La voie de signalisation Notch est une signalisation fortement conservée chez les metazoans. Elle régule nombreux processus biologiques, y compris le développement embryonnaire, l'homéostasie tissulaire en particulier dans la décision du destin cellulaire. Largement décrit dans la tumeurigénèse, la voie Notch est aussi un régulateur clé dans l'angiogenèse. De plus en plus d'études montrent que la voie Notch joue un rôle important dans régulation d'angiogenèse tumorale. Par conséquent, divers d'efforts ont été faits pour inhiber la voie canonique de Notch. Jusqu'à aujourd'hui, appart Notch1, d'autre récepteurs Notch ont été très peu étudiés dans l'angiogenèse tumorale. Notch3 exprimé restreint dans le systèm vasculaire, n'a jamais été étudié dans le contexte de l'angiogenès tumorale. Par consequent, l'objectif de ma thèse est d'étudier le rôle de Notch3 dans l'angiogenès tumorale. Ici, nous avons montré une expression abérrant de Notch3 dans les cellules endotheliales tumorales où il présente un effect inattendu. En inhibant Noth3 dans le microenvironnement de la tumeur, nous avons montré que Notch3 limite l'angiogenèse tumorale par sa fonction pro-apoptotique dans les cellules endothéliales tumorales, ce qui entraîne une inhibition de la croissance tumorale. De plus, nous avons constaté que l'expression de JAG1 ont été argumenté dans une fraction des cancers humains. En outre, JAG1 dérivé de la tumeur favorise la survie des cellules endothéliales tumorales en inhibant l'effet pro-apoptotique de Notch3. Nous présentons ici pour la première fois que Notch3 est un récepteur de dépendance induisant une apoptose dans les cellules endothéliales tumorales qui est bloqué par JAG1. Par conséquent, nous montrons que l'effet antitumoral bien documenté médié par l'inhibition de la ?-sécrétase dépend au moins en partie de l'apoptose induite par Notch3 dans les cellules endothéliales / The Notch signalling is a highly conserved signalling which mediates numerous of biological processes, including embryonic development, tissue homeostasis especially in the cell fate decision. Widely implicating in tumorigenesis, the Notch signalling is also a key regulator of angiogenesis. Increasing number of studies showed that, the Notch signalling plays an important role in mediating tumour angiogenesis. Therefore, various efforts have been made to inhibit the canonical Notch pathway. To date, besides Notch1, other Notch receptors were few studied in tumour angiogenesis. Notch3, expressed restrictedly in vascular system, has never been studied in the tumour angiogenesis context. Therefore, the objective of my thesis is to study the role of Notch3 during tumour angiogenesis. Here, we showed that Notch3 is aberrantly expressed in tumour endothelial cells where it presents an unexpected pro-apoptotic effect. By silencing Noth3 in the tumour microenvironment, we showed that Notch3 limits tumour angiogenesis via its pro-apoptotic function in tumour endothelial cells which results in inhibition of tumour growth. In addition, we found that JAG1 is up-regulated in a fraction of human cancers. Furthermore, tumour derived JAG1 favourite the survival of tumour endothelial cells by inhibiting the pro-apoptotic effect of Notch3. We thus present here for the first time that Notch3 as a dependence receptor inducing apoptosis in tumour endothelial cells which is blocked by JAG1. Consequently, we show that the well-documented anti-tumour effect mediated by g-secretase inhibition is at least in part dependent on the apoptosis triggered by Notch3 in endothelial cells

Les salmonidés sont des poissons territoriaux en rivière, soumis à une compétition intense pour l'habitat et la ressource trophique dès les plus jeunes stades. Ces interactions exercent une influence sur la mortalité, la migration et la croissance, avec des intensités variables en fonction de l'ontogénie et des facteurs environnementaux. En Suisse, la truite Salmo trutta L. est l'espèce la plus prisée par les pêcheurs amateurs. La majeure partie des populations fait l'objet de rempoissonnements à partir de juvéniles « estivaux », relâchés au cours de leur premier été. L'élevage en pisciculture de ces individus issus de géniteurs captifs, peut avoir des effets néfastes sur la diversité génétique des populations ainsi que sur la fitness des poissons introduits et celle de leurs descendants. En outre, ces individus sont susceptibles d'affecter la dynamique des populations natives. Certains comportements (agressivité, comportement anti-prédateur ont déjà été analysés en milieu contrôlé, mais les conséquences ont rarement été mesurées précisément en milieu naturel.Ce travail de thèse consiste à évaluer l'intensité des mécanismes biotiques ou densité-dépendants entre poissons natifs et poissons introduits sur la base d'expérimentations en rivière. Les