La douleur neuropathique est un syndrome secondaire à une maladie ou à une lésion affectant le système nerveux somatosensoriel. Environ 30% des patients souffrant de douleurs neuropathiques présentent des troubles de l’humeur. Les causes biologiques de ces comorbidités ne sont pas clairement établies. Grâce à l’utilisation d’un modèle murin de douleur neuropathique, nous avons cherché à comprendre l’apparition des conséquences émotionnelles de cette douleur. Pour cela, nous avons cherché à identifier des régions cérébrales impliquées dans les différentes composantes et conséquences de la douleur ainsi que les modifications moléculaires y prenant place. Nous avons mis en évidence une ségrégation corticale de la douleur avec l’intégration de la composante sensorielle par le cortex insulaire postérieur d’une part et l’intégration de la composante aversive et des conséquences émotionnelles par le cortex cingulaire antérieur d’autre part. Nous avons ensuite montré l’implication de la protéine MKP-1 dans l’expression des comportements de type anxiodépressif dans notre modèle. / Neuropathic pain is defined as a pain caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system. Around 30% of neuropathic pain patients develop mood disorders. The biologic bases of these comorbidities are not clearly established. Using a murine model of neuropathic pain, we tried to understand the emotional consequences of neuropathic pain. Thus, we identified cerebral regions involved in the different components of pain and molecular modifications taking place in these regions. We showed a cortical separation of the pain experience with on one hand the integration of the sensory component of pain in the posterior insular cortex and on the other hand the integration of the aversive component and the emotional consequences of pain in the anterior cingulate cortex (ACC). Looking at the molecular modifications in the ACC, we showed that MKP-1, a protein able to dephosphorylate the MAPK, is involved in the development of pain-related mood disorders in our model of neuropathic pain.

La dépression majeure (DM) est une pathologie complexe et hétérogène associée avec des altérations du réseau cérébral, une dérégulation de l’axe hypothalamus-pituitaire-surrénales et avec des déficits de la neurogenèse adulte hippocampique (NHA). De nombreuses évidences pointent sur l’implication de la NHA dans les troubles de l’humeur et les troubles anxieux, ce qui a conduit à la formulation de l’ « hypothèse neurogénique », laquelle postule que des neurones néo-formés dans l’hippocampe du sujet adulte sont impliqués dans l’étiologie et dans l’efficacité du traitement de la DM. L’objectif de cette étude a été de déterminer le rôle des neurones formés à l’âge adulte après que les animaux aient été exposés à un stress ainsi que les mécanismes sous-jacents. Nos résultats suggèrent que l’augmentation de la neurogenèse est suffisante pour estomper les effets d’un stress chronique au niveau comportemental et hormonal, et donc pour induire un effet de type antidépresseur, comportementalement et physiologiquement. Les effets surviennent sans doute via le noyau du lit de la strie terminale antéro-dorsale. / Major depressive disorder (MDD) is a complex and heterogeneous disorder hypothesized to be associated with alterations in brain circuitry, dysregulations of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis and impairments in adult hippocampal neurogenesis (AHN). Multiple lines of evidence point to the involvement of AHN in mood and anxiety disorders, leading to the formation of the “neurogenesis hypothesis”, which postulates that adult-born hippocampal neurons are involved in the etiology and treatment efficacy of MDD. The purpose of this study was to determine the role of adult-born neurons after the onset of stress exposure and the mechanism that underlies the observed results. Our results suggest that increasing neurogenesis is sufficient to buffer against the effects of chronic stress on certain behavioral and endocrine levels and thus to display antidepressant-like effects, both behaviorally and physiologically. Adult-born neurons might have exerted some of their effects via the anteromedial division of the bed nucleus of the stria terminalis (BSTMA).

