Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / El hiperadrenocorticismo (HA) es una enfermedad frecuente en perros y de la cual no existen datos de su prevalencia nacional. Mediante revisión de fichas clínicas de pacientes caninos del Hospital Clínico Veterinario de la Universidad de Chile, sede Bilbao, se evidenció que su prevalencia fue de 0,18%, con respecto a la población canina total atendida durante los años 2000-2010. Estos pacientes se caracterizaron por ser de raza pura, de entre 9 a 12,9 años y en general, por ser hembras, y enteros. No existe correlación significativamente estadística (p ≤ 0,05) entre la ocurrencia de hiperadrenocorticismo y las variables edad, raza, sexo y estado gonadal macroscópico, pero sí una tendencia a que se afecten más las hembras, entre 9 y 12,9 años, enteras y de raza

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

A PMAH é uma causa rara de síndrome de Cushing, cuja real prevalência parece subestimada. O processo fisiopatológico que culminaria com a PMAH ainda não foi totalmente elucidado. A produção de cortisol mediada por receptores acoplados a proteína G (ectópicos/tópicos da adrenal) geralmente hiperexpressos, bem como a regulação autócrina/parácrina do ACTH ectópico em clusters celulares dos macronódulos adrenais têm sido considerados como parte importante do processo fisiopatológico da PMAH. Além destes mecanismos, recentemente, foi demonstrado a associação de variantes patogênicas germinativas/somáticas no gene ARMC5 como uma causa frequente da PMAH. Os estudos funcionais que caracterizaram o ARMC5 como gene supressor de tumor e potencialmente envolvido na hiperplasia adrenal nodular e sua produção de cortisol foram realizados em células H295R, derivadas de carcinoma adrenocortical. Células estas que não representam em tese um modelo ideal para o estudo de uma doença absolutamente benigna. Objetivos: Obtenção e caracterização morfofuncional de culturas de células obtidas de nódulos adrenais de pacientes submetidos à adrenalectomia com diagnóstico histopatológico compatível com PMAH, como um modelo biológico para a análise funcional do gene ARMC5. Métodos: Foram utilizadas 13 culturas de células de PMAH caracterizadas do ponto de vista morfofuncional e molecular para as análises funcionais do gene ARMC5. Resultados: As culturas de PMAH apresentaram mutações germinativas no ARMC5 identificadas em 8 das 13 culturas analisadas, associadas ou não a segundos eventos moleculares. As culturas de células de PMAH apresentaram receptores eutópicos e ectópicos de uma maneira heterogênea e a presença de ACTH ectópico em clusters de células. O silenciamento do ARMC5 nas células de PMAH levou à diminuição da esteroidogênese, ao aumento de CCNE1 e ao número de células viáveis após 96h. Quando hiperexpresso, o gene ARMC5 induziu apoptose e necrose celular após 12h, diminuindo a viabilidade das células de células de PMAH. Conclusões: Legitimamos a importância do papel do ARMC5 na esteroidogênese relacionada à PMAH, bem como sua função favorecendo a apoptose celular; além disso, pela primeira vez, detectamos o envolvimento do ARMC5 na regulação do ciclo celular e proliferação, cuja importância será explorada em estudos futuros. / Background: PMAH is a rare cause of Cushings syndrome, with an apparent underestimated prevalence. The pathophysiology of PMAH is not yet fully understood, however the participation of aberrant receptors and intra-adrenal ACTH in the hyperplastic tissue are considered mechanisms that regulate hypercortisolism in PMAH. Additionally, germline ARMC5 mutations have been described as the most frequent genetic abnormality found in patients diagnosed with PMAH. Previous functional studies analyzed ARMC5 role using H295R cells, a cell line of adrenocortical carcinoma. Objectives: In this study we investigated the role of ARMC5 in cell cultures obtained from PMAH nodules. Results: We observed the presence of mutations in ARMC5 gene in 8 out of 13 PMAH cell cultures analyzed. We observed the presence of aberrant receptors and intra-adrenal ectopic ACTH, regardless the presence of mutations. ARMC5 silencing in non-mutated PMAH cell cultures decreased steroidogenesis-related genes and increased CCNE1 mRNA expression and the number of viable cells without affecting cell viability. Additionally, ARMC5 overexpression induced cell death in PMAH mutated cell cultures, thereby decreasing cell viability. Conclusions: We confirmed the role of ARMC5 as an important pro-apoptotic protein involved in PMAH-related steroidogenesis. We also report for the first time the possible involvement of ARMC5 in controlling proliferation and regulating cell cycle in PMAH cell cultures, which need to be further explored.