interactions biotiques ont d'abord été décrites au stade juvénile dans une population naturelle résidente. Puis, des expérimentations ont été menées en milieu contrôlé et in situ pour évaluer l'efficacité et les limites de deux méthodes de marquages utilisables sur des jeunes stades de truites : l'implantation de PIT tag et un marquage fluorescent à détection externe utilisant la calcéine. Ces techniques ont été employées pour évaluer les effets de la densité et de la taille des poissons introduits sur les juvéniles sauvages, à partir d'investigations conduites in situ dans trois rivières contrastées. Enfin, les résultats des différentes expériences de marquage-recaptures ont été utilisés pour modéliser la mortalité des poissons introduits, comparativement aux poissons natifs, et rechercher les facteurs environnementaux déterminant la survie.Les résultats montrent l'importance de la régulation densité-dépendante sur la survie apparente (ou taux de recapture) et la croissance des poissons natifs, et les interactions de ces mécanismes avec les facteurs environnementaux, en particulier le débit. Dans les cours d'eau soumis à repeuplement, la survie des poissons natifs est généralement bien supérieure à celle des poissons introduits, excepté dans le cours d'eau à faible pente. La densité introduite n'influence pas directement la survie des poissons introduits et des poissons natifs, mais peut augmenter la dévalaison des individus des deux origines. En agglomérant les données de survie apparente collectées dans les sept rivières de cette étude, les résultats indiquent une augmentation de la mortalité initiale des juvéniles introduits en fonction de la densité. Les caractéristiques morphologiques des cours d'eau influencent à la fois la mortalité initiale et la surmortalité des poissons introduits sur le long terme. Ces résultats doivent être confirmés sur la base d'expérimentations de marquages-recaptures couplés à des relevés environnementaux détaillés. / Stream-dwelling salmonids are territorial; from early-life stages they undergo intense competition for habitat and food. These interactions may affect mortality, migration and growth, at variable intensities in function of ontogeny and environmental factors. In Switzerland, brown trout Salmo trutta L. is the most favoured species by anglers. Most of the populations are subjected to stocking of juveniles, released during their first summer (“summerlings”). The rearing in hatcheries of these individuals, which are the progeny of captive broodstock, can have deleterious effects on the genetic diversity of the populations as well as on the fitness of the introduced fish and their offspring. In addition, these individuals are bound to affect the native population dynamics. Some behaviours (aggression and predator avoidance) have already been studied under controlled conditions, but the consequences have rarely been accurately measured in a natural environment.This thesis aimed to evaluate the intensity of the biotic, i.e. density-dependant, mechanisms between wild and stocked fish through a series of experiments in various rivers. The biotic interactions at the juvenile stage were first described in a natural resident population. Thereafter a series of experiments were carried out in controlled and natural environments to evaluate the efficiency and limitations of two marking techniques suitable for young trout: the implantation of a PIT tag and an externally detectable fluorescent marker using calcein. Both techniques were used to evaluate the effects of density and size of the stocked fish on the wild juveniles, through in situ investigations in three contrasted rivers. Finally the results of the various marking-recapture experiments were used to model the mortality of stocked versus wild fish, and to find the environmental factors that define survival.The results show the importance of the density-dependant regulation on the apparent survival, i.e. recapture rate, and the growth of wild fish, as well as the interactions of these mechanisms with environmental factors, especially water flow. In the rivers subjected to stocking, survival of the native fish is usually much greater than for introduced fish, except in the river with low slope. The stocked density does not influence directly the survival of both stocked and wild fish, but can increase the downstream movement of individuals of both origins. By combining apparent survival data collected from seven streams in this study, results show a density-dependent effect on the initial mortality of stocked juveniles. The morphological characteristics of the rivers influence both initial mortality and delayed over-mortality of the stocked fish. These results must be corroborated through supplementary marking-recapture experiments coupled with detailed environmental records.

