa a tiempo real el patrón de expresión del gen de survivina en una serie de 16 pacientes con LMC Ph-positiva estudiados de forma secuencial en las distintas fases evolutivas de la enfermedad. Asimismo, se investigaron las posibles correlaciones entre la expresión de survivina, el índice de proliferación celular y el perfil clínico de la LMC. Los resultados evidenciaron una sobreexpresión significativa de survivina tanto en la fase crónica como en la CB de la LMC, en comparación con los niveles detectados en granulocitos de donantes sanos. Con todo, los niveles de expresión de survivina fueron considerablemente mayores en la CB que en la fase crónica, con una mediana siete veces superior, siendo el incremento de expresión más pronunciado en las CB de estirpe mieloide que en las linfoides. Por otro lado, se observó un incremento significativo de la proliferación celular en la CB, con una mediana de expresión de Ki-67 casi tres veces superior a la de la fase crónica, sin registrarse diferencias significativas en función del fenotipo de la CB. A pesar de que tanto survivina como Ki-67 experimentaron un incremento de expresión en la CB, no se observó una correlación significativa entre ambos parámetros. Tampoco se observó una asociación significativa entre los niveles de survivina y el perfil clínico-hematológico de la CB.Los trabajos que conforman la presente tesis han permitido ampliar el conocimiento acerca de dos alteraciones moleculares (deleción homocigota de p16, sobreexpresión de survivina) que se asocian frecuentemente con la progresión de la LMC a la CB, lo que sugiere su posible implicación en la patogénesis de la CB. / The molecular abnormalities involved in the evolution of chronic myeloid leukemia (CML) to the blast crisis (BC) are poorly understood. The aim of the present thesis was to contribute to a better knowledge of the mechanisms involved in CML progression. In the first study, a sequential assessment by both quantitative real-time PCR and conventional semiquantitative PCR of p16 exon 2 deletions was performed in 42 CML patients in whom paired DNA samples from the chronic phase and the BC were available. The methylation status of the promoter region of p16 gene was also studied by methylation-specific PCR. Homozygous p16 deletions were detected in 6 of 21 patients with lymphoid BC, whereas they were not observed in chronic phase CML nor in 21 patients with myeloid BC. Hypermethylation of p16 gene was not detected in any of the lymphoid BC cases. The clinical profile, therapeutic response and survival did not significantly differ in p16 deleted and p16 germline lymphoid BC patients.In the second work, the expression of the survivin gene was studied by quantitative real-time PCR in the chronic phase of CML and at BC in 16 patients in whom sequential RNA samples from the two phases of the disease were available. Survivin was significantly overexpressed both in the chronic phase and the BC as compared to granulocytes from controls. In BC, survivin expression was 7-fold higher than in chronic phase, with such an increase being more pronounced in the myeloid than in the lymphoid cases. Despite overexpression of both survivin and Ki-67 at BC, no significant correlation between their expression levels was observed. These data support a possible role for p16 gene deletions and survivin overexpression in the pathogenesis of the progression of CML.

El objetivo de esta tesis doctoral es aportar nuevos datos sobre el grado de participación del sodio y el sistema renina-angiotensina en los diferentes tipos de hipertensión. En ella se valora el equilibrio sódico del organismo, el eje renina-angiotensina-aldosterona, la relación entre ambos y de cada uno de ellos respecto a la tensión arterial, en la insuficiencia renal crónica y en la hipertensión tanto esencial como secundaria. Para ello se estudia el sodio intercambiable y el volumen sanguíneo por un lado; y la actividad renina plasmática y la aldosterona en plasma y orina por otro.

