Orientador: Jose Roberto Bosqueiro / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-06T10:10:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Roma_LeticiaPrates_M.pdf: 861159 bytes, checksum: 232359e1de6e654ce6bb13758ca58bd2 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: As células B pancreáticas possuem controle multifatorial que permite a secreção de insulina em quantidade e tempo adequados. Os glicocorticóides modulam a secreção de insulina dependendo do tempo e dose em que forem utilzados. Assim,o presente trabalho teve por objetivo analisar as alterações na expressão gênica e protéica de ilhotas de ratos tratados com dexametasona (1mg/kg, 5dias). Utilizando a técnica de cDNA Macroarray observamos que dos 1176 genes presentes na membrana, 66 tiveram sua expressão aumentada e 38 genes tiveram sua expressão diminuída. Os genes com expressão aumentada pertencem às vias de estresse celular (JNK1), inibidores do ciclo celular (p21) e vias de apoptose (Baxa e Fas). Os genes com expressão diminuída pertencem ao ciclo celular (ciclinas D1 e D2, CDK4) e vias de sinalização PI3K, AKT1 e P70. Demonstramos também aumento na expressão protéica da Bax a, redução na expressão da proteína anti-apoptótica Bcl-2, PI3K e P70. Animais tratados com dexametasona por 5 dias possuem níveis plasmáticos aumentados de insulina, triglicérides e ácidos graxos livres. Ilhotas isoladas de animais tratados com dexametasona por 5 e 10 dias apresentaram maior secreção de insulina em relação aos controles, em concentrações basais e estimulatórias de glicose e 40mM de potássio. Porém, o tratamento por 10 dias com dexametasona induziu diminuição na secreção de insulina quando comparado aos animais tratados por 5 dias. Nossos dados sugerem o tratamento com dexametasona pode modular (direta ou indiretamente) a expressão de diversos genes e proteínas envolvidas na apoptose e sobrevivência de células na ilhota pancreática. Essa modulação pode, em longo prazo, se refletir na secreção de insulina como visto nos animais tratados por 10 dias / Abstract: Insulin secretion from pancreatic B-cells is regulated by nutrients like glucose and amino acids and by neurotransmitters, and hormones. Since glucocorticoids modulate insulin secretion we investigated the effects of dexamethasone on gene and protein expression in pancreatic islets from rats treated with the glucocorticoid for 5 days (mg/kg/day). Using cDNA array analysis we found that, out of 1176 genes presented in the array, 66 were up-regulated and 38 down-regulated after dexamethasone treatment. RT-PCR confirmed the macroarray results for 4 genes whereas the expression of these transcripts was confirmed by Western blotting for the corresponding proteins. Many of the up-regulated genes are implicated in apoptosis (Bax a, Fas), cell cycle regulation (p21) and stress response (JNK1) whereas many of the down-regulated were involved in cell cycle progression (cyclins D1 and D2, and CDK4), and survival and proliferations pathways (PI3K, AKT, P70). The protein expression of Bax a was increased whereas Bcl-2, PI3K and P70 repressed. The rats treated with dexamethasone for 5 days showed higher insulin, triglicerides and free fatty acids plasma levels than controls. The insulin secretion, in response to glucose and high concentrations of K+, in islets isolated from dexamethasone-treated rats for 5 and 10 days was higher than control rats. However, after 10 days of treatment with dexamethasone the insulin secretion was lower than after 5 days, but still higher than controls. In conclusion, these data indicate that dexamethasone-treatment (directly or indirectly) modulates the expression of several genes and proteins involved in apoptosis and survival of pancreatic islet-cells, and could, thereafter, modulates the insulin secretion in rats treated for 10 days / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Orientador: Jose Roberto Bosqueiro / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-13T20:49:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Angelini_Nagela_M.pdf: 1358649 bytes, checksum: fa79dc1fdebb1f263e4c5e7db9dfb597 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Em adultos, a massa de célula ? é mantida por um balanço entre proliferação, tamanho, neogênesis e morte de célula ?. A resistência à insulina (RI) perturba esta regulação e altera o crescimento e a sobrevivência destas células, promovendo um aumento compensatório da massa de céulas ? e secreção de insulina. Neste trabalho nos investigamos a contribuição do sistema nervoso parassimpático na RI induzida por Dexametasona (DEX) e