En els últims anys, s’ha estudiat com els agents antiinflamatoris presents en els aliments poden modular la inflamació relacionada amb diverses malalties. Les procianidines presents en fruites i vegetals i els àcids grassos poliinsaturats (PUFAs) presents en peix i els olis derivats d’ells són compostos que tenen diferents propietats antiinflamatòries en front de diverses malalties com l’obesitat, la diabetis i malalties cardiovasculars. L’objectiu del nostre estudi va ser investigar diferents aspectes i mecanismes relacionats amb l’eficàcia d’un extracte de procianidines de pinyol de raïm (GSPE) en front de l’estat inflamatori crònic en rates Zucker fa/fa genèticament obeses, i d’un estat inflamatori agut activat per la injecció de lipopolisacàrids (LPS) en rates Wistar. Una dosi moderada de 35 mg/kg per dia de GSPE durant 10 setmanes va produir efectes antiinflamatoris sobre l’expressió gènica en teixit adipós mesentèric en les rates Zucker fa/fa. Tot i així, no es van trobar efectes significatius en la inflamació sistèmica. A més, el GSPE va tenir efectes antiinflamatoris a nivell sistèmic i en l’expressió gènica quan es va administrar durant 15 dies previs a la inducció de la inflamació per LPS en rates Wistar. La dosi alta nutricional de 75 mg/kg per dia i la dosi alta farmacològica de 200 mg/kg per dia de GSPE van ser les més efectives en prevenir aquesta inflamació. Per altra banda, diferents molècules bioactives com els flavonoides resveratrol (RES), epigal•locatequina gal•lat, i les procianidines dimèriques B1-B4, i els PUFAs EPA i DHA van ser administrats en combinació per analitzar els efectes antiinflamatoris sinèrgics, additius o antagònics en macròfags estimulats amb LPS. Les combinacions de B3 més EPA i RES més EPA van mostrar efectes antiinflamatoris sinèrgics disminuint els nivells d’òxid nítric, els nivells d’expressió de gens proinflamatoris i relacionats amb l’estrès oxidatiu, i modulant la fosforilació de diferents proteïnes involucrades en l’activació de les vies proinflamatòries senyalitzadores de l’NF-κB i de l’AP-1. / The study of how anti-inflammatory agents found in food can mediate in various diseases in which inflammation is involved has become relevant in recent years. Procyanidins present in fruits and vegetables and polyunsaturated fatty acids (PUFAs) present in fish and fish oils are compounds that have anti-inflammatory properties against several diseases such as obesity, diabetes and cardiovascular disease. The goal of this study was to investigate some aspects and mechanisms related to the reported efficacy of grape seed procyanidin extract (GSPE) against the inflammatory state in the genetically obese Zucker fa/fa rat model with low-chronic inflammation and a model of acute inflammation triggered by the injection of lipopolysaccharide (LPS) into Wistar rats. A moderate dose of 35 mg/kg*day of GSPE for 10 weeks had anti-inflammatory effects at the gene expression level in mesenteric adipose tissue in Zucker fa/fa rats. However, no significant effects on systemic inflammation were found. In contrast, GSPE had anti-inflammatory effects at the systemic and gene expression levels when administered for 15 days prior to LPS-induced inflammation in Wistar rats. The moderate-high dose of 75 mg/kg*day and the high dose of 200 mg/kg*day of GSPE were the most effective doses in preventing acute inflammation. In addition, several pure bioactive flavonoids such as resveratrol (RES), epigallocatechin gallate, B1-B4 dimeric procyanidins, and PUFAs such as EPA and DHA were administered in various combinations to assess any potential synergistic, additive or antagonistic anti-inflammatory effects that may exist between these flavonoids and PUFAs in LPS-stimulated murine macrophages. Importantly, the combinations of B3 plus EPA and RES plus EPA had strong synergistic anti-inflammatory effects manifested by a decrease in nitric oxide levels, a decrease in the expression of proinflammatory and oxidative stress-related genes and the modulation of the phosphorylation status of various proteins involved in the activation of the NF-κB and AP-1 proinflammatory pathways. / En los últimos años, se ha estudiado como los agentes antinflamatorios presentes en los alimentos pueden modular la inflamación relacionada con diversas enfermedades. Las procianidinas presentes en frutas y vegetales y los ácidos grasos polinsaturados (PUFAs) presentes en el pescado y los aceites derivados de ellos son compuestos que tienen diferentes propiedades antinflamatorias frente a varias enfermedades como la obesidad, la diabetes y enfermedades cardiovasculares. El objetivo de nuestro estudio fue investigar diferentes aspectos y mecanismos relacionados con la eficacia de un extracto de procianidinas de pepita de uva (GSPE) frente al estado inflamatorio crónico en ratas Zucker fa/fa genéticamente obesas, y de un estado inflamatorio agudo activado por la inyección de lipopolisacáridos (LPS) en ratas Wistar. Una dosis moderada de 35 mg/kg por día de GSPE durante 10 semanas produjo efectos antinflamatorios sobre la expresión génica en tejido adiposo mesentérico en las ratas Zucker fa/fa. Aún así, no se encontraron efectos significativos en la inflamación sistémica. Además, el GSPE tuvo efectos antinflamatorios a nivel sistémico y en la expresión génica cuando fue administrado durante 15 días previos a la inducción de la inflamación por LPS en ratas Wistar. La dosis alta nutricional de 75 mg/kg por día y la dosis alta farmacológica de 200 mg/kg por día de GSPE fueron las más efectivas en prevenir esta inflamación. Por otro lado, diferentes moléculas bioactivas como los flavonoides resveratrol (RES), epigalocatequina galada, y las procianidinas diméricas B1-B4, y los PUFAs EPA y DHA fueron administrados en combinación para analizar los efectos antinflamatorios sinérgicos, aditivos o antagónicos en macrófagos estimulados con LPS. Las combinaciones de B3 más EPA y RES más EPA mostraron efectos antinflamatorios sinérgicos disminuyendo los niveles de óxido nítrico, los niveles de expresión de genes proinflamatorios y relacionados con el estrés oxidativo, y modulando la fosforilación de diferentes proteínas involucradas en la activación de las vías proinflamatorias señalizadoras del NF-κB y del AP-1.