El fenomen de la transformació histològica és quelcom ben conegut tant en el limfoma fol·licular (LF) com en la leucèmia limfàtica crònica (LLC). Té com a principal conseqüència clínica un escurçament de la supervivència, i en general, es considera un esdeveniment final en l'evolució clínica dels pacients. A més en la LLC històricament, s'han reconegut patrons histològics que tot i no acomplir criteris per considerar-los una transformació a un limfoma difús de cèl·lules grans (LDCG), també difereixen d'una afectació típica per LLC, poc proliferativa. Molts d'aquests casos es descriuen sota el terme LLC "accelerada", tot i que mai han estat definits els criteris histològics per identificar-los. Nogensmenys, el seu significat clínic i la seva base biològica són totalment desconeguts, tot i que alguns autors haurien suggerit que podrien tenir un comportament clínic molt agressiu comparable amb una transformació histològica.En el LF la transformació a LDCG ha estat abastament estudiada en el passat en diferents series. No obstant, en el moment de plantejar-nos l'estudi mancava una anàlisi extensa dels factors pronòstics associats a la transformació histològica, en especial, en sèries grans ben caracteritzades de LF. Així mateix, també mancava un estudi de la incidència d'aquest esdeveniment en sèries amb uns criteris ben definits per al diagnòstic de la transformació (classificació de la OMS). La hipòtesi de treball plantejada en el primer estudi consistí en que diferents característiques clíniques i biològiques al diagnòstic del LF podien associar-se a un major risc de presentar una ulterior transformació histològica. La identificació d'aquestes variables pronostiques permetria millorar la identificació de pacients amb LF que poguessin trobar-se en un grup de risc per a aquest fenomen. Pel que fa al segon treball que varem decidir centrar en la LLC, se'ns presentava un escenari més complex per a l'estudi de la transformació histològica. Cal tenir en compte que en aquesta síndrome limfoproliferativa crònica l'obtenció d'una biòpsia tissular se sol indicar en la gran majoria dels casos per tal de descartar una sospita clínica de transformació histològica. La hipòtesi d'aquest segon treball ha estat que algunes característiques histològiques en relació amb la proliferació de la LLC podrien tenir un impacte pronòstic en la supervivència dels pacients. La seva identificació ens permetria establir uns criteris histològics per tal de definir la LLC "accelerada". L'estudi comparatiu clínic i biològic d'aquests casos junt amb els dels casos amb LLC "no accelerats" i els casos amb transformació a LDCG podrien aportar informació clínica rellevant. En ambdós treballs es realitzà una anàlisi retrospectiva en dues sèries de pacients de l'Hospital Clínic de Barcelona, 276 i 614 casos amb LF i LLC, respectivament. A més es procedí a la revisió histològica de tots els casos transformats en el LF i a un estudi histològic de tots els casos amb biòpsia tissular disponible (n=100) en la LLC enfocat a avaluar la presència, mida i activitat dels centres de proliferació (CP). Les principals característiques histològiques i clíniques es van correlacionar amb la supervivència mitjançant eines estadístiques. La principal conclusió que es desprèn del primer treball és que les característiques al diagnòstic que s'associen a la transformació histològica del LF són l'índex pronòstic FLIPI i el grau histològic 3. De l'estudi en la LLC es pot concloure que la presència de centres de proliferació (CP) expandits (superiors a un camp de 20x) i/o amb un alt grau de proliferació (>2,4 mitosis/CP o > 40% Ki-67/CP) identifiquen a un grup de pacients amb LLC "accelerada" que es caracteritzen per un curs clínic agressiu. / Histological transformation is a well-known event in patients with follicular lymphoma (FL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) conferring an unfavorable prognosis. The concept of "accelerated" CLL is frequently used by both pathologists and clinicians. However, neither histological criteria to define this form of CLL nor its clinical correlates and prognostic impact have been formally defined in large series of patients.The aim of the first study was to analyze incidence and risk factors for histological transformation in a large series of FL patients. The aim of the second study was to evaluate the impact on survival of histological characteristics (proliferation) in CLL and to define the histological form of "accelerated" CLL according to these findings.Two-hundred and seventy-six patients diagnosed in a single institution were studied and main clinic and biological variables were assessed for histological transformation and survival. FLIPI and histology were the most important variables predicting histological transformation in FL. Tissue biopsies from 100 patients with CLL were analyzed for the size of proliferation centers (PCs) and their proliferation rate as assessed by mitosis count and Ki-67 immunostaining. Histological patterns were correlated with main clinico-biological features and outcome. The presence of expanded PCs and/or highly active PCs identifies a group of patients with "accelerated" CLL characterized by an aggressive clinical behaviour.

