Les dynamiques cycliques sont observées chez de nombreux rongeurs. Longtemps une cause unique a été recherchée pour expliquer tous les cycles. Cependant, différentes analyses locales ont permis de montrer que les causes des cycles sont bien souvent différentes en fonction de l'espèce ou du milieu concerné. Il est donc important de travailler à une échelle locale pour comprendre ces dynamiques particulières. Durant cette thèse, j'ai cherché à comprendre la dynamique cyclique du campagnol des champs dans les plaines agricoles de l'Ouest de la France. Trois axes ont été principalement abordés : 1) la structure de la densité dépendance au sein du système cyclique ; 2) la variation des traits d'histoire de vie (survie et reproduction) responsables des différentes phases du cycle ; 3) la relation entre les traits d'histoire de vie et l'agriculture. Pour ce faire, des approches de modélisation, d'analyse de données empiriques et de données expérimentales ont été utilisées. Les principaux résultats obtenus sont que les cycles du campagnol des champs montrent deux phases densité-dépendantes. La première est la phase de déclin des effectifs, se déroulant en hiver et étant due à une modification de la reproduction par des mécanismes de densité dépendance directe. La seconde est une phase de stagnation des effectifs à basse densité. Elle est probablement plurifactorielle et due à des mécanismes de densité dépendance retardée. Enfin, nous avons montré que les pratiques agricoles et le type de culture avait un impact fort sur les traits démographiques et que ceux-ci dépendent de la saison. Cette thèse a principalement servi à proposer un schéma cohérent expliquant le fonctionnement de notre système cyclique. Néanmoins, les mécanismes sous-jacents restent à élucider. Dans cette optique, des pistes ont été initiées concernant la recherche d'effets maternels ou la déplétion de la ressource par les individus.

La première partie de cette thèse est consacrée aux méthodes numériques pour la simulation de processus aléatoires définis par des équations différentielles stochastiques (EDS). Nous commençons par l'étude de l'algorithme de Beskos et al. [13] qui permet de simuler exactement les trajectoires d'un processus solution d'une EDS en dimension 1. Nous en proposons une extension à des fins de calcul exact d'espérances et nous étudions l'application de ces idées à l'évaluation du prix d'options asiatiques dans le modèle de Black & Scholes. Nous nous intéressons ensuite aux schémas numériques. Dans le deuxième chapitre, nous proposons deux schémas de discrétisation pour une famille de modèles à volatilité stochastique et nous en étudions les propriétés de convergence. Le premier schéma est adapté à l'évaluation du prix d'options path-dependent et le deuxième aux options vanilles. Nous étudions également le cas particulier où le processus qui dirige la volatilité est un processus d'Ornstein-Uhlenbeck et nous exhibons un schéma de discrétisation qui possède de meilleures propriétés de convergence. Enfin, dans le troisième chapitre, il est question de la convergence faible trajectorielle du schéma d'Euler. Nous apportons un début de réponse en contrôlant la distance de Wasserstein entre les marginales du processus solution et du schéma d'Euler, uniformément en temps. La deuxième partie de la thèse porte sur la modélisation de la dépendance en finance et ce à travers deux problématiques distinctes : la modélisation jointe entre un indice boursier et les actions qui le composent et la gestion du risque de défaut dans les portefeuilles de crédit. Dans le quatrième chapitre, nous proposons un cadre de modélisation original dans lequel les volatilités de l'indice et de ses composantes sont reliées. Nous obtenons un modèle simplifié quand la taille de l'indice est grande, dans lequel l'indice suit un modèle à volatilité locale et les actions individuelles suivent un modèle à volatilité stochastique composé d'une partie intrinsèque et d'une partie commune dirigée par l'indice. Nous étudions la calibration de ces modèles et montrons qu'il est possible de se caler sur les prix d'options observés sur le marché, à la fois pour l'indice et pour les actions, ce qui constitue un avantage considérable. Enfin, dans le dernier chapitre de la thèse, nous développons un modèle à intensités permettant de modéliser simultanément, et de manière consistante, toutes les transitions de ratings qui surviennent dans un grand portefeuille de crédit. Afin de générer des niveaux de dépendance plus élevés, nous introduisons le modèle dynamic frailty dans lequel une variable dynamique inobservable agit de manière multiplicative sur les intensités de transitions. Notre approche est purement historique et nous étudions l'estimation par maximum de vraisemblance des paramètres de nos modèles sur la base de données de transitions de ratings passées