Relacionándolo con las ideas de John Gottman y Robert Levenson, y col. (Gottman, 1993; Levenson y col., 1994), así como otros autores (Smith y Friedermann, 1998; Heffner y col., 2004); en una enfermedad crónica como el síndrome de fatiga crónica (SFC) no sólo el bienestar físico y psicológico están relacionados entre si, sino que las relaciones interpersonales son importantes en el contexto de la salud física y psicológica. Por ello, las relaciones de apoyo cercanas tendrían una influencia sustancial en la adaptación de estos pacientes a su estilo de vida restringido y a la participación en tratamientos concretos (Chowance y Binik, 1982; Radley y Green, 1986, Cordingley y col., 2001). Características interpersonales (satisfacción en la pareja), así como intrapersonales (personalidad) son importantes en la adaptación a una patología crónica, lo cual tiene una implicación a largo plazo para la salud física (Kiecolt-Glaser y Newton, 2001; Roisman y col., 2007). La capacidad funcional en pacientes con SFC estaría deteriorada y limitaría no sólo la vertiente física sino también aspectos psicológicos y sociales. De igual modo, componentes psicosociales tendrían importancia en el paciente diagnosticado de SFC y podrían, incluso, estar asociados a mayor fatiga y deterioro físico (Silver y col., 2002). En el contexto familiar, el medir de forma más específica en mujeres con SFC estos componentes permitiría ver, no sólo si la pareja influye en la fisiología de la paciente sino también si existe una relación entre parámetros funcionales de la enferma y el bienestar de su entorno inmediato. Se escogió la capacidad funcional medida a través de una prueba de esfuerzo monitorizando la respuesta cardioventilatoria para demostrar esta interacción (Blazquez y col., 2010b; 2020c). Así pues, el objetivo principal fue confirmar la interrelación entre la capacidad funcional de pacientes con SFC y aspectos psicosociales y llegar a cuantificarla y definirla. Eso justificaría un mayor uso de intervenciones psico-socio-físicas. Teniendo en cuenta que las necesidades expresadas por los pacientes no están sólo relacionadas con la sintomatología física sino principalmente con malestares psicosociales (como, por ejemplo, cambios durante el ciclo vital familiar o la aparición de una disfunción sexual en el subsistema marital), el tratamiento para el SFC debería ser multidisciplinar (Goudsmit y col., 2009; Hurwitz y col., 2010). Entrelazando dichos aspectos quizás se podría aumentar el éxito de los tratamientos no farmacológicos (Powell y col., 2001). Por ello, una vez confirmada la importancia de incluir un tipo de intervención que contemple lo psico-socio-físico, se propuso la terapia a través de la danza y el movimiento, la cual ya había demostrado su eficacia con pacientes con fibromialgia pero hasta el momento no con SFC (Bojner-Horwitz y col, 2003; Horwitz y col., 2006; Blazquez y col., 2010d).