La dépression est le trouble de l'humeur le plus répandu dans le monde avec des répercussions sur le bien-être personnel, familial et sociétal. La détection précoce et précise des signes liés à la dépression pourrait présenter de nombreux avantages pour les cliniciens et les personnes touchées. Le présent travail visait à développer et à tester cliniquement une méthodologie capable de détecter les signes visuels de la dépression afin d’aider les cliniciens dans leur décision.Plusieurs pipelines d’analyse ont été mis en œuvre, axés sur les algorithmes de représentation du mouvement, via des changements de textures ou des évolutions de points caractéristiques du visage, avec des algorithmes basés sur les motifs binaires locaux et leurs variantes incluant ainsi la dimension temporelle (Local Curvelet Binary Patterns-Three Orthogonal Planes (LCBP-TOP), Local Curvelet Binary Patterns- Pairwise Orthogonal Planes (LCBP-POP), Landmark Motion History Images (LMHI), and Gabor Motion History Image (GMHI)). Ces méthodes de représentation ont été combinées avec différents algorithmes d'extraction de caractéristiques basés sur l'apparence, à savoir les modèles binaires locaux (LBP), l'histogramme des gradients orientés (HOG), la quantification de phase locale (LPQ) et les caractéristiques visuelles obtenues après transfert de modèle issu des apprentissage profonds (VGG). Les méthodes proposées ont été testées sur deux ensembles de données de référence, AVEC et le Wizard of Oz (DAICWOZ), enregistrés à partir d'individus non diagnostiqués et annotés à l'aide d'instruments d'évaluation de la dépression. Un nouvel ensemble de données a également été développé pour inclure les patients présentant un diagnostic clinique de dépression (n = 20) ainsi que les volontaires sains (n = 45).Deux types différents d'évaluation de la dépression ont été testés sur les ensembles de données disponibles, catégorique (classification) et continue (régression). Le MHI avec VGG pour l'ensemble de données de référence AVEC'14 a surpassé l'état de l’art avec un F1-Score de 87,4% pour l'évaluation catégorielle binaire. Pour l'évaluation continue des symptômes de dépression « autodéclarés », LMHI combinée aux caractéristiques issues des HOG et à celles issues du modèle VGG ont conduit à des résultats comparatifs aux meilleures techniques de l’état de l’art sur le jeu de données AVEC'14 et sur notre ensemble de données, avec une erreur quadratique moyenne (RMSE) et une erreur absolue moyenne (MAE) de 10,59 / 7,46 et 10,15 / 8,48 respectivement. La meilleure performance de la méthodologie proposée a été obtenue dans la prédiction des symptômes d'anxiété auto-déclarés sur notre ensemble de données, avec une RMSE/MAE de 9,94 / 7,88.Les résultats sont discutés en relation avec les limitations cliniques et techniques et des améliorations potentielles pour des travaux futurs sont proposées. / Depression is the most prevalent mood disorder worldwide having a significant impact on well-being and functionality, and important personal, family and societal effects. The early and accurate detection of signs related to depression could have many benefits for both clinicians and affected individuals. The present work aimed at developing and clinically testing a methodology able to detect visual signs of depression and support clinician decisions.Several analysis pipelines were implemented, focusing on motion representation algorithms, including Local Curvelet Binary Patterns-Three Orthogonal Planes (LCBP-TOP), Local Curvelet Binary Patterns- Pairwise Orthogonal Planes (LCBP-POP), Landmark Motion History Images (LMHI), and Gabor Motion History Image (GMHI). These motion representation methods were combined with different appearance-based feature extraction algorithms, namely Local Binary Patterns (LBP), Histogram of Oriented Gradients (HOG), Local Phase Quantization (LPQ), as well as Visual Graphic Geometry (VGG) features based on transfer learning from deep learning networks. The proposed methods were tested on two benchmark datasets, the AVEC and the Distress Analysis Interview Corpus - Wizard of Oz (DAICWOZ), which were recorded from non-diagnosed individuals and annotated based on self-report depression assessment instruments. A novel dataset was also developed to include patients with a clinical diagnosis of depression (n=20) as well as healthy volunteers (n=45).Two different types of depression assessment were tested on the available datasets, categorical (classification) and continuous (regression). The MHI with VGG for the AVEC’14 benchmark dataset outperformed the state-of-the-art with 87.4% F1-Score for binary categorical assessment. For continuous assessment of self-reported depression symptoms, MHI combined with HOG and VGG performed at state-of-the-art levels on both the AVEC’14 dataset and our dataset, with Root Mean Squared Error (RMSE) and Mean Absolute Error (MAE) of 10.59/7.46 and 10.15/8.48, respectively. The best performance of the proposed methodology was achieved in predicting self-reported anxiety symptoms in our dataset, with RMSE/MAE of 9.94/7.88.Results are discussed in relation to clinical and technical limitations and potential improvements in future work.