La thèse est divisée en deux parties portant sur deux aspects relativement différents des approches bayésiennes non-paramétriques. Dans la première partie, nous nous intéressons aux propriétés fréquentistes (asymptotiques) de lois a posteriori pour des paramètres appartenant à l'ensemble des suites réelles de carré sommable. Dans la deuxième partie, nous nous intéressons à des approches non-paramétriques modélisant des données d'espèces et leur diversité en fonction de certaines variables explicatives, à partir de modèles qui utilisent des mesures de probabilité aléatoires.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La dispersion, caractérisée par les mouvements d’individus dans l’espace conduisant à la production d’un flux de gènes, permet la connectivité des populations. L’étude de la dispersion est devenue d’une importance primordiale pour prédire les conséquences des changements globaux sur la structure et la dynamique des populations. Les espèces à dispersion limitées, comme les chéloniens, sont particulièrement menacées par ces phénomènes. Cette étude se propose d’analyser la dispersion chez la Cistude d’Europe (Emys orbicularis), en régression en Europe, dans un contexte de fragmentation d’habitats et de déterminer les causes de ce comportement via l’analyse de la dynamique et de la génétique des populations. Nos résultats montrent, d’une part, que les temps de générations lents chez les cistudes (environ 12 ans) peuvent ralentir les phénomènes d’érosion génétique par dérive. Cette érosion lente est accentuée en présence de grandes populations même en milieu très fragmenté. D’autre part, la sélection aurait favorisée la philopatrie chez les femelles cistudes dans les milieux peu riches en site de ponte et de faible densité d’individus car elles ont un avantage à la territorialité. A l’inverse, le coût à la dispersion diminuerait pour les mâles car ce comportement éviterait la consanguinité. Les cistudes semblent donc très sensibles à la compétition intra-spécifique. En effet, la relaxation de la densité-dépendance des adultes permet un recrutement important de juvéniles. Cette dynamique favoriserait une récupération rapide des effectifs après une importante perturbation, ce qui est surprenant pour une espèce longévive dont les temps de résilience sont supposés lents. / Dispersal, characterized by the movements of individuals in space leading to gene flows, allows populations to connect. The study of dispersal has become of essential importance to predict the consequences of global changes on the population structures and dynamics. Species with limited dispersal, such as chelonians, are particularly threatened by these phenomena. Our study aimed at analyzing the dispersal of the European pond turtle (Emys orbicularis), in decline in Europe, in a habitats fragmentation context and determining the causes of this behavior through analysis of population dynamics and genetics. Our results show, firstly, that the slow generation time in Emys orbicularis (about 12 years) may slow the genetic erosion by drift. This slow erosion is accentuated with large populations such as Kerkini populations, even with a strong fragmentation. On the other hand, selection would have favored philopatry in females in habitats with few nesting site and deers, because they have the advantage of territoriality. In contrast, the cost of dispersal decreases for males because this behavior allows inbreeding avoidance. The European pond turtles seem very sensitive to intra-specific competition. Indeed, the relaxation of adult density-dependence allows for a significant recruitment of juveniles. This dynamic promotes an unexpected rapid response of the population after a major disturbance, because chelonians are long-lived animals with a late age of first reproduction and very high generation time, therefore, the time of resilience to perturbations is also expected to be high.