Las exacerbaciones graves de la EPOC son causa frecuente de hospitalizaciones no planeadas en pacientes con enfermedad avanzada. Este fenómeno se amplifica por factores como la existencia de co-morbilidades y el insuficiente soporte social que frecuentemente presentan estos pacientes. Los reingresos repetidos por exacerbaciones de la EPOC tienen efectos deletéreos sobre la calidad de vida de los pacientes, el progreso de la enfermedad y la mortalidad. El elevado grado de fragmentación de los sistemas sanitarios dificulta el desarrollo de políticas de prevención de eventos agudos adecuadas para los pacientes con enfermedades crónicas. Esta realidad plantea la necesidad de desarrollar un nuevo paradigma de la atención sanitaria basado en el desarrollo de servicios innovadores de atención integrada destinados a pacientes crónicos. La hipótesis central de la tesis plantea que un modelo de atención integrada, de carácter distributivo, centrado en el paciente, puede generar mejores resultados clínicos que la atención convencional, contribuir a la mejora del estilo de vida, adherencia al tratamiento de los pacientes y contribuir a la contención de costes, durante un programa de hospitalización domiciliaria y prevención de hospitalizaciones por exacerbaciones de EPOC. Las tecnologías de la información y comunicación (TIC) son esenciales para facilitar la accesibilidad a pacientes y profesionales y constituyen un elemento básico para compartir la información en un modelo sanitario de carácter distributivo.El estudio de hospitalización domiciliaria fue el primero en demostrar que la atención integrada fue coste-eficaz al alcanzar los objetivos esperados: a) un menor número de visitas a urgencias, b) mejor calidad de vida; c) cambios en el estilo de vida y mejor gestión de la enfermedad; y d) reducción de costes directos fundamentalmente relacionados con una disminución de los días de hospitalización. El estudio de prevención de hospitalizaciones demostró que la atención integrada alcanzó los objetivos esperados: a) una menor tasa de hospitalizaciones durante el período de seguimiento, comparado con el cuidado convencional, y b) un mejor conocimiento de la enfermedad y adherencia al tratamiento. Fue el primer estudio, que demostró en pacientes con EPOC, la eficacia de una intervención basada en la articulación de los recursos existentes entre la atención primaria y el hospital a través de una plataforma TIC. Asimismo, los resultados sugieren que empoderar al paciente en el autocontrol de la enfermedad puede generar cambios conductuales que disminuyan el riesgo de hospitalización por exacerbación. Los desarrollos futuros exigirán una adecuada estandarización de las intervenciones y la evaluación continuada de los resultados en un proceso de retro-alimentación. También se objetiva la necesidad de una adecuada estratificación de los grupos de pacientes diana de acuerdo a la gravedad y a otros factores que influyan en el pronóstico del paciente, como podrían ser las co-morbilidades. En definitiva, las propuestas de futuro deben incorporar una visión holística de la atención integrada, que incluya estrategias de atención a pacientes en fases iníciales de las enfermedades crónicas con el objetivo de modular el curso de las mismas y atenuar su impacto sobre el sistema sanitario. / Patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) who show repeated emergency room (ER) consultations and/or hospital admissions due to exacerbations present a rapid progress of the disease severity with deterioration of health related quality of life (HRQL) and poor survival. Consequently, prevention of exacerbations constitutes an important end-point in COPD management. However, despite these undeniable progresses in the management of COPD, we are still confronted with a poor understanding of the underlying factors favouring "frequent hospitalisations" in frail patients.Current health care systems are essentially oriented to acute illnesses because it focuses more on physician's treatment rather than in patient's active role in the self-management of his or her disease. Healthcare systems will evolve by moving toward a model of care that can better address chronic conditions. The Chronic Care model defines new relationships between patients and professionals, and promotes re-engineering of the roles of healthcare professionals within and between levels of care. Because information sharing is a pivotal aspect of this model of care, we hypothesize that information technologies (IT) will become an essential component for a successful deployment of the new modalities of healthcare. The home hospitalization study, generated better outcomes than conventional care which included: 1) lower in-patient hospitalization rates; 2) lower rate of short-term relapses requiring ER admissions; 3) clinically relevant improvement in health related quality of life, as assessed by the Saint George Respiratory Questionnaire (SGRQ);4) higher degree of patient's satisfaction; and, 5) an important positive impact on knowledge of the disease and on patient self-management of the chronic condition. The average overall costs per home hospitalization patient were substantially lower than in conventional care essentially due to less days of in-patient hospitalization. The prevention of unplanned hospitalizations study, confirmed that the intervention group was effective on prevent unexpected hospitalisations after one-year follow-up. Integration of health care delivery across systems aiming to provide a continuum of care to target populations of patients with severe chronic diseases seems to be the emerging model most suitable to provide effective and efficient health care services.