As propriedades anti-inflamatórias e imunossupressoras dos glicocorticoides (GC) justificam o uso destes esteroides em diversas condições clínicas, apesar dos seus importantes efeitos adversos. A osteoporose induzida por glicocorticoide (OIG) é considerada a causa mais importante de osteoporose secundária. Trata-se de uma doença multifatorial que envolve alterações sistêmicas, teciduais e da sinalização das células ósseas. Além disso, o hipercortisolismo também se associa à obesidade, redistribuição de gordura, resistência insulínica e diabetes mellitus. Curiosamente, nestes distúrbios metabólicos em que a massa óssea está preservada, há maior fragilidade óssea. Nos últimos anos, diversas evidências mostram complexa interação entre o metabolismo mineral e o energético, em particular entre o tecido adiposo e ósseo. Neste cenário, a doença de Cushing (DC) é um modelo clínico conveniente para avaliar diversos mecanismos envolvidos no complexo processo de desenvolvimento de osteoporose. O objetivo deste trabalho foi avaliar, em um estudo basal e em um estudo prospectivo, diversos aspectos da interação entre o metabolismo mineral e energético em mulheres com DC e o seu possível impacto sobre a massa óssea, bem como a associação entre a massa óssea e os diversos tipos de tecido adiposo. No estudo basal, avaliamos três grupos de indivíduos, pareados por sexo e idade: grupo controle (C; n=27), grupo obeso (O; n=16) e grupo doença de Cushing (DC; n=16). No estudo prospectivo, avaliamos o grupo DC em três momentos: pré-operatório (Pré-op; n=11), 6º mês pós-operatório (6º mês PO; n=10) e 12º mês pósoperatório (12º mês PO; n= 10). No estudo basal, os grupos O e DC diferiram em relação ao C quanto ao peso e IMC (p<0,05). O grupo DC apresentou valores significativamente maiores de glicemia, insulinemia, hemoglobina glicosilada (HbA1c), HOMA-IR e leptina em relação aos grupos C e O (p<0,05). Adicionalmente, o grupo DC mostrou níveis baixos de osteocalcina em relação aos grupos C e O (p<0,05) e também de PTH, 25-OH vitamina D (25(OH)D) e adiponectina em relação ao grupo C (p<0,05). Não houve diferença entre os grupos em relação às dosagens de IGF-I e preadipocyte factor 1 (Pref-1). O grupo DC apresentou menor massa óssea em coluna lombar em relação aos grupos C e O (p<0,05) e menor massa óssea em corpo total quando comparado ao grupo O (p<0,05). O Trabecular bone score (TBS) foi capaz de evidenciar prejuízo na qualidade óssea nos grupos O e DC, mostrando comprometimento maior no grupo DC (p<0,05). A adiposidade de medula óssea (AMO) de L3 foi significativamente maior no grupo DC em relação aos grupos C e O (p<0,05). O grupo DC apresentou maior teor de tecido adiposo subcutâneo (SAT), visceral (VAT), relação VAT/SAT e de lipídeos intra-hepáticos (IHL) em relação ao grupo C (p<0,05). Adicionalmente, o grupo DC apresentou maior teor de VAT em relação ao grupo O (p<0,05). A osteocalcina se correlacionou de maneira positiva com TBS (r=0,5, p<0,0001) e negativa com HOMA-IR (r=-0,4, p<0,01) e AMO de L3 (r=-0,4, p<0,01). O TBS apresentou correlação negativa com HOMA-IR (r=-0,6, p<0,0001) e AMO de L3 (r=-0,5, p<0,001). A AMO de L3 se correlacionou positivamente com IMC (r=0,4, p<0,01), HOMA-IR (r=0,3, p<0,05), leptina (r=0,3, p<0,05), relação VAT/SAT (r=0,6, p<0,0001) e IHL (r=0,5, p<0,05). No estudo prospectivo, houve redução do peso e IMC e dos níveis de glicemia, insulinemia, HOMA-IR, hemoglobina glicada e leptina (p<0,05). Adicionalmente, houve aumento dos níveis de 25(OH)D, osteocalcina e deoxipiridinolina (p<0,05). Não houve diferenças significativas entre os níveis de Pref-1 e adiponectina. O TBS