Les récepteurs à dépendance présentent la particularité d’induire deux voies de signalisation différentes selon la disponibilité de leur ligand. En présence de leur ligand, ils transduisent une voie de signalisation favorisant notamment la survie cellulaire (signalisation positive), tandis qu’en son absence, ils induisent activement l’apoptose des cellules (signalisation négative). La dualité fonctionnelle de ces récepteurs pourrait leur conférer un rôle central au cours du développement embryonnaire, mais aussi dans le maintien de l’homéostasie cellulaire chez l’adulte. En effet, du fait de leur signalisation pro-apoptotique, les récepteurs à dépendance pourraient limiter le nombre de cellules (en fonction de la disponibilité en ligand), et réguler leur migration (dans des zones dépourvues de ligand), au cours des processus développementaux mais aussi en cas de prolifération tumorale et de dissémination métastatique. Au cours de ma thèse, j’ai donc développé différentes thématiques de recherche visant à préciser le rôle du contrôle apoptotique exercé par les couples nétrine-1/récepteurs à dépendance (DCC et UNC5B) au cours de la tumorigenèse et du développement embryonnaire. Dans ce cadre, nous avons montré que les souris exprimant une forme mutée du récepteur DCC, ayant perdu la capacité d’induire l’apoptose des cellules en absence de son ligand la nétrine-1, étaient prédisposées à la survenue de (1) cancers colorectaux dans un contexte prédisposant, et de (2) lymphomes non hodgkiniens (LNH) dans un modèle de vieillissement. Ces résultats suggèrent que DCC puisse agir comme un suppresseur de tumeur conditionnel, via sa voie de signalisation négative, en absence de son ligand nétrine-1. De plus, nous avons montré qu’il existe un gain de nétrine-1 dans une fraction significative de LNH de type B (LNH-B) chez l’Homme, gain qui leur confère un avantage sélectif en bloquant constitutivement l’apoptose induite par le récepteur DCC. Réciproquement, nous avons montré que l’utilisation d’un anticorps ciblant la nétrine-1 était capable de restaurer l’apoptose induite par le récepteur DCC non lié, dans des lignées tumorales humaines de LNH-B in vitro et ex-vivo dans un modèle de xénogreffe. Ainsi, nos résultats suggèrent que cibler l’interaction nétrine-1/DCC dans les LNH-B pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse. La partie « développement » de mon travail de thèse est encore préliminaire. Elle se focalise sur le rôle du contrôle apoptotique exercé par les couples nétrine-1/récepteurs à dépendance (DCC et UNC5B) au cours de la mise en place des réseaux vasculaire et nerveux chez l’embryon de souris / Dependence receptors share the common property of inducing two types of signaling cascades according to the availability of their ligand. In presence of their ligand, they induce a positive signal allowing cell survival whereas in its absence, they induce cell death by apoptosis. Dependence receptors dual functionality could play a major role both during the embryonic development and in the regulation of tissue homeostasis in adult. Indeed, apoptosis induced by dependence receptors would be a safeguard mechanism which regulates the number of cells and their migration during developmental or tumorigenic process. Thus, during my PhD, I have investigated the involvement of netrin- 1/dependence receptors (DCC and UNC5B) apoptotic control during tumorigenesis and embryonic development. We observed that DCC-mutant mice in which DCC pro-apoptotic signaling is genetically silenced show a higher propensity to develop colorectal cancers in a predisposing context and B-cell type non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) with age, suggesting than DCC could act as a conditional tumor suppressor gene through its pro-apoptotic signaling, in absence of netrin-1. Moreover, we show that netrin-1 is overexpressed in a significant fraction of Human B-NHL, which confers tumor cells a selective advantage by blocking DCC-induced apoptosis. Reciprocally, we showed that inhibiting the interaction between netrin-1 and its DCC receptor restore apoptosis in lymphoma cells in vitro and in vivo in xenografts experiments, suggesting that targeting netrin-1 and DCC interaction in lymphoma could represent a promising anti-tumor therapeutic strategy. The "developmental" part of my PhD work is in progress and we obtained only few preliminary data. It focuses on the role of apoptotic control mediated by netrin1-/dependence receptor (DCC/UNC5B) during the development of vascular and neural networks in the mouse embryo