Les cèl.lules "natural killer" (CNK) van ser descobertes a l'inici de la dècada de 1970 per la seva capacitat de lisar de forma espontània cèl.lules tumorals. Estudis realitzats posteriorment han posat de manifest que aquesta població cel.lular està continguda en els limfòcits grans granulats (LGG) de sang perifèrica (SP) i que poseeixen unes estructures de membrana característiques definides pel CD16 i CD56.La funció de les CNK dintre de l'organisme és molt àmplia. Controla el creixement i disseminació de cèl.lules tumorals i de cèl.lules infectades pel virus, regula el creixement de la "stem cell" hemopoètica, participa en el rebuig d'empelts i produeix diverses citoquines que controlen la funció dels limfòcits B i T. La leucèmia limfàtica crònica de línia B (LLC-B) és el procés limfoproliferatiu més freqüent en el nostre ambient. Dintre de l'espectre de signes i símptomes de la malaltia s'han descrit diverses alteracions immunes que afecten tant als limfòcits B com els limfócits T. En els últims anys diversos autors han suggerit que la CNK present en pacients amb LLC-B presenta alteracions. Els treballs realitzats sobre la CNK a la LLC-B són pocs i inclouen un nombre petit de malalts. El motiu que provoca el defecte funcional trobat en la població "natural killer" (NK) no es coneix. A més, cap d'aquests treballs analitza l'activitat "natural Killer" (ANK) en relació amb les característiques clínico-analítiques dels pacients. Per aquestes raons, els principals objectius de la recerca presentada en la present tesi són els següents:1. Mesurar l'ANK en pacients amb LLC-B2. Relacionar l'ANK amb les característiques dels pacients.3. Valorar l'efecte del tractament sobre l'ANK dels pacients amb especial atenció a l'efecte de l'interferó "in vivo". / Natural killer (NK) cells play a role in immune surveillance against tumoral and infected cells, and display immunoregulatory functions over B and T lymphocytes. In B cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) there exist immune alterations affecting B and T lymphocytes. Recently NK disfunction was also noticed regarding activity (NKa) and surface phenotype. NKa was analyzed in 67 patients with B-CLL using the (51)Cr release assay and the lymphocytic phenotype by means of CD2, CD4, CD8, CD16, CD11b, CXD57, CND56 and CD19.

La leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia más frecuente en los países occidentales. En esta enfermedad es frecuente hallar complicaciones autoinmunes. A pesar de que la relación entre LLC y trastornos autoinmunes se conoce desde hace prácticamente cinco décadas, los mecanismos responsables de la autoinmunidad en la LLC y sus repercusiones clínicas todavía no se conocen con precisión. Mientras la asociación entre citopenias autoinmunes y LLC está perfectamente demostrada, la relación entre trastornos inmunes no hemáticos y la LLC es controvertida. En esta tesis doctoral se analizó la relación entre citopenias autoinmunes con la LLC y sus características biológicas, así como implicaciones clínicas, y el papel de las moléculas BAFF y APRIL como vínculo de unión entre la autoinmunidad y la LLC. Los principales hallazgos de esta tesis se pueden resumir de la siguiente forma. En el primer lugar, la incidencia de citopenia autoinmune en una serie de 960 pacientes con LLC por nosotros seguidos fue del 7%, en concordancia con otras series. Los pacientes con LLC y citopenias autoinmunes presentaban datos de mal pronóstico, como un recuento linfocitario elevado, un tiempo de duplicación linfocitario rápido, y B2M sérica, ZAP-70 y CD38 elevadas. De forma sumamente importante, los enfermos con estadio avanzado atribuible a un origen inmune tenían un pronóstico mejor que aquellos en los que la fase avanzada de la enfermedad reflejaba una alta carga tumoral. Ello invita, de acuerdo con otro estudio de la Clínica Mayo, y de la Editorial en Blood que acompañó a nuestra publicación, a diferenciar dentro de los pacientes con LLC en estadio avanzado aquellos en los que la citopenia tiene un origen autoinmune (C “inmune”) y los que la anemia se debe al fallo de la medula ósea a causa de la infiltración linfocitaria (C “infiltrativo”). BAFF y APRIL dos miembros de la familia de proteínas TNF claves en la regulación del desarrollo y supervivencia de los linfocitos B, están implicadas en la patogénesis de la LLC y en la autoinmunidad por lo que pueden constituir un vínculo fisiopatológico entre los componentes neoplásico e inmune de la LLC. En esta tesis observamos que los pacientes con LLC presentaban niveles altos de APRIL y bajos de BAFF en comparación con sujetos sanos. Además, los niveles de BAFF se correlacionaban con el recuento linfocitario en sangre, el estadio avanzado de la enfermedad y la presencia de la anemia hemolítica autoinmune. Por último, la valoración conjunta de BAFF y APRIL ofreció mayor información pronóstica que ambas moléculas por separado. / Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common leukemia in Western countries. Although it is well documented that autoimmune complications are common in these patients, the clinical relevance and the biological basis of autoimmune phenomena in CLL have not yet been clearly established. Autoimmune cytopenias are clearly related to LLC, but no causal link between CLL and autoimmune diseases not targeting blood cells has been established. The results of this doctoral thesis can be summarized as follows. First, the incidence of autoimmune cytopenia in 960 patients with CLL from our institution was 7%, which is consistent with other reports. Although patients with autoimmune cytopenias presented poor prognostic factors, such as a high lymphocyte count, a rapid lymphocyte doubling time, and high levels of serum B2M, ZAP-70 and CD38, their prognosis was similar to that of other patients. In fact, the cohort of patients classified as in advanced due to autoimmune cytopenia had a better prognosis than those classified in advanced disease because of bone marrow failure related to the infiltration by the disease. Our results and similar findings from another study suggest that patients in advanced stage of disease should be separated according to the origin of the cytopenia ("autoimmunity" or "infiltration"). BAFF and APRIL, two members of the TNF family proteins, are key regulators of the development and survival of B lymphocytes. These molecules are involved in CLL pathogenesis and autoimmunity and can constitute a link between the neoplastic and the immune components of CLL. We found that patients with CLL had higher levels of APRIL and lower levels of BAFF as compared to healthy subjects. In addition, BAFF levels correlated with blood lymphocyte count, advanced clinical stage and autoimmune hemolytic anemia. Finally, the combination of serum levels of both BAFF and APRIL provided better prognostic information on disease progression than any of these molecules independently considered.