La vasopressine (AVP) et la corticolibérine (CRF) agissent de manière synergique lors de la réponse aux stimuli stressants. Elles régulent de manière concertée la sécrétion d'adrénocorticotrophine hypophysaire et la libération de catécholamines surrénalienne. Dans ces deux structures, les isoformes de récepteurs présents sont les récepteurs V1B et CRF1. Nous avons démontré que deux mécanismes moléculaires sous-tendent la synergie fonctionnelle de l'AVP et du CRF : un croisement des voies de seconds messagers propres à chacun des récepteurs d'une part, et une modification de leurs propriétés pharmacologiques résultant de leur interaction (hétérodimérisation) d'autre part. Pour valider ce dernier mécanisme, nous avons recherché des formes naturelles ou mutées de récepteurs à l'AVP et au CRF conservant leurs propriétés de couplage aux protéines G, mais incapables d'hétérodimériser, et avons analysé les conséquences de cette rupture d'hétérodimérisation sur leur aptitude à agir en synergie. Grâce à une approche de mutagénèse dirigée, nous avons commencé à résoudre la question des portions de récepteurs engagées dans l'hétérodimérisation. Les résultats obtenus apportent les premières évidences permettant de comprendre la synergie AVP/CRF au niveau moléculaire, et particulièrement le rôle de l'hétérodimérisation. L'hétérodimère V1B/CRF1 pourrait être impliqué dans le stress et ses états pathologiques que sont l'anxiété et la dépression. Nous montrons que les récepteurs V1B et CRF1 sont co-exprimés dans les neurones de certaines structures cérébrales régulant ces phénomènes comportementaux. Démontrer l'existence de l'hétérodimère V1B/CRF1 dans des tissus natifs sera la prochaine étape de ce travail. Si elle est validée, le complexe V1B/CRF1 pourra être considéré comme une cible pharmacologique de première importance dans le traitement de l'anxiété et de la dépression. Travail soutenu par l'Institut de Recherches SERVIER et la Fondation pour la Recherche Médicale. / Vasopressin (AVP) and Corticotropin-Releasing Factor (CRF) are involved in the stress response, mainly by regulating ACTH secretion from the pituitary and by increasing catecholamine and corticosteroids secretion from the adrenal medulla. In these two structures, AVP and CRF have been shown to act in synergism via V1B and CRF1 receptors. Recently, our group demonstrated that such synergism operates via both second messenger crosstalk and putative mechanism involving receptors heterodimerization. To further validate this last original mechanism, we monitored the influence of receptor heterodimerization selectivity and of receptor heterodimerization disruption on functional synergism. We also deciphered receptor dimers interface by synthesizing receptor mutants that do not heterodimerize anymore.These results give clues to the comprehension of AVP/CRF synergism at the molecular level and trigger the potential role of receptors heterodimerization in stress-related behaviours. Indeed both V1B and CRF1 are also co-expressed in neurons of relevant brain area. Establishing the physical association of V1B/CRF1 as heterodimers in native tissue, the next step of our project, would be of considerable importance.Work supported by SERVIER (France) an d the FRM.

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L’épisiotomie est un élargissement chirurgical de l’orifice vaginal réalisé à l’aide d’une incision du périnée au cours de l’accouchement et notamment pendant la dernière étape de l’expulsion. Très souvent étudiée sous un angle somatique, cette pratique chirurgicale a été très peu abordée sous un angle psychologique. Ce manque de donnée est d’autant plus marqué qu’il n’existe aucune étude d’orientation psychodynamique portant sur l’épisiotomie. Le but de ce travail de thèse est d’évaluer l’impact psychique de l’incision du périnée en divisant trois axes d’évaluation : les effets de l’épisiotomie, les facteurs de risques et les facteurs protecteurs inhérents au vécu difficile de l’épisiotomie et enfin le vécu de l’épisiotomie en fonction des caractéristiques individuelles du sujet. Pour ce faire une étude longitudinale comparant l’effet de l’épisiotomie aux autres modes d’accouchement (césarienne, voie basse avec périnée intact ou pseudo-intact et déchirure) a été réalisée sur 43 femmes. Elle s’est appuyée sur une rencontre prénatale 1 mois avant l’accouchement, une évaluation 2 jours et 2 mois après l’accouchement et enfin 3 rencontres post-natales (3 mois, 9mois, 1 an). Chaque rencontre s’est appuyée sur la réalisation d’entretiens (semi-directifs et libres), de questionnaires (SF36, QIC, EPDS, CPQ, WOMBLSQ4, Traumaq) et l’emploi du test de Rorschach. Les principaux résultats montrent que l’épisiotomie implique une satisfaction liée à l’accouchement plus faible 2 mois après l’accouchement. De même, elle est préférentiellement associée à la présence de douleurs, dyspareunies et dépressions 3 mois après l’accouchement. En