Notre thèse de doctorat présente trois études menées en 2011, qui croisent et distinguent le niveau d’apprenance, le sexe et le rapport aux normes du genre de 779 étudiant-e-s en école d’ingénieur-e-s, ceci afin d’évaluer les liens pouvant exister entre ces différentes variables ainsi que leurs effets en contexte d’apprentissage. Sous le postulat que les variations de l’apprenance ne sont pas aléatoires, et qu’existent en dehors des dispositions personnelles, des éléments externes liés aux contextes sociaux et qui ont des effets sur les attitudes des sujets vis-à-vis de l’apprentissage, nous avons décidé d’étendre notre questionnement de départ sur l’apprenance aux liens qu’il pourrait y avoir entre l’apprenance, le sexe d’état civil des sujets et leur rapport aux normes du genre dans des contextes scientifiques d’écoles d’ingénieur-e-s que sont l’Ecole Centrale Paris (ECP), « L’EPF, école d’ingénieurs » anciennement Ecole Polytechnique Féminine (EPF), et Sup’Galilée, qui présentent une spécificité de sexe et un prestige variables. / Our doctoral thesis presents three studies conducted in 2011, which intersect and distinguish the level of learnance, sex and the gender norms of 779 students in engineering school, in order to assess the links that may exist between these variables and their impact on learning environment. Under the assumption that changes in learnance are not random, and that exist outside the personal dispositions, external elements related to social contexts and that affect the attitude of subjects of learning, we decided to extend our initial questioning of learnance to links between learnance, sex and their relation to gender norms in engineer schools that are Ecole Centrale Paris (ECP), "the EPF engineering school" Ecole Polytechnique Feminine formerly (EPF) and Sup'Galilée which have a specific gender variables and prestige.

Les travaux présentés s’inscrivent dans le cadre des études menées par la Caisse centrale de réassurance (CCR) pour modéliser les événements catastrophes naturelles et en particulier le péril sécheresse. La sécheresse est le nom utilisé couramment pour désigner les dommages aux bâtiments causés par le phénomène de retrait-gonflement des argiles. Les recherches effectuées sont en lien avec un modèle d’estimation du coût annuel d’un événement sécheresse conçu en interne à CCR. Celui-ci croise des données assurantielles et des données d’humidité du sol pour estimer le coût d’un événement survenu. CCR souhaite faire évoluer ce modèle vers une version probabiliste qui consiste à concevoir un générateur d’événements fictifs, non nécessairement survenus mais possibles d’un point de vue physique. Ce générateur doit permettre notamment d’estimer la distribution de probabilité du coût d’une sécheresse potentielle. Afin de concevoir un générateur d’événements fictifs pour le modèle sécheresse de CCR, nous avons étudié puis mis en oeuvre différents outils mathématiques permettant de modéliser la dépendance de variables aléatoires spatio-temporelles. La méthode choisie consiste à étudier et modéliser séparément la dépendance spatiale et la dépendance temporelle. Pour modéliser la dépendance temporelle, les modèles retenus sont des modèles classiques utilisés pour les séries temporelles. Nous décomposons les séries temporelles des observations en identifiant tendance et saisonnalité puis en ajustant un modèle autorégressif aux résidus. Pour modéliser la dépendance spatiale, notre choix s’est porté sur le krigeage et sur la théorie des copules. Les copules permettent de générer du bruit spatial pour ensuite lui appliquer les modèles de séries temporelles univariées. Le krigeage nous sert à interpoler spatialement les données générées dans le cas où une sélection de sites a été effectuée pour diminuer la dimension spatiale du problème. L’exploitation du générateur, pour laquelle nous donnons quelques résultats, va servir à CCR pour ses politiques de provisionnement et de tarification, et s’intègre également dans l’estimation de la charge deux-centennale liée aux catastrophes naturelles dans le cadre de la directive européenne Solvabilité II. / This work was performed at CCR, a French reinsurance company, within the studies that are conducted to model natural disasters, and particularly the drought hazard. Drought is the word used to denote the shrink-swell clay phenomenon that damages individual houses. These researches are related to an internal model that estimates the annual cost of a drought. This model crosses insurance data and soil moisture data to evaluate the cost of a occured event. CCR wants this model to be improved towards a probabilistic version by conceiving a generator of drought events that have to be realistic, although they are fictive. This generator will allow the estimation of the probability distribution of the drought cost. In order to conceive a fictive event generator for CCR’s drought model, mathematical tools have been used to model dependence between spatio-temporal random variables. The chosen method consists of studying and modeling separately spatial dependence and temporal dependence. Temporal dependence is modelized with time series models such as classical decomposition and autoregressive processes. Spatial dependence is modelized with kriging and copula theory. Spatial random noise is generated with a copula and then time series models are applied to rebuild original process. Kriging is used when generated data need to be interpolated, for example when data are generated only on a subset of the main grid. Results of the generator exploitation are given. They will be used by CCR for provisionning and pricing. These results will also be used for the estimation of the two-hundred-year cost of natural disasters within the new European Solvency II Directive.