Background and objectives: Recent research has shown an association between a healthy diet and reduced chronic obstructive pulmonary disease (COPD) incidence. However, the potential role of diet in COPD prognosis is unknown. This thesis aimed to describe the characteristics of diet in COPD patients and to estimate its association with the disease evolution, in terms of pathophysiological impairment and hospitalizations. A secondary objective was to study the role of diet in asthma, as a COPDrelated phenotype. Methods: A dietary ancillary protocol was included in a well phenotyped cohort of 342 COPD patients recruited during their first admission for a COPD exacerbation in Spain. Dietary data of the last 2 years was assessed using a validated food frequency questionnaire (122 items). Levels of oxidative stress and inflammatory markers were measured in serum. Hospital admissions during follow-up were obtained from national datasets. Additionally, data from the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) in Mexico was used to assess the effect of diet in childhood asthma. Results: (i) COPD patients report an adequate intake of the main food groups and macro- and micro-nutrients according to local recommendations, excepting vitamin D; (ii) vitamin E and olive oil intakes are associated with reduced oxidative stress in COPD active smokers; (iii) intake of _3 and _6 fatty acids is related to the levels of serum inflammatory markers; (iv) cured meat intake increases the risk of COPD admission during follow-up; and (v) children adherence to a Mediterranean dietary pattern relates to reduced childhood asthma prevalence. Conclusions: Dietary habits may modify COPD prognosis and childhood asthma. Therefore, advice on healthy diet should be considered in chronic respiratory diseases guidelines. / Antecedents i objectius: Estudis recents mostren associacions entre una dieta sana i reduccions en la incidència de malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC). Tanmateix, el possible rol de la dieta en l'evolució de l'MPOC és desconegut. L'objectiu d'aquesta tesi és descriure les característiques de la dieta en pacients amb MPOC i estimar-ne l’associació amb l'evolució de la malaltia en termes d’alteracions fisiopatològiques i hospitalitzacions. Com a objectiu secundari, també es vol estudiar el paper de la dieta en l'asma, com a malaltia estretament relacionada amb l'MPOC. Mètodes: Es va aniuar un protocol d’epidemiologia nutricional en una cohort de 342 malalts d’MPOC, ben fenotipats, reclutats a Espanya durant la seva primera hospitalització per agudització de l'MPOC. Es va administrar un qüestionari de freqüència de consum d'aliments (122 ítems) preguntant per la dieta dels darrers 2 anys. Es van mesurar en sèrum els nivells de marcadors d'estrès oxidatiu i d'inflamació. Les hospitalitzacions durant el temps de seguiment s’obtingueren a partir de registres nacionals. Per últim, s'utilitzaren dades de l'International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC) a Mèxic per a estimar l'efecte de la dieta en l'asma infantil. Resultats: (i) El consum d'aliments i macro- i micro-nutrients fou considerat adient respecte a les recomanacions locals, exceptuant la vitamina D; (ii) la ingesta de vitamina E i oli d’oliva s’associà a menors nivells d’estrès oxidatiu en pacients fumadors actius; (iii) els nivells de ingesta d'àcids grassos _3 i _6 es va relacionar amb els nivells d’inflamació sistèmica; (iv) la ingesta d’embotits i carns curades va incrementar el risc d'hospitalització per MPOC durant el seguiment; i (v) l’adherència a un patró mediterrani d'alimentació s’associà a menor prevalença d'asma infantil. Conclusions: Els hàbits alimentaris poden modificar l'evolució de l'MPOC i el desenvolupament d'asma infantil. Per tant, s’hauria de considerar l’inclusió de consells alimentaris en les guies clíniques per a malalties respiratòries cròniques.