outre, elle est considérée avec la survenue d’une déchirure comme un des modes d’accouchement les plus difficilement vécus. Notre étude a également montré qu’une qualité de mentalisation effondrée préservait les femmes d’un vécu difficile lié à l’épisiotomie. Enfin, l’analyse qualitative a mis en évidence la présence de dysfonctionnements sexuels et angoisses somatopsychiques spécifiquement liés à l’épisiotomie. Pour finir, nous avons montré que le vécu subjectif personnel colorait la perception de l’épisiotomie notamment au travers de la dynamique transférentielle projetée sur l’équipe médicale mais aussi lors de la reviviscence de traumatismes psychiques. L’ensemble de ces résultats est également commenté en fonction des perspectives théoriques et cliniques soulevées visant à améliorer le bien-être des femmes en salle d’accouchement et en suite de couche / Episiotomy is an enlargement of the vaginal orifice made by a surgical incision of the perineum during the delivery and especially during the last stage of expulsion. Mostly studied in a somatic angle, this surgical practice has been very little studied from a psychological point of view. Moreover, there is no psychodynamic study on episiotomy. The aim of this research is to evaluate the psychical impact of episiotomy with three different types of evaluations: the effects of episiotomy, the risk and protective factors associated with the difficult experience of episiotomy and finally the subjective and individual experiences. We conducted a longitudinal study which was performed on 43 women. It compared the effect of episiotomy with other modes of delivery (caesarean section, vaginal approach with intact or pseudo-intact perineum and perineal injuries). It relied on a prenatal appointment (1 month before delivery), an assessment 2 days and 2 months after the delivery and finally 3 postnatal meetings (3 months, 9 months, 1 year). Each one of them was based on interviews (semi-directive and free), questionnaires (SF36, QIC, EPDS, CPQ, WOMBLSQ4, Traumaq) and the use of the Rorschach test. The main results show that 2 months after delivery, episiotomy implies a lower satisfaction related to childbirth. Perineal incision has stronger correlation with the presence of pain, dyspareunia and depression 3 months after childbirth. In addition, with the perineal injuries group, episiotomy is considered as one of the most difficult ways to give birth. Our study also showed that a low quality of mentalization protect women from a hard experience related to episiotomy. Finally, the qualitative analysis showed that episiotomy is specifically linked to sexual dysfunctions and somatopsychic anxieties. To finish, we have shown that personal subjective experiences influence the perception of episiotomy (particularly through the transferential dynamics projected on the medical team and the revival of psychical traumas). All these results are also commented in a theoretical and clinical point of view which aims to improve the well-being of women in the delivery room and afterwards

Le sommeil est un état dans lequel nous passons environ le tiers de notre vie. Il fait partie des fonctions vitales de l'organisme. Une enquête a été lancée au Liban ayant pour objectifs de connaitre les habitudes du sommeil, les styles de vie des adolescents et de découvrir les troubles de sommeil les plus fréquents et leurs facteurs associés afin de combler les lacunes dans ce domaine. 41.2% des adolescents avaient un temps de sommeil total de moins de 7 heures par nuit durant la semaine, et 34.4% surfaient sur internet avant de se coucher. 13.1% semblaient souffrir d’insomnie et 26.3% semblaient être atteints de syndrome de retard de phase (SRDP). La dépression était le facteur commun associé à ces deux troubles. En conclusion, la réalisation des études longitudinales permettant de découvrir les facteurs de risque de l’insomnie et du SRDP chez les adolescents libanais ainsi que la suggestion / We spend almost the third of our lifetime sleeping. Sleep is part of the body’s vital functions. A nationwide survey was launched in Lebanon in order to examine and evaluate the Lebanese adolescents’ sleep patterns and lifestyles and to assess the most prevalent sleep disorders and their associated factors, with the purpose of filling in the gaps in this area. 41.2% of the teenagers slept less than 7 hours per night during the week, and 34.4% once in bed always surf the internet. Insomnia and delayed sleep phase disorder (DSPD) were the most common sleep disorders among Lebanese adolescents; they had a prevalence of 13.1% and 26.3% respectively. Depression was the common factor associated with these two disorders. In conclusion, conducting longitudinal studies, in order to identify the most common risk factors of insomnia and DSPD in Lebanese adolescents and suggesting solutions to facilitate the prevention of these disorders and their risk factors are currently a must.