Nous proposons que c’est le manque d’individualisation qui fait défaut aux méthodes actuelles destinées à traiter l’alcoolo-dépendance qui ne s’avèrent que modérément efficaces, si l’on en juge par la proportion importante de rechutes sous traitement. Les théories contemporaines dominantes postulent que les addictions et leur maintien pourraient être expliqués par le déséquilibre entre deux grands systèmes neuraux et les mécanismes cognitifs qui y sont associés: un système impulsif, dépendant des régions méso-cortico-limbiques, à la base des mécanismes de récompense, de renforcement et de la formation d’habitudes, et un système réflexif, dépendant du cortex préfrontal, indispensable aux comportements de prise de décision, à l’anticipation des conséquences des comportements et au contrôle inhibiteur. Nous avons dans ce travail développé des outils électrophysiologiques de diagnostic de deux troubles cognitifs clés associés au dysfonctionnement de ces deux systèmes :les biais attentionnels et les troubles de l’inhibition. Nous avons pré-testé ces tâches combinées à l’enregistrement des potentiels évoqués dans des populations d’étudiants binge drinkers et de gros consommateurs d’alcool. Nous avons ensuite testé leur valeur prédictive de la rechute dans une population de patients dépendants en fin de cure de désintoxication. Nous pensons avoir dégagé l’existence de deux marqueurs neurophysiologiques pouvant prédire à trois mois la rechute ou l’abstinence du patient alcoolo-dépendant :il s’agit (1) d’un facteur de rechute, indexé par une P3d plus ample suggérant un besoin accru de ressources neurales pour inhiber correctement un comportement, et (2) d’un facteur de protection, indexé par une composante P3 moins ample en réponses aux stimulations liées à l’alcool, suggérant qu’un investissement motivationnel moindre des stimuli « alcool » peut protéger d’une rechute. La réplication et la confirmation de nos résultats ainsi que l’amélioration de nos outils pourraient mener à l’utilisation des marqueurs mis en évidence en pratique clinique afin d’orienter de façon personnalisée la prise en charge des patients.<p><p> / Doctorat en Sciences Psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La dépendance à la cocaïne est un problème de santé publique d’importance croissante. Il n’existe pas actuellement de traitement pharmacologique validé dans la dépendance à la cocaïne. Les essais thérapeutiques nécessitent une méthodologie qui permette d’évaluer l’efficacité des médicaments employés. Il n’existait pas à ce jour de mesure d’efficacité des traitements pharmacologiques dans la dépendance à la cocaïne validée en français. Nous avons mis au point et validé des questionnaires pouvant servir de mesures intermédiaires d’efficacité pour les essais pharmacologiques dans la dépendance à la cocaïne. Nous avons choisi de nous intéresser à deux types de variables intermédiaires : le craving et les symptômes psychotiques. Le craving est le besoin impérieux de reconsommer une drogue. Ce concept psychologique est un marqueur de dépendance. Nous avons conçu un questionnaire de craving en langue française : l’OCCS (Obsessive Compulsive Cocaïne Scale), en nous basant sur les travaux de plusieurs équipes travaillant dans le domaine de la dépendance à l’alcool. Nous avons validé ce questionnaire sur une population de 119 sujets cocaïnomanes suivis en centre de soins (Vorspan et al 2012). Nous avons notamment montré que les scores à ce questionnaire étaient corrélés à une mesure de craving par échelle visuelle analogique, étaient supérieurs chez les sujets dépendants par rapport aux sujets abuseurs de cocaïne, et étaient sensible au changement. Nous avons déjà utilisé le questionnaire de craving OCCS dans un essai thérapeutique en ouvert d’aripiprazole chez 10 patients dépendants du crack non schizophrènes (Vorspan et al 2008). Nous proposons également de l’utiliser pour évaluer l’efficacité d’interventions non pharmacologiques dans la dépendance à la cocaïne, comme la stimulation cérébrale profonde (Vorspan et al 2011), ou des interventions psychothérapeutiques. Les symptômes psychotiques se composent de différentes manifestations (hallucinations, idées délirantes et modifications comportementales). Nous avons choisi d’adapter en français un questionnaire évaluant les symptômes psychotiques transitoires survenant dans les quelques minutes à quelques heures suivant une consommation de cocaïne : le SAPS-CIP (Scale for Assessment of Positive Symptoms for Cocaine-Induced Psychosis). Nous