La caracterització de la població bacteriana de les vies respiratòries baixes dels pacients amb Malaltia Pulmonar Obstructiva Crònica (MPOC) a partir de l'esput, tant en fase estable com en fase d'agudització, ha d'interpretar-se amb cautela per la inherent contaminació orofaringea de la mostra. Per aquest motiu, s´han intentat buscar mètodes alternatius com l'aspirat transtraqueal o les tècniques fibrobroncoscòpies com el raspall protegit (RP), ambdues inicialment introduïdes pel diagnòstic de la pneumònia. Amb aquest última tècnica s´ha desenvolupat dos estudis que posteriorment foren publicats: #1. Monsó, Rosell, Bonet et al; Risk factors for lower bacterial colonization in chronic bronchitis, en J Eur Respir 1999; 13:338-92 i#2. Monsó, Ruiz, Rosell et al, Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatinets using the protected specimen brush, en Am J Resp Crit Care Med 1995; 152:1316-20) En el primer d'ells, es descriuen els factors de risc per a colonització bacteriana en 41 pacients amb bronquitis crònica i obstrucció lleu a moderada (FEV1 74%, DE 23%) detectant-se a partir d'un model de regressió logística que el tabaquisme actiu presenta una OR 9,8 (IC 95: 1,1 a 83,2); així mateix, en un subgrup de 18 pacients s'obtingué un segon RP, de la s'en deriva una concordança qualitativa del 72,2% i qualitativa del 47,4%. En el segon estudi, s'aplica la tècnica del RP en dos mostres de pacients amb MPOC, una en fase d'estabilitat i una altre en fase d'agudització, similars en quant a dades demogràfiques, història de tabaquisme i de funció respiratòria (FEV1 en pacients estables 51%, DE 23% i en pacients aguditzats 43%,DE 14). Els resultats microbiològics mostren cultius positius en estables del 25% i en els aguditzats del 51%, detectant-se com la càrrega bacteriana també s'incrementa: 5% dels pacients amb MPOC estable presenten concentracions bacterianes * 104 unitats formadores de colònies/ml mentre que en fase arriben al 24%. Els gèrmens que s'aïllen en fase estable corresponen a: Haemophilus influenzae 60%, Streptoccocus pneumoniae 30%, Moraxella catarrhalis 10%, Staphiloccocus aureus 10%, Pseudomonas aeruginosa 10% i Acinetobacter spp 10%; mentre que en fase d'agudització els percentatges no presentesn variacions significatives: Haemophilus influenzae 58%, Streptoccocus pneumoniae 17%, Moraxella catarrhalis 12%, Pseudomonas aeruginosa 12%. D'aquests dos estudis es pot concloure que el tabaquisme és un factor clarament afavoridor de la colonització bacteriana en la MPOC, que aquesta afecta un 25% del subjectes en fase estable i que quasi es duplica durant la fase d'agudització, a la vegada que la càrrega bacteriana també s'incrementa de forma significativa. El perfil bacterià no sembla que s'alteri de forma rellevant. / Endobronchial bacteria obtained by sputum cultures in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are often contaminated by oropharyngeal flora. Some alternatives techniques have been explored, like transtracheal aspiration or flexible bronchoscopic techniques like the protected specimen brush (PSB), though both were initially designed for the diagnosis of pneumonia. We have performed two studies based on the PSB that were published afterwards: #1. Monsó, Rosell, Bonet et al; Risk factors for lower bacterial colonization in chronic bronchitis, en J Eur Respir 1999; 13:338-92 and; #2. Monsó, Ruiz, Rosell et al, Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush, en Am J Resp Crit Care Med 1995; 152:1316-20.In the first study the risk factors for bacterial colonization were described in 41 stable patients with chronic bronchitis and mild to moderate COPD (FEV1 74%, DE 23%). Based on a logistic regression model, smoking was detected as the most important factor with