Au vu de la croissance considérable de la consommation des antidépresseurs au cours des dernières décennies et de la part non négligeable de patients qui restent non traités ou mal traités, la question du bon usage ou du mésusage de ces médicaments s’impose. Les trois études présentées dans ce rapport se sont intéressées à décrire l’augmentation de la consommation des antidépresseurs et à en comprendre les mécanismes sous-jacents. L’analyse des données de vente indique que la croissance des antidépresseurs diffère entre les pays étudiés, mais qu’elle suit un schéma classique d’augmentation suivie d’une stabilisation à un certain seuil, et que les politiques de limitation des dépenses de santé ont un impact, différent selon la maturité du marché. Les travaux sur données de remboursement montrent que si l‘on peut parler de mésusage dans l’utilisation des antidépresseurs, il semble lié non pas à une prescription hors indication mais plutôt inappropriée : traitement sans diagnostic précis, prescription unique suggérant un traitement injustifié, traitement trop court en regard des recommandations internationales qui préconisent au moins 6 mois pour éviter rechutes et récidives. Les travaux que nous avons menés montrent que les bases de données peuvent constituer un outil fiable d’évaluation de la consommation (données de vente) ou d’utilisation des antidépresseurs (bases de remboursement) : utilisation simple et rapide de données de vente afin d’avoir un panorama des pratiques et utilisation plus complexe des bases de remboursement afin de mieux comprendre les pratiques. Utilisés en pratique courante, des tableaux de bord de suivi de consommation pourraient alerter les pouvoirs publics sur les dérives des consommations et permettre de mettre en place des analyses plus poussées afin de caractériser les pratiques et mieux comprendre les vecteurs de la consommation. / Considering the large increase in antidepressant use observed in the last decades, the question of good or poor usage of antidepressants is of importance. The three studies presented in this report consisted into a descriptive analysis of the increase in the use of antidepressants in different countries, and thereafter analyse the underlying mechanisms. Our analysis of sales database indicates that the increase in antidepressants volume differ from country to country, but follows a classical scheme with rapid increase until stabilisation to a certain threshold and that national policies to ensure expenditure limitations has a different impact on the volume depending on the maturity of the market. The analyses performed afterwards on US claims databases, and show that if improper use of antidepressants is a reality, it does not seem to correspond to a massive off-label use but rather to an incorrect use of antidepressants: treatment without precise diagnosis, isolated prescription which suggest undue treatment, treatment for too short periods of time with regards to international guidelines which recommend at least 6 month to avoid relapse or recurrence of the disease. The analyses we have conducted on databases can serve as a basis for the development of a reliable tool to evaluate drug consumption (sales databases) or drug use (claims databases) : simple and rapid use of sales databases to get a mapping of consumption in their environment, and more complex and time consuming use of claims database to gain an understanding of practice. Used in routine, the sales monitoring tools could play a role to alert public health services on abnormal evolution of drug consumption and allow the initiation of more refined analyses either on large claims databases or through prospective cohort of patients in order to characterise the practice and gain an understanding on the drivers of drug use.

Les bases de données des plans d’assurance maladie permettent de reconstruire l’évolution des patients dans le système de soins sans influencer le comportement du prescripteur ou du patient. Les troubles dépressifs sont largement étudiés en population générale, ils ont cependant fait l’objet d’une attention tardive chez le sujet âgé. Malgré les singularités de la dépression chez les sujets âgés, les traitements demeurent efficaces dans cette population. L’objectif de ce travail était d’utiliser une base de données de remboursements afin de comparer la prise en charge de la dépression chez les sujets âgés de 65 ans et plus et les adultes plus jeunes. Nous avons comparé 6 316 sujets dépressifs âgés à 25 264 sujets dépressifs adultes plus jeunes, en termes d’initiation et de durée de traitement antidépresseur. Comparé à l’échantillon plus jeune, notre échantillon de sujets âgés est apparu sous-traité alors que les sujets âgés initiant un traitement semblaient mieux y adhérer. La présence de comorbidités favorisait l’initiation d’un traitement sans être associé à une durée de traitement différente. De plus, une amélioration du remboursement des médicaments dans notre population fut concomitante d’un allongement de la durée de traitement chez les sujets âgés. Ces résultats, supportés par d’autres études plus classiques, suggèrent que la déviation ? de données collectées à des fins autres que la recherche épidémiologique est une approche permettant d’étudier des cohortes de patients en conditions réelles de prescription, de décrire des groupes spécifiques de patients et de mesurer des expositions médicamenteuses ainsi que de potentiels impacts de politiques de santé. / Healthcare databases allow exhaustive and strictly observational follow-up of patients in the healthcare system. Mood disorders are well described in the literature, but depressed elderly raised less concern. In this work, we have developed methods and strategies allowing the comparison of the management of depression between elderly people and their younger adult counterpart. Aging was associated with lower treatment rates and higher comorbidities. Conversely, in both age groups, the presence of comorbid condition mitigated the risk of being untreated. Besides, in any age group, having comorbid condition was not found associated with difference in persistence rate to antidepressants. Implementation of Medicare Part D was associated with substantial improvement in treatment of older adults with depression. Supported by other field studies, our results show that valuable data can be derived from healthcare databases. The full potential of this rich computerized database has yet to come.