avons montré que ces symptômes sont fréquents mais d’intensité variable dans une population de patients cocaïnomanes suivis en centre de soins (Vorspan et al, soumis), et qu’ils étaient sensibles au changement (Vorspan et al 2011). Il existe des hypothèses de vulnérabilité génétique à la survenue des symptômes psychotiques lors de l’usage de cocaïne. La vulnérabilité à cette complication pourrait être un facteur de protection vis-à-vis de l’acquisition d’une dépendance à la cocaïne (Brousse et al 2010). La mesure des symptômes psychotiques survenant lors de l’usage de drogue permet de modéliser une vulnérabilité pharmacogénétique vis-à-vis des addictions. Nous proposons d’utiliser ces deux mesures (OCCS pour le craving et SAPS-CIP pour les symptômes psychotiques) dans les essais thérapeutiques dans la dépendance à la cocaïne. En effet, il paraît pertinent, au regard des particularités cliniques de la dépendance à la cocaïne, de viser une réduction ou une disparition de ces deux ordres de symptômes. Une diminution du craving pourrait constituer une variable intermédiaire de l’objectif final d’obtenir une abstinence de la drogue. Une diminution des symptômes psychotiques pourrait constituer un moyen de réduction de la morbi-mortalité liée à l’usage de cocaïne. / Cocaine dependence is a growing public health concern in France. There is no pharmacological treatment validated for cocaine dependence treatment. Clinical trials require that validated methods are used to ascertain the efficacy of new drugs that are tested. There was no validated tool available to conduct pharmacological trials for cocaine dependence in French. We conceptualized and validated questionnaires that could be used as surrogate endpoints in pharmacological trials for cocaine dependence. We choose to work on two types of surrogate variables: craving and psychotic symptoms.Craving is the overwhelming desire to use a drug. It is a psychological construct that can be used as a biomarker of dependence. We designed a craving questionnaire in French named OCCS (Obsessive Compulsive Cocaïne Scale) after the work of several research teams working in the field of alcohol dependence. We validated this questionnaire in a sample of 119 cocaine addicts in a clinical setting (Vorspan et al 2012). We could demonstrate that the scores obtained on this questionnaire were correlated to those obtain on a visual analogue scale of craving. We could also demonstrate that the scores were higher in cocaine dependent that in cocaine abusing subjects. Lastly, we could demonstrate that the scores were time-sensitive. We used this questionnaire OCCS in an open-label trial of aripiprazole in 10 non-schizophrenic crack dependent patients (Vorspan et al 2008). We propose that this questionnaire could be used in clinical trials assessing the efficacy of various therapeutic interventions in cocaine dependent subjects, pharmacological treatments, but also deep brain stimulation (Vorspan et al 2011) and psychological interventions. Psychotic symptoms are composed of various phenomenons (hallucinations, delusions and behavioural modifications). We choose to adapt in French a validated questionnaire that assesses psychotic symptoms occurring between a few minutes to a few hours after cocaine intake: the SAPS-CIP (Scale for Assessment of Positive Symptoms for Cocaine-Induced Psychosis). We could demonstrate that those symptoms are frequent but of variable intensity in a sample of French cocaine addicts in a clinical setting (Vorspan et al, soumis). We could also demonstrate that those symptoms are change sensitive (Vorspan et al 2011). We hypothesized that there is a genetic vulnerability to cocaine-induced psychotic symptoms, and that being sensitive to the occurrence of psychotic symptoms could be a protective factor toward the development of cocaine dependence (Brousse et al 2010). The variability of cocaine-induced psychotic symptoms helps to conceptualize a pharmacogenetic model of drug dependence. We propose that those two questionnaires (OCCS for craving and SAPS-CIP for psychotic symptoms) could be used in clinical trial in cocaine dependent subjects. It seems very helpful indeed, knowing the clinical pattern of cocaine dependence, to design trails aimed at reducing or suppressing craving and psychotic symptoms. Reducing or suppressing craving could be a surrogate endpoint for cocaine abstinence. Reducing or suppressing cocaine-induced psychotic symptoms could reduce the morbidity and mortality associated with cocaine use.