Certaines cellules cancéreuses sont méthionine dépendantes cependant les mécanismes de cette méthionine dépendance sont inconnus. Les cellules initiatrices de tumeur, qui représentent un faible pourcentage des cellules d’une tumeur, sont impliquées dans la récidive du cancer, phénocopient les cellules souches cancéreuses et forment des sphéroïdes 3D ou «tumor spheres (TS)» dans des conditions de culture non adhérentes. Nous montrons que, contrairement aux cellules monocouches adhérentes U251, les TS dérivées de cellules de glioblastome U251 ont besoin de méthionine exogène pour se développer. Cette méthionine-dépendance est caractérisée par une courbe en forme de cloche dans laquelle la croissance des TS est ralentie par des concentrations élevées de méthionine (> 0,01mM). Pendant la restriction en méthionine, le 5-méthyle-tétrahydrofolate restaure la formation des TS. Si les TS sont privées de méthionine pendant 24h, puis supplémentées en acide folique, elles présentent des concentrations d'isoformes des folates significativement inférieures à celles retrouvées dans les cellules adhérentes maintenues dans les mêmes conditions. Ceci suggère que le cycle des folates est réprimé dans les TS comparativement aux cellules adhérentes. L'annotation fonctionnelle des données ARN-Seq montre des changements nets dans plusieurs fonctions moléculaires et dévoile dans les TS un cycle cellulaire réduit, une augmentation du caractère « stemness » et une diminution du métabolisme des folates affectant particulièrement DHFR, SHMT et MTFHD. L'analyse du méthylome révèle des changements de méthylation dans le cycle cellulaire, la signature « stemness » et le cycle des folates, malgré des profils globaux de méthylation de l'ADN qui restent stables. Cependant, contrairement à la méthylation importante des promoteurs observée pour le cycle cellulaire et les gènes « stemness » (+ 25%), seuls 10 gènes du cycle des folates sur 139 gènes impliqués dans le métabolisme des mono-carbones sont significativement modifiés. En conclusion, un cycle des folates avec activité réduite fait partie de la reprogrammation métabolique qui déclenche la dédifférenciation en cellules souches cancéreuses et cette répression ne s'explique qu’en partie par la modification de méthylation des promoteurs / Some cancer cells are methionine dependent however little is known about the mechanisms of this dependency. Tumor initiating cells are a rare population of cancer cells, implicated in disease recurrence, that phenocopy cancer stem cells and form 3D spheroids or ‘tumor spheres (TS)» under non adherent conditions. We show that, unlike U251 adherent monolayer cells, TS derived from U251 glioblastoma cells need exogenous methionine to grow. This methionine dependency is characterized by a bell shape curve in which high methionine concentrations (>0.01mM) slow down TS growth. During methionine restriction, 5- methyltetrahydrofolate restores TS formation. When TS are deprived from methionine for 24h, then supplemented with folic acid, they exhibit lower levels of folate isoforms than adherent cells maintained in the same conditions, suggesting that folate cycle is repressed in TS relative to adherent cells. Functional annotation of the RNA-seq data shows clear changes in several molecular functions and reveals in TS a reduced cell cycle, an increased stemness and a diminished folate metabolism affecting particularly DHFR, SHMT and MTFHD. Methylome analysis shows methylation changes in cell cycle, stemness and folate cycle, despite global DNA methylation patterns remaining stable. However, unlike the important promoter methylation observed for cell cycle and stemness genes (+25%), only 10 folate cycle genes out of 139 genes involved in one-carbon metabolism are significantly altered. In conclusion, reduced folate cycle is part of the metabolic reprogramming triggering dedifferenciation into cancer stem cells and this repression is only partly explained by the alteration of promoter methylation

Les RTKs sont impliqués dans le dialogue au sein des tissus par la régulation de nombreuses réponses cellulaires dont la survie, la prolifération ou la mobilité. Dans les cancers, ces récepteurs sont fréquemment dérégulés notamment par des mutations activatrices. Ainsi, la suractivation des RTKs induit la transformation cellulaire et la tumorigenèse en favorisant par exemple la survie cellulaire. Depuis le début des années 2000, le développement de molécules inhibitrices de l’activité tyrosine kinase (TKI) et d’anticorps bloquant l’interaction ligand/récepteur ont montré que les RTKs représentent des cibles thérapeutiques majeures dans le traitement des cancers.MET est un RTK exprimé par les cellules épithéliales, dont le ligand est