manteve-se estável e não houve aparecimento de novas fraturas pelo vertebral fracture assessment (VFA). Na composição corporal por dual-energy X-ray absorptiometry (DXA), houve redução da massa gorda total e melhora no índice de massa magra apendicular pelo Foundation for the National Institutes of Health (FNIH) (p<0,05). A AMO de L3 reduziu significativamente no 6º mês PO, mantendo-se estável no 12º mês PO (p<0,05). Houve redução significativa do VAT, relação VAT/SAT e IHL no seguimento prospectivo (p<0,05). O presente estudo reafirma dados anteriores que mostram que o hipercortisolismo endógeno exerce profundo efeito negativo sobre o esqueleto, em particular sobre o osso trabecular. Além disto, é o primeiro estudo a mostrar que existe correlação negativa entre o TBS com HOMA-IR e AMO; é possível que as alterações do metabolismo energético sejam, pelo menos em parte, responsáveis pelo maior risco de fratura na DC. / The anti-inflammatory and immunosuppressive properties of glucocorticoids (GC) justify the use of these steroids in various clinical conditions, despite its significant adverse effects. Osteoporosis induced by glucocorticoids (OIG) is considered the most important cause of secondary osteoporosis. It is a multifactorial disease involving systemic, tissue and bone cell signaling changes. Furthermore, hypercortisolism is also associated with obesity, redistribution of fat, insulin resistance and diabetes mellitus. Interestingly, these metabolic disorders in which bone mass is preserved, there is increased bone fragility. In recent years, evidence shows various complex interaction between the mineral and energy metabolism, in particular between adipose tissue and bone. In this scenario, Cushing\'s disease (CD) is a desirable clinical model to evaluate various mechanisms involved in the complex process of developing osteoporosis. The objective of this study was to evaluate, in a baseline study and a prospective study, various aspects of the interaction between the mineral and energy metabolism in women with DC and their possible impact on bone mass, as well as the association between bone mass and different types of adipose tissue. In the baseline study, we evaluated three groups of individuals, matched by sex and age: control group (C, n = 27), obese (O; n = 16) and Cushing\'s disease group (CD, n = 16). In the prospective study, we evaluated the CD group at three time points: preoperative (Pre-op; n = 11), 6 months postoperative (6th month PO; n = 10) and 12 months postoperatively (12th month PO; n = 10). In the baseline study, the O and CD groups differed in relation to C as the weight and BMI (p <0.05). The CD group showed significantly higher blood glucose, insulin, glycosylated hemoglobin (HbA1c), HOMA-IR and leptin in relation to the C and O groups (p <0.05). Additionally, the CD group showed lower levels of osteocalcin in relation to the C and O groups (p <0.05) as well as PTH, 25-OH vitamin D (25 (OH) D), and adiponectin in relation to the C group (P <0.05). There was no difference between the groups regarding dosages of IGF-I and preadipocyte factor 1 (Pref-1). The CD group had lower bone mass in the lumbar spine in relation to the C and O groups (p <0.05) and lower bone mass in the total body when compared to the O group (P <0.05). The Trabecular bone score (TBS) was able to show impaired bone quality in groups O and CD, showing greater involvement in CD group (p <0.05). Bone marrow adiposity (BMA) in L3 was significantly higher in the CD group compared to the C and O groups (p <0.05). The CD group showed increased subcutaneous fat content (SAT), visceral (VAT), VAT/SAT ratio and intrahepatic lipid (IHL) in relation to the C group (p<0.05). Additionally, the CD group had a higher content of VAT in relation to the O group (p<0.05). Osteocalcin correlated positively with TBS (r = 0.5, p <0.0001) and negatively with HOMA-IR (r = -0.4, p <0.01) and AMO of L3 (r = - 0.4, p <0.01). The TBS was negatively correlated with HOMA-IR index (r = -0.6, p <0.0001) and AMO of L3 (r = - 0.5, p <0.001). The AMO of L3 positively correlated with BMI (r = 0.4, p <0.01), HOMA-IR (r = 0.3, p <0.05), leptin (r = 0.3, p < 0.05), VAT/SAT ratio (r = 0.6, p <0.0001) and IHL (r = 0.5, p <0.05). In the prospective study, there was a reduction in weight and BMI and blood glucose, insulin, HOMA-IR, glycated hemoglobin and leptin (p <0.05). Additionally, there was increased levels of 25(OH)D, osteocalcin and deoxypyridinoline (p <0.05). There were no significant differences between the levels of adiponectin and Pref-1. The TBS was stable and there was no occurance of new fractures by vertebral fracture assessment (VFA). In body composition by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA), threre was a reduction of total fat mass and improvement in apendicular lean body mass index by Foundation for the National Institutes of Health (FNIH) (p <0.05). The BMA of L3 significantly reduced in the 6th month PO, remaining stable on the 12th month PO (p <0.05). There was a significant reduction of VAT, VAT/SAT ratio and IHL in the prospective follow-up (p <0.05). This study confirms previous data showing that endogenous hypercortisolism has a profound negative effect on the skeleton, in particular on trabecular bone. Moreover, it is the first study to show that there is a negative correlation between TBS with HOMA-IR and BMA; it is possible that changes in energy metabolism are at least partly responsible for the increased risk of fracture in DC.

Introduction: Diagnosed adrenal incidentalomas (AI) are increasing and dexamethasonesuppression test (DST) is gold standard for detection of excess cortisol production. Patients canbe categorized into three groups based on the DST level; non-functional adrenal adenomas(NFAA), possible autonomous cortisol secretion (PACS) and autonomous cortisol secretion(ACS), the latter two associated with increased risk of cardiovascular morbidity and mortality. Aim: The aim of this study was to compare cardiovascular morbidity and mortality in patientswith adrenal incidentalomas with and without hypercortisolemia defined by the EuropeanSociety of Endocrinology (2016) guidelines. Method: Retrospectively 160 consecutive patient charts between 2008 and 2015 were reviewedand 59 included. They were further categorized in NFAA (n = 37) or PACS (n = 22). Patientswith signs and symptoms of hormonal overproduction or AI found during malignancyinvestigations were excluded. Due to strict adherence to inclusion and exclusion criteria, onlyone case of ACS was found and excluded due to ethical reason. Results: Increased prevalence of type 2 diabetes in PACS group at baseline. No difference incardiovascular disease or mortality between the groups could be seen after mean follow up of7 years. Three (8%) patients in the NFAA group deceased, all of malignancy. In the PACSgroup, five (23%) deceased. Cause of death was cerebral infarction (n = 2), malignancy (n =1)and other causes (n =2). Conclusion: No significant difference of cardiovascular morbidity and mortality could be seenbetween NFAA and PACS during follow up. A prospective multicentre study is needed toidentify the long-term outcomes.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 4 uppsatser.