La notion de subordination juridique est en confrontation directe avec l'évolution du marché du travail. Face aux contraintes du droit du travail, le salariat est fuit ce qui favorise les montages juridiques mais aussi les réelles alternatives. Ces dernières alimentent aujourd'hui le phénomène des travailleurs économiquement dépendants qui témoigne de l'extension d'une zone grise aux frontières du salariat. Il devient donc parfois bien difficile de définir le contrat de travail. Pourtant, les enjeux sont importants, notamment au regard de l'infraction de travail dissimulé. La subordination juridique étant le critère distinctif du contrat de travail, il convient de faire le point sur les approches successivement proposées par la doctrine et la jurisprudence. Le but de cette thèse est d'essayer de faire le bilan de cette notion instable pour prévoir et proposer les évolutions possibles. / The concept of legal subordination is in direct confrontation with the changing labor market. Given the constraints of employment law, the wage is leaking which promotes legal arrangements but also the real alternatives. These now supply the phenomenon of economically dependent workers, reflecting the extension of a gray area into borders of employment. It becomes increasingly difficult to define the employment contract. Yet the stakes are high, particularly with regard to the infringement of concealed work. The legal subordination is the distinguishing criterion of the employment contract, it should take stock of approaches successively proposed by doctrine and jurisprudence. The aim of this thesis is to try to take stock of this unstable concept to predict and suggest possible changes.

Nous avons réalisé deux expériences afin d'évaluer l'efficacité de la désensibilisation systématique combinée à la musique et déterminer la contribution exacte de la musique. Dans la première expérience, nous avons comparé l'effet de la désensibilisation systématique combinée à la musique méditative in vivo et l’effet de la désensibilisation systématique combinée à une musique relaxante enregistrée. La comparaison porte sur les niveaux d’envie pendant l'exposition à des stimuli associées à la substance, sur la réactivité à l’envie dans la vie quotidienne, sur les pensées permissives et les croyances liées à l’envie ainsi que sur la dépression et l'anxiété. La deuxième expérience a consisté à identifier la contribution exacte de la musique au contre-conditionnement de stimuli associés à la substance ainsi qu’à l'amélioration des autres variables. Les résultats de la première expérience ont révélé que les deux formes de traitement provoquent une diminution de la réactivité aux stimuli associées à la substance et ont des influences positives importantes sur les autres variables. La deuxième expérience a démontré que l'écoute de la musique relaxante induit des réductions significatives de l’envie pendant l'exposition à des stimuli associées à la substance et qu’elle améliore les croyances liées au comportement compulsif. En conclusion, ces études ont démontré la contribution significative de la musique à la désensibilisation systématique pour le traitement de la dépendance aux substances. Elle ouvre ainsi de nouvelles voies pour l'utilisation de la musique comme un outil thérapeutique complémentaire pour la réhabilitation des personnes dépendantes aux substances. / Two experiments were conducted in order to examine the effectiveness of music-assisted systematic desensitization and determine the exact contribution of listening to music in the therapeutic process. The first experiment examined the effect of live-played meditation music and recorded relaxing music combined with systematic desensitization, on craving responses during exposure to substance-conditioned cues, craving reactivity in everyday life, permissive thoughts on substance use, craving beliefs, depression and anxiety. The second experiment investigated the exact therapeutic contribution of listening to recorded relaxing music in the counterconditioning of cues related to substance use and the extinction of the implicated craving responses, as well as in the amelioration of everyday life craving reactivity, craving beliefs, depression and anxiety. The results of the first trial revealed an emphatic amelioration of craving intensity in response to cues conditioned with substance use and significant or close to statistical significance positive influences on the other variables by both forms of treatment. The findings of the second experiment suggested that listening to recorded relaxing music accounts for significant reductions in craving intensity during exposure to substance-conditioned cues and in craving beliefs associated with compulsive behaviour. In conclusion, this study showed the significant therapeutic contribution of music to in vitro cue-exposure therapy for substance addiction treatment and opens new avenues for future exploration and use of music as a complementary therapeutic tool in the rehabilitation of substance addicted individuals.