an OD of 9,8 (IC 95: 1,1 a 83,2). In a subgroup of 18 patients, a second PSB was performed, showing a qualitative agreement of 72.2% and a quantitative agreement of 47.4%. In the second study, a PSB was performed in two similar groups of COPD patients, one in stable situation and the other in an acute exacerbation (FEV1 in stable patients 51%, DE 23% and in exacerbation : 43%,DE 14). The microbiological results show positive cultures in the 25% of stable patients and 51% in the exacerbated group; moreover, bacterial load is as well different: only 5% of stable patients have * 104 colony forming units/ml, while in the exacerbated situation there are 24%. Bacteria isolated in the stable situation were: Haemophilus influenzae 60%, Streptoccocus pneumoniae 30%, Moraxella catarrhalis 10%, Staphiloccocus aureus 10%, Pseudomonas aeruginosa 10% and Acinetobacter spp 10%; while in the exacerbated situation: Haemophilus influenzae 58%, Streptoccocus pneumoniae 17%, Moraxella catarrhalis 12%, Pseudomonas aeruginosa 12%, a globally similar profile.From both studies it can be concluded that smoking is a risk factor for bacterial colonization in COPD patients, that it affects the 25% of the studied group and that during the exacerbation situation, the percentage is nearly duplicated as well as a significant increment of the bacterial load is detected. The bacterial profile is nearly the same, which indicates a possible overgrowth of the preexisting bacterial population.

La CsA és un potent immunosupressor àmpliament utilitzat en el trasplantament d'òrgans sòlids que com a principal efecte secundari mostra una elevada toxicitat renal que pot conduir a la pèrdua de la funció renal (Borel J.F. et al., 1976; Bennet W.M. et al., 1983). Els mecanismes moleculars pels quals la CsA exerceix els seu efecte immunosupressor han estat ben estudiats (Schreiber S.L., 1991; Liu J. et al., 1992), no obstant poc es coneix dels mecanismes d'acció a nivell molecular implicats en el dany renal. El tractament de cèl·lules PCT3 i HK-2 amb dosis creixents de CsA (desde 0 fins a 20 µM) demostra que la concentració de 10 µM és una dosi crítica a partir de la qual es posen de manifest varis esdeveniments cel·lulars tals com la disminució de la viabilitat cel·lular de manera dosi i temps dependent, la mort cel·lular per apoptosi, la disminució de la respiració mitocondrial i del percentatge de cèl·lules en fase S. Mitjançant un estudi proteòmic diferencial entre cèl·lules control i cèl·lules tractades amb la dosi 10 µM de CsA s'identifiquen putatius marcadors que ens permeten distingir la toxicitat renal creada per la CsA de la resta de símptomes de la nefropatia crònica i determinar l'evolució del dany renal causat per la CsA per tal de poder ajustar el tractament amb dosis de CsA que no siguin tòxiques. Les ciclofilines són una família de proteïnes expressades de forma ubiqua que posseeixen activitat peptidil-prolil cis/trans isomerasa i que s'uneixen selectivament al fàrmac immunosupressor CsA. La disminució de l'expressió de les ciclofilines mitjançant RNA d'interferència demostra una davallada de la sensibilitat cel·lular al tractament amb CsA. L'anàlisi proteòmic realitzat entre cèl·lules amb una de les dues ciclofilines silenciades gènicament i cèl·lules sense interferir ens ha de permetre esbrinar la participació de la CsA, les ciclofilines A i B o be l'activitat PPIasa d'aquestes en la toxicitat renal. / The use of CsA as a potent immunosuppressant has been limited by its severe nephrotoxic effects. The mechanisms involved are hemodynamic but also related with direct toxic effects of CsA on proximal tubule epithelial cells.CsA-induced toxicity analyses revealed that 10 µM CsA for 24h was the threshold condition to induce significant