O hiperadrenocorticismo (HAC) é uma das endocrinopatias mais comumente atendidas na rotina médica de cães e causa uma série de complicações sistêmicas. O objetivo do presente estudo foi identificar alterações cardiocirculatórias em cães com hiperadrenocorticismo no momento do diagnóstico. Além disso, avaliar se tais alterações são controladas com o tratamento da doença, correlacionar anormalidades cardiovasculares com parâmetros bioquímicos e hematológicos, contribuir para a compreensão e tratamento do HAC canino. Cães com diagnóstico de HAC foram submetidos a eletrocardiograma, ecodopplercardiograma, aferição de pressão arterial sistólica e análises sanguíneas. As anormalidades cardiovasculares mais comumente observadas nos cães foram elevação de pressão arterial moderada a severa, aumento da concentração sérica de troponina I e alterações ecocardiográficas relacionadas ao ventrículo esquerdo. Dentre todos os parâmetros comparados no momento do diagnóstico e após um período de tratamento clínico, apenas as alterações bioquímicas evidenciaram melhora significativa. O presente estudo conclui que cães com HAC devem ser submetidos a um controle adequado da pressão arterial e que as anormalidades causadas pelo hipercortisolismo podem levar a um remodelamento cardíaco associado à elevação da concentração sérica de troponina I. / The hyperadrenocorticism (HAC) is one of the most common endocrine diseases at the routine of canine medicine and causes a series of systemic complications. The aim of the study was to identify cardiovascular changes in dogs with hyperadrenocorticism at diagnosis. In addition, to assess wheter such changes are controlled with the treatment of the disease, to correlate cardiovascular abnormalities with biochemical and hematological parameters, and to contribute to the understanding and treatment of canine HAC. Dogs with HAC diagnosis underwent electrocardiography, echocardiography, systolic blood pressure measurement and blood tests. The most common cardiovascular abnormalities in dogs were moderate to severe blood pressure elevation, elevated serum troponin I concentration and echocardiographic changes related to left ventricle. Among all the parameters compared at the time of diagnosis and after a period of clinical treatment, only biochemical changes showed significant improvement. The present study concludes that dogs with HAC must be subjected to an adequate control of blood pressure and that the abnormalities caused by hypercortisolism may lead to a cardiac remodeling associated with increased serum concentration of troponin I.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:50Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-05-25 / Introdução: A síndrome de Cushing (SC) é um distúrbio endócrino de grande desafio diagnóstico, pois, suas manifestações clínicas são comuns a outras condições, como obesidade, diabetes, dislipidemia e hirsutismo. Vários exames laboratoriais permitem o rastreamento e o estudo de indivíduos com suspeita desta síndrome, como o cortisol livre urinário de 24 horas (CLU), o cortisol sérico e/ou salivar às 23:00 horas e o teste de supressão com dexametasona (TSD). O TSD é amplamente utilizado no rastreamento da SC, pois se baseia na ação da dexametasona em suprimir o ACTH e o cortisol em indivíduos normais, enquanto pacientes com SC não apresentam supressão abaixo de um determinado valor. Materiais e métodos: O RIE para dexametasona no soro foi desenvolvido de acordo com as recomendações da resolução RE-899/2003, da ANVISA. Analisamos o soro de 96 voluntários, 67 (42M/25H) submetidos e 29 (25M/4H) não, ao TSDx (1mg ingerido às 23h, com coleta de sangue na manhã seguinte), e de 12 pacientes com diagnóstico confirmado de SC (10M/2H), estudados na UNIFESP e na Santa Casa de SP. Resultados: A concentração de Dx no soro variou de maneira semelhante nos voluntários e nos pacientes com SC (nos quais não houve supressão do cortisol sérico): 205 a 703 ng/dL e 174 a 661 ng/dL (IC95%), respectivamente; os valores foram indetectáveis naqueles que não se submeteram ao teste. Discussão e conclusão: O RIE mostrou boa reprodutibilidade em ambas as extremidades da escala de trabalho e foi eficiente na determinação dos níveis séricos de Dx durante o TSDx. O presente RIE para a dosagem de Dx no soro é acurado e confiável permitindo estabelecer uma faixa de referência de valores para subsidiar a interpretação do TSDx. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by Julia Martins Simões Corrêa null (jmscorrea@alunos.fmb.unesp.br) on 2018-03-12T21:36:24Z No. of bitstreams: 1 Download File.pdf: 1883536 bytes, checksum: 2ee384952034890013c6c12ddb5becc3 (MD5) / Rejected by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo as orientações abaixo: problema 1: ficha catalográfica No arquivo submetido não consta a ficha catalográfica, item obrigatório para submissão. A ficha deve ser incluída no arquivo PDF logo após a folha de rosto do seu trabalho. problema 2: a parte pré-textual deve ser colocada de acordo com a norma do seu programa de pós (Instrução Normativa nº 04/2016): Resumo e Abstract devem estar antes da lista de ilustrações e o sumário após essa lista. A informação “Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, ...” deve constar somente na folha de rosto. Assim que tiver efetuado a correção submeta o arquivo em PDF novamente. Agradecemos a compreensão. on 2018-03-14T17:08:06Z (GMT) / Submitted by Julia Martins Simões Corrêa null (jmscorrea@alunos.fmb.unesp.br) on 2018-03-19T14:51:22Z No. of bitstreams: 1 Download File.pdf: 1883536 bytes, checksum: 2ee384952034890013c6c12ddb5becc3 (MD5) / Rejected by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo as orientações abaixo: problema 1: ficha catalográfica No arquivo submetido não consta a ficha catalográfica, item obrigatório para submissão. A ficha deve ser incluída no arquivo PDF logo após a folha de rosto do seu trabalho. problema 2: a parte pré-textual deve ser colocada de acordo com a norma do seu programa de pós (Instrução Normativa nº 04/2016): Resumo e Abstract devem estar antes da lista de ilustrações e o sumário após essa lista. A informação “Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, ...” deve constar somente na folha de rosto. Assim que tiver efetuado a correção submeta o arquivo em PDF novamente. Agradecemos a compreensão. on 2018-03-19T16:17:30Z (GMT) / Submitted by Julia Martins Simões Corrêa null (jmscorrea@alunos.fmb.unesp.br) on 2018-03-26T20:04:46Z No. of bitstreams: 1 Download File (1).pdf: 2140299 bytes, checksum: b4721ec2edb89b9c0de376e40d073a61 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Pizzani null (luciana@btu.unesp.br) on 2018-03-27T11:49:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 correa_jms_me_bot.pdf: 2140299 bytes, checksum: b4721ec2edb89b9c0de376e40d073a61 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-27T11:49:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 correa_jms_me_bot.pdf: 2140299 bytes, checksum: b4721ec2edb89b9c0de376e40d073a61 (MD5) Previous issue date: 2018-02-22 / Introdução: Existem quatro medicações disponíveis como tratamento complementar da doença de Cushing: pasireotida, cabergolina, cetoconazol e mifepristone. Contudo, não existe um consenso sobre qual medicação é mais efetiva e segura para o controle dessa neoplasia. Objetivo: comparar a segurança e a efetividade destas quatro medicações no controle de indivíduos com doença de Cushing não curados pela cirurgia, recidivados ou que não puderam realizar esse procedimento. Metodologia: para isso foi realizada uma revisão sistemática de acordo com a metodologia da colaboração Cochrane, no qual seriam incluídos estudos randomizados das comparações destas medicações entre si e fossem avaliados como desfechos primários a remissão do hipercortisolismo por meio da normalização do cortisol livre urinário (CLU), melhora na qualidade de vida, frequência de eventos adversos, melhora das comorbidades e sintomas associadas a essa doença. Foram realizadas três estratégias de busca adaptadas as bases eletrônicas de saúde: EMBASE, PubMed e CENTRAL-Cochrane. Os estudos foram selecionados por dois revisores independentes e os dados extraídos a partir de um formulário padronizado. Resultados: Foram incluídos dez estudos randomizados, um comparando cabergolina versus cetoconazol, e nove avaliando doses diferentes do pasireotida, sendo que oito se referiam ao mesmo protocolo de estudo. A normalização do CLU em seis meses de tratamento foi inferior na cabergolina em relação ao cetoconazol (33% versus 62,5%, respectivamente), porém, com