hiperinsulinemia em ratos. Ratos Wistar de 70 dias foram divididos em três grupos: Controle (CTL), vagotomizados (VAG) e sham operados (SHAM). Aos 90 dias de vida metade dos animais de cada grupo foram tratados com 1 mg/kg de DEX por 5 dias consecutivos (CTL DEX, VAG DEX e SHAM DEX). Na presença de glicose 8.3 mM mais Carbacol (Cch) 100 ?M ilhotas isoladas CTL DEX secretaram significantemente mais insulina que ilhotas CTL. Não foi obervado diferença na secrecão de insulina entre CTL e SHAM ou entre CTL DEX e SHAM DEX. Entretanto ilhotas de VAG DEX secretaram significantemente mais insulina. A potencialização da secreção de insulina estimulada pela glicose (SIEG) frente ao estímulo do agonista colinérgico (Cch) foi significantemente maior em ilhotas VAG CTL e VAG DEX que SHAM CTL e SHAM DEX, respectivamente. Em ilhotas CTL DEX o conteúdo das proteínas M3R e PLC?1, mas não PKC?, foi significantemente maior comparado com seus respectivos controles. Entretanto, pPKC? aumentou significantemente em CTL DEX. Em ilhotas VAG DEX a expressão da proteína M3R aumentou significantemente comparado com VAG CTL e SHAM DEX. A vagotomia per se não afetou a RI, mas atenuou a insulinemia de jejum e alimentado em VAG DEX vs SHAM DEX . Em conclusão, este trabalho indica uma importante participação do sistema nervoso parassimpático através do receptor muscarínico na hiperinsulinemia / Abstract: In adults, the beta-cell mass is maintained via a balance of beta-cell proliferation, size, neogenesis, and beta-cell death. The insulin-resistant state disrupts this regulation and alters beta-cell growth and survival, promoting a compensatory increase in beta-cell mass and insulin secretion. Here, we investigated the contribution of the cholinergic nervous system to dexamethasone-induced insulin resistance and hyperinsulinemia in rats. Seventy-day-old Wistar male rats were distributed in three groups, control (CTL), vagotomized (VAG), and sham operated (SHAM). On the 90th day of life, half of the rats were treated daily with 1 mg/kg of dexamethasone for 5 days (CTL DEX, VAG DEX, and SHAM DEX). In the presence of 8.3 mM glucose plus 100 µM carbachol (Cch), isolated islets from CTL DEX secreted significantly more insulin than CTL. No differences in insulin secretion were observed between CTL and SHAM or CTL DEX and SHAM DEX. However, islets from VAG DEX secreted significantly more insulin than SHAM DEX. Cch-potentialization of secretion was further increased in islets from VAG CTL and VAG DEX than SHAM CTL and SHAM DEX, respectively. In CTL DEX islets, M3R and PLC?1, but not PKC?, protein content was significantly higher compared with each respective control; however, pPKC? was significantly increased in the CTL DEX. In islets from VAG DEX, the expression of M3R protein increased significantly compared to VAG CTL and SHAM DEX. Vagotomy per se did not affect insulin resistance, but attenuated fasted and fed insulinemia in VAG DEX, compared with SHAM DEX rats. In conclusion, these data indicate an important participation of the cholinergic nervous system through muscaric receptors in dexamethasone-induced hyperinsulinemia in rats / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Orientadores: João Luiz de Carvalho Pinto e Silva, Melania Ramos de Amorim / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-08T21:54:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Katz_Leila_D.pdf: 3055222 bytes, checksum: 91a25842ad35d99d90d5f1db2c72177b (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Objetivo: o objetivo desse estudo foi determinar a efetividade de dexametasona pós-parto em pacientes com síndrome HELLP. Desenho do Estudo: um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego foi conduzido envolvendo 105 mulheres com síndrome HELLP, randomicamente alocadas para utilizar dexametasona (n=56) ou placebo (n=49), após o parto. O tratamento (dexametasona 10mg ou placebo) foi administrado a cada 12 horas, intravenoso por quatro dias, realizando-se uma análise de acordo com a intenção de tratar. As variáveis analisadas foram duração da hospitalização, morbidade materna e comportamento de parâmetros clínicos e laboratoriais. Os dados foram analisados utilizando-se o X2 ou teste exato de Fisher, sendo considerado significativo um valor de p<0,05. O comportamento das variáveis clínicas durante e após o tratamento foi avaliado por ajuste de modelos lineares. Resultados: os grupos foram homogêneos não havendo diferença significativa entre suas características biológicas e clínicas e laboratoriais ao ingressar no estudo. A média de tempo de internação (10 dias) foi semelhante entre os dois grupos, bem como as morbidades maternas tanto quando analisadas de forma global, como para cada complicação de forma isolada. O esquema de resgate foi usado em 12,5% das pacientes que receberam dexametasona e em 18,8% das que usaram placebo. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação ao uso de hemoderivados. Modelos de ajuste linear foram usados, não havendo diferença significativa entre os grupos, considerando o padrão de recuperação da contagem plaquetária (p = 0,84), AST (p = 0,59), DHL (p = 0,647), hemoglobina (p=0,43) e diurese (p = 0,31). Conclusão: os resultados desse ECR não dão suporte ao uso de dexametasona no puerpério para recuperação de pacientes com síndrome HELLP / Abstract: Objective: The purpose of this study was to determine the effectivity of postpartum dexamethasone in patients with HELLP syndrome. Study Design: A prospective, randomized, double-blind trial was conducted including 105 women with HELLP syndrome who were assigned randomly to treatment (n=56) or placebo (n=49) groups, after delivery. The treatment (dexamethasone 10mg or placebo) was administered every 12 hours for four days and an intention to treat analysis was carried out. The analysis variables were duration of hospitalization, maternal morbidity, and the behavior of laboratorial and clinical parameters. Data were analyzed by X2 or Fisher's exact tests, considering significant a value of p<0.05. Behavior of laboratorial and clinical variables during and after treatment was evaluated by linear model adjustments. Results: Before treatment, no significant difference was observed between the two groups. Mean duration of hospitalization (10 days) was the same in both groups. Maternal morbidity did not differ between groups, considering each complication or when analyzed globally. Rescue scheme was used in 12.5% of the dexamethasone and 18.8% in the placebo group. The use of blood products was not statistically different between groups. Linear model adjustments were used and there was no significant difference between groups considering the pattern of recovery of platelet count (p = 0.84), AST (p = 0.59), LDH (p = 0.647), hemoglobin (p=0.43) and diuresis (p = 0.31). Conclusions: The results of this RCT do not support the use of dexamethasone in the puerperium for recovery of patients with HELLP syndrome / Doutorado / Tocoginecologia / Doutor em Tocoginecologia

Introdução: Disfunção cognitiva pós-operatória (POCD) é um evento adverso multifatorial mais frequente em pessoas com idade superior a 60 anos ou doenças neurológicas e psiquiátricas. Este estudo avaliou o efeito da dexametasona sobre a incidência de POCD em idosos após cirurgia não cardíaca sob anestesia geral. Métodos: Cento e quarenta pacientes (ASA I-II, idade 60-87 anos) participaram deste estudo prospectivo, randomizado, envolvendo a administração ou não de 8 mg de dexametasona IV antes da indução anestésica para anestesia geral profunda ou superficial de acordo com o índice bispectral. Os testes neuropsicológicos foram aplicados no pré-operatório e em 3, 7, 21, 90 e 180 dias após a cirurgia e comparados com os dados normativos. Enolase específica do neurônio e S100beta foram avaliados antes e 12 horas após a indução da anestesia. A regressão linear com inferência baseada no método de equações de estimação generalizadas (GEE) foi aplicado, seguido pelo teste post-hoc de Bonferroni, considerando P <0,05 como significativo. Resultados: No terceiro dia pós-operatório, POCD foi diagnosticada em 25,2% dos pacientes que receberam a dose de dexametasona e anestesia profunda, 15,3% nos pacientes que receberam a dose da dexametasona e anestesia superficial, 68,2% do grupo de anestesia profunda e 27,2% do grupo de anestesia superficial (p < 0,0001). Os testes neuropsicológicos demonstraram que a anestesia superficial e a dose de dexametasona antes da indução anestésica diminuiu a incidência de POCD, especialmente para as funções memória e atenção e para a função executiva. A administração de dexametasona preveniu o aumento nos níveis séricos de S100beta no pós-operatório (p < 0,002) bem como está relacionado com uma diminuição significativa nos níveis séricos de enolase específica de neurônio (NSE) (p < 0,001). A memória imediata apresentou diferença entre pacientes com e sem alelo APOe4 (p = 0,025) independente do momento de avaliação. A memória de longo prazo apresentou alteração ao longo dos momentos de avaliação em pacientes com e sem a presença do APOe4 (p = 0,006 e p = 0,017 respectivamente). Pacientes com o alelo APOe4 apresentaram maior percentual de