l’Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor (HGF/SF). En plus de son rôle pro-survie, MET peut également favoriser l’apoptose en absence de ligand et sous l’effet d’un stress. MET est alors clivé par les caspases et libère dans le cytosol un fragment de 40 kDa nommé p40MET. Ce fragment active la voie intrinsèque de l’apoptose en causant la perméabilisation des mitochondries. Cependant, les mécanismes moléculaires responsables de cette perméabilisation et l’impact physiologique de la fonction pro-apoptotique de MET étaient encore inconnus.Mon travail de thèse a permis de démontrer que le fragment p40MET se localise dans la région des MAMs, constituant l’interface entre le réticulum endoplasmique et les mitochondries, où il favorise un transfert de calcium entre les deux organites. Ce transfert déclenche une surcharge de calcium dans les mitochondries, responsable de leur perméabilisation. De plus, nous avons développé une lignée de souris transgéniques dans lesquelles MET est muté sur l’un des sites caspases. Ces souris sont incapables de produire le fragment p40MET pro-apoptotique. Ce modèle nous a permis de démontrer l'importance du clivage de MET dans l’amplification de l’apoptose in vivo. Ainsi, nos travaux apportent les premières preuves de la fonction de MET en tant que récepteur à dépendance au sein d’un organisme et décrivent un nouveau mécanisme de signalisation pro-apoptotique par la dérégulation des flux calciques.Ces dernières années, la découverte de mutations touchant les RTKs dans les cancers a augmenté de façon exponentielle. Toutefois, pour une grande majorité de mutations, leurs conséquences fonctionnelles sont totalement inconnues. Ainsi, en parallèle de mon principal sujet de thèse nous avons évalué la pertinence biologique et clinique des mutations de RTK identifiées par séquençage haut débit à partir d’échantillons de patients. Le séquençage de tissus sains, de tumeurs colorectales et de métastases hépatiques de 30 patients a permis d'identifier de nombreuses mutations somatiques. Parmi elles, certaines affectent le domaine kinase des récepteurs et sont présentes à la fois dans les tumeurs et les métastases. L’analyse fonctionnelle que j’ai menée sur 7 de ces mutations révèle qu’elles ne provoquent ni la suractivation de la kinase ni la transformation des fibroblastes NIH3T3. Au contraire, deux mutations de RTKs provoquent une inhibition drastique de leur activité kinase. Ces résultats démontrent que ces variants de RTK ne sont pas des cibles appropriées pour l’utilisation de TKI à des fins thérapeutiques et démontre l’intérêt de coupler la recherche de variants à des études fonctionnelles [...] / RTKs are involved in tissue dialogue by regulating many cellular mechanisms such as survival, proliferation or mobility. In cancers, these receptors are frequently deregulated, as a result of various molecular alterations leading to their activation. RTKs overactivation induces cell transformation and tumorigenesis notably by promoting survival. Since the early 2000s, the development of tyrosine kinase inhibitors (TKI) demonstrated that RTKs represent major therapeutic targets in cancer treatment.MET receptor and its ligand the Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor (HGF/SF) are known to promote survival of many epithelial structures during embryogenesis and later during adulthood. Besides pro-survival role of the ligand-activated MET, the receptor is also able to promote apoptosis, which has led to classify it within the dependence receptor family. Indeed, in absence of its ligand and under stress conditions, MET is cleaved by caspases leading to the production of an intracellular fragment of nearly 40 kDa named p40MET able to amplify apoptosis. This fragment activates the intrinsic pathway of apoptosis by causing mitochondrial permeabilization. However, the molecular mechanisms involved in this permeabilization and the physiological impact of the pro-apoptotic function of MET were still unknown.My PhD work has evidenced p40MET localization at the MAM microdomain and characterized a calcium transfer from the endoplasmic reticulum to the mitochondria triggered by p40MET. This calcium transfer triggers a calcium overload in mitochondria leading to their membrane permeabilization and apoptosis. In addition, we engineered a knock-in mouse model expressing mutated MET at the C-terminal caspase site. These mice are unable to produce the pro-apoptotic p40MET fragment. This model allowed us to assess the importance of MET cleavage in physiological apoptosis in vivo. Altogether, our work brings the first evidence for MET function as a dependence receptor in