Initialement, la modélisation des risques en assurance non vie, supposait l'indépendance entre les différentes variables des modèles actuariels. De nos jours, cette hypothèse d'indépendance est souvent relâchée afin de tenir compte de possibles interactions entre les différents éléments. Cette thèse a pour but de contribuer à la littérature existante de la modélisation de la dépendance en assurance non vie. Concrètement, nous introduisons une nouvelle méthodologie d'analyse des risques en assurance à travers le développement des modèles de dépendance, principalement dans un cadre dynamique. Dans le premier chapitre de la thèse nous introduisons le contexte actuel de solvabilité, ainsi que la modélisation de la dépendance en assurance, avec une présentation des principaux résultats. Le deuxième chapitre est essentiellement constitué d'un article coécrit avec Christian de Peretti et Lotfi Belkacem, intitulé "Modelling Temporal Dependence of Claims In Insurance Using Autoregressive Conditional Amount Models" (voir Araichi et al. (2013)). Dans ce chapitre nous montrons l'existence d'une forme de dépendance temporelle (dynamique) entre les montants de sinistres d'une même branche d'assurance. Nous proposons un nouveau modèle nommé Autoregressive Conditional Amount Model (ACA), qui permet de capturer le comportement dynamique des sinistres. Également, nous développons un nouveau modèle nommé Generalized Extreme Value ACA model (GEVACA), afin d'analyser la dépendance dynamique des montants élevés, au niveau des queues de distribution. Enfin, nous donnons une nouvelle expression pour la Value at Risk (VaR) paramétrique adaptée pour des risques à dépendance temporelle. Des applications sur des données réelles et des techniques de backtesting sont ensuite effectuées afin de montrer la pertinence des modèles proposés. Le troisième chapitre est constitué d'un article coécrit avec Christian de Peretti et Lotfi Belkacem, intitulé "Generalized Autoregressive Conditional Sinistrality Model : A novel model for claims reserving in Non life insurance", (voir Araichi et al. (2015)). Dans ce chapitre, nous abordons d'abord le problème de l'évaluation des réserves dans un cadre dynamique. Nous montrons l'existence d'une forme de dépendance dynamique dans un triangle de liquidation. En particulier, nous nous intéressons à l'analyse de la dépendance temporelle entre les sinistres, ainsi qu'entre les années de développement. Nous proposons un nouveau modèle nommé "Generalized Autoregressive Conditional Sinistrality Model (GACSM), qui constitue une extension du modèle linéaire généralisé classique. Ensuite, nous fournissons une méthode de simulation bootstrap basée sur le modèle GACSM, qui permet d'évaluer les réserves en tenant compte du caractère dynamique des sinistres. Enfin, afin de montrer l'impact du modèle proposé sur l'évaluation des réserves et du capital, nous effectuons une comparaison des résultats obtenus avec ceux obtenus des modèles classiques (Chain Ladder et modèle linéaire généralisé). Dans le quatrième chapitre de la thèse, qui est constitué d'un article, coécrit avec Christian de Peretti et Lotfi Belkacem, intitulé "Time Varying Copula Model for claims reserving in Non life insurance". Nous intéressons à évaluer le montant agrégé des sinistres, en analysant conjointement la dépendance dynamique inter-sinistres ainsi qu'entre les sinistres de deux branches. Nous proposons un modèle basé sur le modèle GACSM et les copules conditionnelles, qui permettent de suivre l'évolution de la dépendance au cours du temps. Enfin, nous effectuons des applications sur des données réelles, ainsi que des méthodes de simulation sont considérées. En comparant les résultats obtenus, nous avons pu illustrer l'impact de la dépendance dynamique sur les réserves et le besoin en capital / In this thesis a different aspects of dependence modeling are considered. Indeed, temporal dependence structures between claims amounts and between lines of business are analyzed. In the first chapter, a general introduction on modeling dependence in insurance is provided. The second chapter is essentially constituted by the article "Modeling Temporal Dependence of Claims In Insurance Using Autoregressive Conditional Amount Models", written with Christian de Peretti and Lotfi Belkacem, (see Araichi et al. (2013)) It deals with the problem of existing a