Bernat Desclot finished writing his Chronicle at the end of the 13th century, but it was not published until 1616, in a Spanish translation written by the Barcelona historian and politician Rafael Cervera. The reasons for this late publication and the peculiarities of the historical moment, that was influenced by the tensions between Catalonia and Spain which then led to the War of the Segadors, have not been studied in depth yet until now. By means of this thesis we try to place the translation, significantly entitled Historia de Cataluña, within the rich and fruitful Catalan tradition of historiography. Specifically, the translation is most clearly in the Barcelona tradition of historiography which in the course of the decades 1620-1630 was responsible for rescuing from oblivion the great figures of the old Catalan empire, with clear praiseworthy intentions. We have included a critical edition of the translation, the first one that has ever been produced, as well as an appendix with complementary information about the author, his work and the Early modern period of Catalan historiography. / Bernat Desclot va acabar d’escriure la seva Crònica a finals del segle XIII, però no es va imprimir fins l’any 1616, en una traducció castellana feta pel polític i historiador barceloní Rafael Cervera. Els motius d’aquesta tardança i les peculiaritats del moment històric en què aparegué, als prolegòmens de les tensions Catalunya-Espanya que conduïren el país a la Guerra dels Segadors, no havien estat mai fins ara estudiats amb profunditat. En aquesta tesi provem d’incardinar aquesta traducció, titulada molt significativament Historia de Cataluña, en una fecunda tradició historiogràfica catalana que s’encarregà al llarg dels decennis 1620-1630 de rescatar de l’oblit les velles glòries de l’època imperial catalana amb unes clares intencions reivindicatives. Acompanyem l’estudi introductori amb una edició crítica de la traducció, la primera que s’ha fet, i uns apèndixs amb abundant informació complementària sobre l’autor, la seva obra i la historiografia catalana de l’Edat moderna.

El limfoma de cèl•lules de mantell (MCL) i la leucèmia limfàtica crònica (CLL) són dues neoplàsies limfoides fins al moment incurables, per la qual cosa requereixen la recerca de nous fàrmacs. La identificació de noves dianes terapèutiques per al MCL i la CLL, i del mecanisme molecular d’actuació d’aquests fàrmacs en aquestes neoplàsies, té una gran rellevància translacional. El concepte de medicina personalitzada està basat en l’ús de teràpies dirigides a través d’un coneixement profund dels mecanismes moleculars d’acció d’aquests agents. Amb l’augment del coneixement sobre l’etiologia del càncer, s’han descobert noves dianes alterades específicament en les cèl•lules tumorals. Entre elles, la sobreexpressió de les HDACs, que provoca un estat epigenètic aberrant a la cèl•lula. Això ha motivat el desenvolupament del vorinostat, un inhibidor de les HDACs. Els resultats obtinguts demostren el vorinostat és efectiu i selectiu per a les cèl•lules tumorals de MCL. A nivell molecular, el vorinostat en el MCL indueix l’acetilació de les histones de la regió promotora dels gens de les proapoptòtiques de la família de Bcl-2 BH3-only BIM, BMF i NOXA, que són activats transcripcionalment. Totes tres proteïnes, Bmf, Bim i Noxa, cooperen en el procés d’apoptosi. A més, el vorinostat és sinèrgic amb l’agent que mimetitza les BH3-only, ABT-263. En els últims anys, s’ha identificat un gran nombre de cinases, que regulen moltes vies de supervivència i proliferació cel•lulars, que estan específicament activades i sobreexpressades en cèl•lules tumorals. En particular, recentment les cinases associades al receptor de cèl•lules B (BCR) han esdevingut un focus d’atenció important, ja que està activament implicat en la patogènesi de les neoplàsies limfoides. En aquesta tesi, hem analitzat l’efecte anti-tumoral de l’inhibidor multi-cinasa sorafenib en la CLL i el MCL. Els nostres resultats confirmen que el sorafenib indueix apoptosi selectiva en cèl•lules de CLL i de MCL, fins i tot en els casos de més mal pronòstic de la CLL. A nivell molecular, els nostres resultats han demostrat que el sorafenib indueix una desfosforilació ràpida, sostinguda i simultània de les cinases associades al BCR, Syk i de la família Src cinases. En la CLL i el MCL a temps d’incubació molt curts, el sorafenib provoca una disminució traduccional de l’anti-apoptòtica Mcl-1 alhora que de ciclina D1, sobreexpressada en el MCL. Tant Mcl-1 com ciclina D1 participen en l’apoptosi induïda per sorafenib, la