uma qualidade da evidência muito baixa, essa diferença não foi significativa (RR: 0,53, IC 95%: 0,15-1,87). Comparando a dose maior do pasireotida (900μg subcutâneo duas vezes ao dia ou 30mg de liberação lenta intramuscular a cada 28 dias) com uma dose menor (600μg ou 10mg), a normalização do CLU em seis e 12 meses foi de 29% vs 21% e 25% vs 24%, respectivamente, a metanálise não mostrou diferença significativa entre os grupos (RR 1,35, IC 95%: 0,85 a 2,14 e RR 1,12, IC 95% 0,15 a 1,87, respectivamente). Quanto a segurança, ambas as doses do pasireotida ocasionaram diabetes mellitus, sem diferença ente os grupos (frequência de 25% vs 24%, RR 1,12 IC 95%: 0,44 a 2,89). Nessa mesma comparação, houve melhora na qualidade de vida, dos sintomas e das complicações associadas, também sem diferença significativa entre as doses. Conclusão: um único estudo comparativo entre duas drogas foi encontrado (cabergolina versus o cetoconazol), e a taxa de normalização do CLU em seis meses não foi significativamente diferente entre os grupos. A comparação de duas doses do pasireotida (uma dose maior versus uma menor) em seis meses, sem ajuste de dose e 12 meses com ajuste também não foi significativamente diferente. Em relação à segurança, em 12 meses de seguimento, o evento adverso Diabetes Mellitus ocorreu em 25% dos pacientes que utilizaram o pasireotida. Para todos esses achados a qualidade da evidência de acordo com o GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation foi baixa. / There are four medications available for the medical treatment of Cushing’s disease: pasireotide, cabergoline, ketoconazole and mifepristone. However, there is no consensus as to the most effective or safe medication. Objective: The aim of this systematic review was to compare these four medications in patients with Cushing’s disease who did not achieve disease control after transsphenoidal surgery, in recurrence cases, or in individuals no candidate for surgery. Methodology: We performed a systematic review according to Cochrane collaboration to include randomized studies comparing these four medications. The primary outcomes were normalization of urinary free cortisol (UFC), quality of life, adverse events and improvement of comorbidities and symptoms related to this condition. Search strategies were applied to the following electronic database: Medline, EMBASE and CENTRAL - Cochrane. Studies were selected by two independent reviewers and data were extracted using a standard form. Results: Ten studies were included, one that compared cabergoline versus ketoconazole, and nine that performed indirect comparisons between two different dosages of pasireotide, although eight referred to the same study protocol. Normalization of UFC in six months of treatment with cabergoline was worst than with ketoconazole (33% versus 62.5%, respectively). However, in the meta-analysis this difference was not statistically significant (RR: 0.53, 95% CI: 0.15- 1.87). Pasireotide 900μg/30mg when compared to pasireotide 600μg/10mg to the normalization of UFC in six and 12 months, presented cure rates of 29% vs 21% e 25% vs 24%, respectively. The meta-analysis did not show significant difference between the groups in six (RR: 1.35 95%CI: 0.85 a 2.14) and in 12 months (RR: 1.12, 95%CI 0.15 a 1.87). Concerning safety, including both groups, 25% of patients using pasireotide presented Diabetes Mellitus without significant difference between the groups (RR: 1.12 95%CI (0.44 a 2.89). Pasireotide was associated with improvement of quality of life, symptoms and comorbidities, although with non-significant differences between dosages. Conclusion: we found a single comparative study between two drugs (cabergoline versus ketoconazole), and the UFC normalization rate at six months was not significantly different between the groups. The comparison of two doses of pasireotide (one higher versus one lower dose) at six months, no dosis adjustment, and 12 months after dosis adjustment was also not significantly different. Regarding safety, at 12 months of the follow-up, the adverse event Diabetes Mellitus occurred in 25% of the patients who used pasireotide. For all these findings the quality of evidence according to GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) was very low.