temporal dependence structure between claims amounts of one line of business. To this end, we propose a new model for handling the dynamic behaviour of claims amounts in insurance companies using an Autoregressive Conditional Amount (ACA) framework. This model will be named Autoregressive Conditional Amount Model (ACA). A Gamma ACA model and a Generalized Extreme Value ACA model are proposed. It is shown that these models are more appropriate to describe and to forecast the process of claims of the lines Auto Damage and Auto Liability than traditional models. Furthermore, a parametric Value at Risk based on ACA framework (VaR ACA) is proposed for evaluating a coverage amount of these claims. Using backtesting techniques, the VaR ACA provides an accurate estimation of risk. The third chapter of this thesis is based on the article "Generalized Autoregressive Conditional Sinistrality Model: A novel model for claims reserving in Non life insurance", written with Christian de Peretti and Lotfi Belkacem, (see Araichi et al. (2015)). In this chapter, a Generalized Autoregressive Conditional Sinistrality Model (GACSM) for claims is proposed. We extend the Generalized Linear Model (GLM) by incorporating temporal dependence between claims amounts of one triangle. The GACSM is used for model parameter estimation and consistency of such estimate is proved. Bootstrap procedure is implemented for prediction reserves and prediction errors. Results show that taking into account the temporal dependence between losses improves the precision of the reserve distribution estimate, and thus evaluates an accurate SCR. Finally the fourth chapter is based on the article "Time Varying Copula Model for claims reserving in Non life insurance", written with Christian de Peretti and LotfiBelkacem. In this chapter, a time varying copula models to understand the behavior of claims amounts of two lines of business. Time varying copula functions with a Generalized Autoregressive Conditional Sinistrality model are used to analyze the evolution in time of dependence between two lines and the temporal dependence between claims of each line. Simulation study is performed to highlight the impact on reserves and Solvency Capital Requirement. Results show that our approach provides a diversification effect between claims amounts

Un manteau (pallium) recouvre pudiquement le corps souffrant du patient atteint d’une maladie grave qui se termine par une mort proche. Pour la rendre plus douce, les soins palliatifs prennent la relève des soins curatifs devenus inefficaces. Pour leur conférer une spécificité, ils évoluent dans le cadre d’une philosophie et d’un mode d’approche qui prennent la relève des soins curatifs devenus inutiles, dangereux et dépourvus de tout espoir de guérison. Ils sont dispensés plus souvent par les femmes dont on pense qu’elles sont pourvues d’une capacité plus grande que celle des hommes pour apaiser les souffrances, diminuer l’intensité des douleurs et amortir le choc affectif, mental et anxiogène qui précède la survenue de l’agonie puis de de la mort. La société des profanes, des soignants, des philosophes et des religieux pense que ces mesures sont de nature à transformer le drame du mourir en un épisode plus serein que celui ressenti auparavant en l’absence de toute intervention humaniste, médicale ou spirituelle sur le corps et l’esprit tourmentés du mourant. / A coat is modestly covering the unwell body of a severely diseased patient who is aware that he/she is shortly going to die. To make it softer palliative care is prone to act as a substitute for curative medicine that is no longer effective in recovering the patient from the disease. In order to endow specificity, palliative care is evolving in the framework of curative care that is thought to result in more discomfort, harm and pain as far as both sophisticated diagnostic and therapeutic tools are concerned. Women are thought to be more deeply adjusted for care giving that is likely to soothe pain and absorb the emotional, spiritual and anxiety shock that is getting ahead of death. Lay people, caregivers and philosophers as well as people concerned with religion do think that doing so would be able to convert death tragedy into a more serene episode that the previous one without any help issued from conditions that used to leave dying patients living in loneliness.