changes in cell viability and proteomic profile. At this concentration also appears apoptosis, decrease the percentage of cells in S phase and oxygen consumption.By means of high-throughput differential proteomic analyses and mass spectrometry techniques, we identified 38 differentially-expressed proteins on CsA-treated mouse PCT3 and human HK-2 cells, related to protein metabolism, response to damage, cell organization and cytoskeleton, energy metabolism, cell cycle and nucleobase/nucleoside/nucleotidic metabolism. Proteins identified in this work might be useful markers to eventually distinguish CsA toxicity from chronic allograft nephropathy in protocol biopsies of transplanted patients, facilitating the adjustment of CsA doses to non-toxic ranges, as well as, to study the impact of potential therapeutic interventions in an animal model. Cyclophilins are a family of proteins that posses peptidil prolil cis-trans isomerase activity and bind selectively at the immunosuppressant drug CsA. When we decrease the expression of the cyclophilin A or B by RNA interference techniques we observe that the cells are less sensible to CsA citotoxicity. Proteomic analysis between cells with cyclophilin A or B interfered and wild type cells will reveal the role of CsA, cyclophilins and the PPIase activity in the nephrotoxicity.

Els pacients amb malaltia renal crònica (MRC) ja siguin en tractament substitutiu renal o trasplantats, presenten un alt risc de mortalitat d'origen cardiovascular. La urèmia junt amb la dislipèmia són alguns dels mecanismes subjacents associats a la malaltia de base com la diabetis. A més, en aquests pacients existeix un augment de l'estrès oxidatiu manifestat en una disminució de la resistència a l'oxidació de les LDL-colesterol. La hipòtesi de la tesi va ser si el tractament amb substàncies hipolipemiants i antioxidants, podia millorar el perfil aterogènic i per tant, el risc cardiovascular mitjançant un augment de la resistència a l'oxidació. Els objectius varen ser: 1- Analitzar la dislipèmia en els pacients urèmics. 2- Estudiar la peroxidació lipídica en pacients en hemodiàlisi. 3- Analitzar el possible efecte beneficiós de fàrmacs hipolipemiants i antioxidants. 4- Analitzar l'efecte dels fàrmacs inmunosupressors en la dislipèmia dels trasplantats renals. La tesi es basa en tres articles publicats: 1article: "Dislipemia y riesgo cardiovascular en el paciente diabético tipo 2 con nefropatía diabética asociada". En aquest treball s'analitza l'evolució tant de la funció renal com del perfil lipídic de 98 pacients diabètics tipus 2 amb nefropatia diabètica establerta comparant aquells tractats amb fibrats o estatines, amb mesures higiènico-dietètiques i grup control o normocolesterolèmic. Als 5 anys de seguiment, els pacients amb hipertrigliceridèmia basal més severa (>3 mmol/L) presentaren major número d'events cardiovasculars. L'HDL colesterol no es va veure modificat als 5 anys en cap grup de tractament. No hi van haver diferències respecte a la microalbuminúria ni al filtrat glomerular als 5 anys a cap grup de tractament. La mortalitat tant cardiovascular com per altres causes al cap de 5 anys va ser superior als normocolesterolèmics que en aqueslls tractats amb estatines. 2on article: "Lipoperoxidation and hemodialysis". Es tracta d'un estudi prospectiu randomitzat sobre 34 pacients incidents en hemodiàlisi no diabètics ni dislipèmics que van ser randomitzats a tractament amb vitamina C oral vs placebo. Els resultats mostraren que en pacients amb un estat pro-oxidatiu com ho és la urèmia, el tractament dialític pot millorar el perfil lipídic. No varen existir diferències del perfil lipídic dels pacients tractats amb vitamina C respecte als de placebo. La discreta diferència de substàncies reactives a la oxidació (TBARs) als pacients tractats amb vitamina C no ens permet atribuir-li un efecte antioxidant. L' administració de vitamina C tampoc mostrà canvis respecte als paràmetres relacionats amb l'anèmia. 