disminució de Mcl-1 altera directament els senyals anti-apoptòtics, mentre que el sorafenib, a més de disminuir els nivells de ciclina D1, també allibera Bax del segrestament per part de ciclina D1, finalment activant mecanismes d’apoptosi caspasa-dependents i independents com AIF. El sorafenib també modula les interaccions del microambient amb la CLL i el MCL. En aquest sentit, s’ha demostrat que el sorafenib bloqueja la migració induïda per la quimiocina CXCL12 via inhibició de FAK, una cinasa substrat de Src que regula i promou la invasió. El complex Src-FAK afecta múltiples proteïnes, com ara les del citoesquelet d’actina. En consistència, el sorafenib bloqueja la reorganització del citoesquelet en cèl•lules de MCL estimulades amb CXCL12. Les cèl•lules estromals del microambient dels teixits, com ara el moll d’os i els teixits limfoides secundaris, interaccionen amb el tumor i en promouen el seu creixement i resistència a fàrmacs. En aquest context, s’ha demostrat que, en presència de l’estroma del microambient, les cèl•lules de MCL i CLL esdevenen resistents als agents quimioterapèutics habituals i el sorafenib és capaç de resensibilitzar-les. Tant la proliferació com l’activació del BCR en la CLL són majors en el gangli limfàtic que en sang. En aquest sentit, s’ha demostrat que el sorafenib és més efectiu en cèl•lules de CLL derivades de gangli limfàtic que les respectives derivades de moll d’os i de sang perifèrica. L’estimulació del BCR en la CLL també provoca la secreció de les citocines atraients de cèl•lules accessòries CCL3 i CCL4, que el sorafenib bloqueja amb eficiència. Globalment, els treballs que constitueixen aquesta tesi doctoral suposen una contribució important en el coneixement del mecanisme molecular d’acció del vorinostat i el sorafenib, fàrmacs nous que podrien ser efectius per al tractament d’aquestes dues entitats, el MCL i la CLL. / Mantle cell lymphoma (MCL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) are two incurable B-lymphoid malignancies, thus new therapeutic strategies are required. In the recent years, anti-tumor therapy has focused on pathways specifically altered in cancer cells. Among them, overexpression of histone deacetylases (HDACs) is a common feature. This led to the development of the HDAC inhibitor vorinostat. This thesis has shown that vorinostat could become a new therapeutic approach for MCL. The results show that vorinostat is effective and selective for MCL cells. The molecular mechanism of action of vorinostat involves acetylation of the histones in the gene promoter of the pro-apoptotic BH3-only from Bcl-2 family, BMF, BIM and NOXA, which induces its transcriptional activation. The respective proteins cooperate in the apoptosis induction. Moreover, vorinostat synergizes with the BH3-only mimetic ABT-263 in MCL. Plenty of kinases that have been recognized to regulate survival and proliferation pathways are overexpressed in tumor cells. In this work, we analyzed the anti-tumor effect of sorafenib, a multi-kinase inhibitor approved by the FDA, in CLL and MCL. Sorafenib induces selective apoptosis in CLL and MCL cells, being also effective in poor prognosis cases of CLL. At the molecular level, sorafenib dephosphorylates the B-cell receptor (BCR) associated kinases, specifically Syk and the Src family kinases. In CLL and MCL, sorafenib inhibits Mcl-1 and cyclin D1 translation. Mcl-1 downregulation is directly impairing anti-apoptotic signals. As for cyclin D1, sorafenib releases Bax from cyclin D1 sequestering. Both processes are involved in apoptosis induction, which occurs through caspase-dependent and independent mechanisms. In addition, sorafenib blocks CXCL12-induced migration and actin polymerization via FAK inhibition, a Src kinase substrate that regulates migration. Stromal cells from the microenvironment interact with and promote tumor growth and drug resistance. In this context, MCL and CLL cells become resistant to conventional chemotherapeutic drugs in the presence of stromal microenvironment, which is counteracted by sorafenib. Activation of the BCR and proliferation in CLL cells is higher in the lymph node microenvironments, a setting where sorafenib has been demonstrated to be more effective. BCR stimulation also leads to CCL3 and CLL4 chemoattractant cytokines secretion in CLL, that sorafenib blocks efficiently. Overall, this thesis is an important contribution to the understanding of the molecular mechanism of action of vorinostat and sorafenib, new drugs that might be effective for the treatment of these two entities, MCL and CLL.