an organism and demonstrates a new signaling mechanism involved in apoptosis amplification by p40MET through calcium flux deregulation. This process may be relevant in the physio-pathology of organs where MET is expressed.In recent years, the discovery of mutations affecting RTKs in cancers has increased exponentially. However, for a large majority of mutations, their functional consequences are totally unknown. Thus, in parallel of my main thesis topic, we evaluated the biological and clinical relevance of RTKs mutations identified by high throughput sequencing from patient samples. Sequencing of healthy tissues, colorectal tumours and liver metastases of 30 patients has identified many somatic mutations. Some of them affect the receptor kinase domain and are present in both tumors and metastases. Functional analysis of 7 of these mutations shows that they do not cause neither kinase overactivation nor transformation of NIH3T3 fibroblasts. On the contrary, two RTK mutations cause drastic inhibition of the corresponding kinase activity. These findings indicate that these RTK variants are not suitable targets for TKI. Therefore, it appears important to set up reliable functional assays to interpret identified variants and classify them as pathogenic or neutral.In conclusion, my work opens up new perspectives on therapeutic strategies targeting RTKs in cancers. First of all, the pro-apoptotic capacities of some RTKs are undoubtedly a brake to tumorigenesis, and their stimulations could reinforce the effectiveness of anti-cancer therapies. On the other hand, we have shown that RTKs mutations in the kinase domain do not necessarily lead to overactivation of the receptor suggesting that they are probably not involved in tumorigenesis and that treatment with TKIs targeting them would be ineffective. This functional information could notably influence the choice of a suitable targeted therapy.

La mémoire longue, aussi appelée la dépendance à long terme (LRD), est couramment détectée dans l’analyse de séries chronologiques dans de nombreux domaines, par exemple,en finance, en économétrie, en hydrologie, etc. Donc l’étude des séries temporelles à mémoire longue est d’une grande valeur. L’introduction du processus ARFIMA (fractionally autoregressive integrated moving average) établit une relation entre l’intégration fractionnaire et la mémoire longue, et ce modèle a trouvé son pouvoir de prévision à long terme, d’où il est devenu l’un des modèles à mémoire longue plus populaires dans la littérature statistique. Précisément, un processus à longue mémoire ARFIMA (p, d, q) est défini comme suit : Φ(B)(I − B)d (Xt − µ) = Θ(B)εt, t ∈ Z, où Φ(z) = 1 − ϕ1z − · · · − ϕpzp et Θ(z) = 1 + · · · + θ1zθpzq sont des polynômes d’ordre p et q, respectivement, avec des racines en dehors du cercle unité; εt est un bruit blanc Gaussien avec une variance constante σ2ε. Lorsque d ∈ (−1/2,1/2), {Xt} est stationnaire et inversible. Cependant, l’hypothèse a priori de la stationnarité des données réelles n’est pas raisonnable. Par conséquent, de nombreux auteurs ont fait leurs efforts pour proposer des estimateurs applicables au cas non-stationnaire. Ensuite, quelques questions se lèvent : quel estimateurs doit être choisi pour applications, et à quoi on doit faire attention lors de l’utilisation de ces estimateurs. Donc à l’aide de la simulation de Monte Carlo à échantillon fini, nous effectuons une comparaison complète des estimateurs semi-paramétriques, y compris les estimateurs de Fourier et les estimateurs d’ondelettes, dans le cadre des séries non-stationnaires. À la suite de cette étude comparative, nous avons que (i) sans bonnes échelles taillées, les estimateurs d’ondelettes sont fortement biaisés et ils ont généralement une performance inférieure à ceux de Fourier; (ii) tous les estimateurs étudiés sont robustes à la présence d’une tendance linéaire en temps dans le niveau de {Xt} et des effets GARCH dans la variance de {Xt}; (iii) dans une situation où le probabilité de transition est bas, la consistance des estimateurs quand même tient aux changements de régime dans le niveau de {Xt}, mais les changements ont une contamination au résultat d’estimation; encore, l’estimateur d’ondelettes de log-regression fonctionne mal dans ce cas; et (iv) en général, l’estimateur complètement étendu de Whittle avec un polynôme locale (fully-extended local polynomial Whittle Fourier estimator) est préféré pour une utilisation pratique, et cet estimateur nécessite une bande (i.e. un nombre de fréquences utilisés dans l’estimation) plus grande que les autres estimateurs de Fourier considérés dans ces travaux. / Long memory, also