3er article: "Efecto de ciclosporina y tacrólimus sobre la oxidación de las lipoproteínas después del trasplante renal". S'analitza el perfil lipídic i bioquímic de 20 pacients trasplantat renals 62 ± 20 mesos abans i als 6 mesos de conversió de CsA neoral a tacròlimus. La conversió disminuí els nivells de colesterol total, c-LDL i apo B als 6 mesos. També millorar la resistència a l'oxidació de les LDL als 6 mesos de tractament amb tacròlimus a l'hora que s'aconseguí millorar la Pressió arterial tant sistòlica com diastòlica. Les conclusions són que: 1- El tractament adequat i intensiu de la dislipèmia contribueix a disminur les complicacions vasculars. 2- És obligat adoptar mesures precoces, combinades i multidisciplinàries per retardar el desenvolupament de la micro i macroangiopatia diabètica. 3- L'hemodiàlisi "per sé" sembla millorar el perfil lipídic en pacients amb un estat pro-oxidatiu previ com és la urèmia, probablement mitjançant la millora de la mateixa. 4- L'administració de suplements de vitamina C als pacients en hemodiàlisi no exerceix un clar efecte beneficiós respecte a l'oxidació lipídica 5- Tacròlimus presenta un millor perfil aterogènic, tant al perfil lipídic com a la resistència a la lipoperoxidació en pacients trasplantats renals tractats prèviament amb ciclosporina. / There is good evidence indicating that uraemia in general is associated with enhanced oxidative stress, and high incidence of premature atherosclerosis in pre-dialysis, dialysis or transplanted patients. Treatment with haemodialysis or peritoneal dialysis has been suggested to particularly contribute to oxidative stress and reduced antioxidant levels in these patients. The aim of the present study is to analyze the lipid and lipoprotein oxidation profile in these patients and the possible effect of haemodialysis "per se", antioxidants and statins. This doctoral thesis is based in three published articles. 1starticle: DYSLIPIDAEMIA AND CARDIOVASCULAR RISK IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS PATIENTS WITH ASSOCIATED DIABETIC NEPHROPATHY. Results showed that at five-year cardiovascular mortality and all-cause mortality rate were significant higher in comparing normocholesterolemic versus statin-treated patients (p < 0,05). No changes in proteinuria or renal function were observed. 2ond article: "LIPOPEROXIDATION AND HEMODIALYSIS". The aim of this study was to evaluate the effect of hemodialysis by itself on lipid and lipoprotein oxidation profiles, and to analyze the effect of vitamin C supplementation in patients with end stage renal disease starting hemodialysis. Hemodialysis by itself seems to improve the lipid profile in patients with a previous pro-oxidative state such as uremia. Results failed to demonstrate significant differences between vitamin C-treated and untreated patients. 3rd article: EFFECT OF CYCLOSPORIN AND TACROLIMUS ON THE OXIDATION OF LIPOPROTEINS AFTER KIDNEY TRANSPLANTATION. After six month from cyclosporine to tacrolimus conversion, systolic and diastolic blood pressure (BP) decreased. Also total cholesterol, LDL-cholesterol and apolipoprotein B decreased. The oxidation of LDL improved after conversion. Conclusions: Since dyslipidaemia is closely related to the progression of cardiovascular disease and mortality, an aggressive lipid-lowering therapy is recommended. Hemodialysis "per se" can contribute to improve lipid profile but vitamin C doesn't show significant differences on it. Tacrolimus has a low atherogenic power compared with cyclosporine.