El cinema comercial independent de baix pressupost elaborat amb els elements industrials i artístics del sector cinematogràfic del propi país és viable, sostenible i exportable. Aquest ha sigut el cas d’El Lute, Crimen en familia i altres pel•lícules que Cunillés ha produït. Estudiar els mecanismes de finançament, fabricació i venda d’aquest tipus de producció ens permetrà extrapolar-ho, generalitzar-ho i explicar-ho als actuals i futurs decisors audiovisuals. En el cas de Cunillés, el trobem gestionant sales cinematogràfiques, distribuint o coproduint pel•lícules, o implicant-se en operacions corporatives per millorar les condicions del sector. Ha calgut introduir el context històric, sota l’etiqueta de “cinema de transició”, estudiar la persona i els orígens temàtics per acabar construint un mètode que el propi productor ha abandonat per dedicar-se únicament a l’explotació dels seus drets audiovisuals. Altres productors continuen emprant aquest model amb èxit, però els paràmetres han canviat i Cunillés no vol tornar a navegar. / Commercial, independent low-budget filmmaking produced with industrial and artistic elements of the film sector in one’s own country is viable, sustainable and exportable. It’s the case of El Lute, Crimen en familia and other films that Cunillés has produced. Studying the financing, manufacturing and sales of this kind of production will allow us to extrapolate, generalize and explain it to current and future film decision-makers. Cunillés can be found managing cinemas, distributing or producing films, or getting involved in corporative operations to improve the sector’s conditions. It’s been necessary to introduce the historical context under the label “transition filmmaking”, and study the person and his thematic origins in order to devise a method that the producer himself has abandoned to work solely on the exploitation of film rights. Other producers still use this method successfully, but the parameters have changed and Cunillés doesn’t want to navigate again.

La família és una peça clau en el suport del malalt durant el procés de la malaltia. No obstant això, les conseqüències psicològiques que comporta l'impacte de la malaltia i continus cures, sovint repercuteixen en la seva pròpia salut i per tant en la seva qualitat de vida. Objectiu: El present estudi analitza les principals necessitats del cuidador primari, així com les motivacions per a l'adquisició del rol i el manteniment de la cura. S'han identificat les principals estratègies d'afrontament que empren els cuidadors al llarg del procés de la malaltia per fer front a l'impacte de l'estrès, així com l'anàlisi del vincle afectiu que el cuidador manté amb el malalt. Metodologia: A través d'un estudi qualitatiu de tall transversal es van realitzar 35 entrevistes individuals i 10 grups focals. Es va comptar amb la participació de 26 dones i 9 homes amb una mitjana de 34 anys, tots ells cuidadors primaris de nens i nenes amb càncer albergats en un centre d'atenció que ofereix ajuda a malalts infantils de càncer de l'occident de Mèxic. Resultats: El perfil del cuidador primari correspon, principalment a dones, amb un nivell educatiu mitjà, casades i d'un estrat socioeconòmic baix, que exerceixen el seu rol de cuidadores i de mestresses de casa. La motivació de la cura està associada a sentiments amor, deure i altruisme. La majoria dels cuidadors empraven estratègies d'afrontament centrades en l'emoció i mantenien un vincle de tipus segur amb el malalt. / La familia es una pieza clave en el apoyo del enfermo durante el proceso de la enfermedad. Sin embargo, las consecuencias psicológicas que conlleva el impacto de la enfermedad y continuos cuidados, a menudo repercuten en su propia salud y por ende en su calidad de vida. Objetivo: El presente estudio analiza las principales necesidades del cuidador primario, así como las motivaciones para la adquisición del rol y el mantenimiento del cuidado. Se han identificado las principales estrategias de afrontamiento que emplean los cuidadores a lo largo del proceso de la enfermedad para hacer frente al impacto del estrés, así como el análisis del vínculo afectivo que el cuidador mantiene con el enfermo. Metodología: A través de un estudio cualitativo de corte transversal se realizaron 35 entrevistas individuales y 10 grupos focales. Se contó con la participación de 26 mujeres y 9 hombres con una media de 34 años, todos ellos cuidadores primarios de niños y niñas con cáncer albergados en un centro de atención que brinda ayuda a enfermos infantiles de cáncer del occidente de México. Resultados: El perfil del cuidador primario corresponde, principalmente a mujeres, con un nivel educativo medio, casadas y de un estrato socioeconómico bajo, que ejercen su rol de cuidadoras y de amas de casa. La motivación del cuidado está asociada a sentimientos amor, deber y altruismo. La mayoría de los cuidadores empleaban estrategias de afrontamiento centradas en la emoción y mantenían un vínculo de tipo seguro con el enfermo. / The family is essential in supporting the patient during the disease process. However, the psychological consequences that entails the impact of the disease and ongoing care, often affect their own health and quality of life. Objective: This study analyzes the main needs of primary caregiver, and the reasons for the acquisition and maintenance of the role of care. The study has identified the main coping strategies used by caregivers throughout the disease process to face the impact of stress and the attachment between the caregiver and the patient. Methodology: Through a cross-sectional qualitative study was conducted 35 individual interviews and 10 reflective groups. It was attended by 26 women and 9 men with an average of 34 years, all primary caregivers of children housed in a cancer care center that provides assistance to children of cancer patients in western Mexico. Results: The primary caregiver profile corresponds mainly to women, with an average educational level and a low socioeconomic status who carry out their role as caregivers and homemakers. The motivation of care is associated with feelings love, obligation and altruism. Most caregivers used coping strategies focused on emotion and had a positive and safe attachment with the patient.