called long range dependence (LRD), is commonly detected in the analysis of real-life time series data in many areas; for example, in finance, in econometrics, in hydrology, etc. Therefore the study of long-memory time series is of great value. The introduction of ARFIMA (fractionally autoregressive integrated moving average) process established a relationship between the fractional integration and long memory, and this model has found its power in long-term forecasting, hence it has become one of the most popular long-memory models in the statistical literature. Specifically, an ARFIMA(p,d,q) process X, is defined as follows: cD(B)(I - B)d X, = 8(B)c, , where cD(z)=l-~lz-•••-~pzP and 8(z)=1-B1z- .. •-Bqzq are polynomials of order $p$ and $q$, respectively, with roots outside the unit circle; and c, is Gaussian white noise with a constant variance a2 . When c" X, is stationary and invertible. However, the a priori assumption on stationarity of real-life data is not reasonable. Therefore many statisticians have made their efforts to propose estimators applicable to the non-stationary case. Then questions arise that which estimator should be chosen for applications; and what we should pay attention to when using these estimators. Therefore we make a comprehensive finite sample comparison of semi-parametric Fourier and wavelet estimators under the non-stationary ARFIMA setting. ln light of this comparison study, we have that (i) without proper scale trimming the wavelet estimators are heavily biased and the y generally have an inferior performance to the Fourier ones; (ii) ail the estimators under investigation are robust to the presence of a linear time trend in levels of XI and the GARCH effects in variance of XI; (iii) the consistency of the estimators still holds in the presence of regime switches in levels of XI , however, it tangibly contaminates the estimation results. Moreover, the log-regression wavelet estimator works badly in this situation with small and medium sample sizes; and (iv) fully-extended local polynomial Whittle Fourier (fextLPWF) estimator is preferred for a practical utilization, and the fextLPWF estimator requires a wider bandwidth than the other Fourier estimators.

La pluripotence est la capacité d'une cellule à s'auto-renouveler et à donner toutes les cellules somatiques ainsi que les cellules germinales. Les cellules pluripotentes peuvent être aussi reprogrammées à partir de cellules somatiques, ouvrant ainsi de nouvelles opportunités pour l'utilisation thérapeutique des cellules souches dans le traitement des maladies dégénératives. La connaissance des mécanismes moléculaires, en particulier des voix de signalisation qui contrôlent la pluripotence, est cruciale pour l'amélioration de notre compréhension de l'embryogenèse précoce et l'utilisation des iPSC (cellules souches pluripotentes induites) dans la médicine régénérative. Ici, je donne la première description de la Nétrine-1 en tant que régulateur de la reprogrammation et de la pluripotence. La Nétrine-1 et ses récepteurs ont été initialement caractérisés dans le système neuronal, mais il a aussi été montré qu'ils étaient exprimés dans différents types cellulaires et impliqués dans divers processus. Dans la première partie, j'ai contribué à explorer comment Nétrine-1 empêche l'apoptose médiée par son récepteur à dépendance DCC (Deleted in Colon Carcinoma) pendant la reprogrammation. Dans la deuxième partie, j'ai disséqué les fonctions et la régulation de cette voie dans le maintien de la pluripotence et dans l'engagement des lignages / Pluripotency is the ability of embryonic epiblast cells to self-renew and to give rise to all somatic cells as well as germ cells. Somatic cells can also be reprogrammed toward pluripotency, opening new avenues for stem cell based therapies in the treatment of degenerative diseases. Deciphering the molecular mechanisms, and in particular signaling pathways that control pluripotency is crucial to improve our understanding of early embryogenesis and the use of iPSC (inducible Pluripotent Stem Cell) in regenerative medicine.Herein, I provide the first description of Netrin-1 as a regulator of reprogramming and pluripotency. Netrin-1 and its receptors are present in many cell types and are engaged in a variety of cellular processes beyond its initial characterization in the neuronal system. In the first part, I contributed to explore how Netrin-1 prevents apoptosis mediated by its dependence receptor DCC (Deleted in Colon Carcinoma) during reprogramming. In the second part, I dissected the functions and regulation of this pathway in pluripotency maintenance and in lineage commitment