disfunção para memória imediata que os pacientes sem o alelo (p = 0,003). Os pacientes sem o alelo APOe4 apresentaram redução de disfunção para o processo de flexibilidade mental após 180 dias quando comparado aos demais momentos (p < 0,05) e os pacientes com a presença do alelo não apresentaram qualquer alteração estatisticamente significativa (p > 0,999), sendo que após 180 dias os pacientes com o alelo APOe4 apresentaram alteração na função executiva para a flexibilidade mental quando comparados aos pacientes sem o alelo (p < 0,001). Conclusão: A dexametasona pode minimizar a incidência de POCD em pacientes idosos submetidos a cirurgia não cardíaca, especialmente quando associada à anestesia superficial. Efeito da dexametasona sobre os níveis séricos S100beta e NSE pode estar relacionado com algum grau de neuroproteção / Background: Postoperative cognitive dysfunction (POCD) is a multifactorial adverse event most frequently in elderly patients or people aged over 60 years, neurological and psychiatric diseases. This study evaluated the effect of dexamethasone on POCD incidence after non-cardiac surgery and general anesthesia. Methods: One hundred and forty patients (ASA I-II; age 60-87 years) took part in a prospective randomized study involving the administration or not of 8 mg of IV dexamethasone before deep or superficial anesthesia according to bispectral index. Neuropsychological tests were applied preoperatively and at 3rd, 7th, 21st, 90th and 180th days after surgery and compared with normative data. Neuron specific enolase and S100beta were evaluated before and 12 hours after induction of anesthesia. Linear regression with inference based on the generalized estimating equations (GEE) method was applied, followed by the post-hoc Bonferroni test considering P < 0.05 as significant. Results: On the 3rd postoperative day, POCD was diagnosed in 25.2% of patients receiving dexamethasone plus deep anesthesia, 15.3% of the dexamethasone plus superficial anesthesia group, 68.2% of the deep anesthesia group and 27.2% of the superficial anesthesia group (p < 0.0001). Neuropsychological tests showed that dexamethasone plus superficial anesthesia decreased the incidence of POCD, especially memory, attention and executive function. The administration of dexamethasone prevented the postoperative increase in S100? serum levels (p < 0.002) and it is also related with a significant decrease in serum levels of neuron specific enolase (p < 0.001). Immediate memory was different between patients with and without APOe4 allele (p = 0.025) independent of the moment of assessment. The Long-term memory was impaired over the evaluation periods in patients with and without the presence of APOe4 allele (p = 0.006 and p = 0.017 respectively). Patients with the APOe4 allele had higher percentage of dysfunction for Immediate memory (p = 0.003). Patients without the APOe4 allele showed a reduction of dysfunction for the process of Mental flexibility after 180 days compared to the other assessment phases (p < 0.05) and patients with APO?4 allele showed no statistically significant change (p > 0.999), and after 180 days the patients with the APOe4 allele had alterations in Executive function for mental flexibility when compared to patients without the allele (p < 0.001). Conclusion: Dexamethasone can minimize the incidence of POCD in elderly patients undergoing non-cardiac surgery, especially when associated with superficial anesthesia. The effect of dexamethasone on S100beta e NSE serum levels might be related with some degree of neuroprotection

Corticosteroide por via espinal é uma das alternativas no processo de tratamento da dor radicular quando o tratamento conservador falhou. Sua administração por via epidural vem sendo reavaliada devido ao risco de sequelas, provenientes da obstrução de vasos sanguíneos, associadas a outros efeitos adversos próprios dos corticosteroides. O presente estudo visou avaliar o efeito analgésico da administração de diferentes corticosteroides, exemplificados pela dexametasona e pela betametasona, administrados por via epidural. Vinte e seis pacientes portadores de dor neuropática secundária à hérnia de disco participaram do estudo. A punção sacral foi realizada com combinação de 40 mg de lidocaína, 30 µg de clonidina e 10 mg de dexametasona ou 10 mg de betametasona, diluídos para volume final 10 ml, com solução fisiológica a 0,9%, após comprovação com contraste não-iodado do perfeito posicionamento da agulha no espaço epidural. Este procedimento foi repetido uma vez por semana por 2 semanas seguidas, e após um intervalo de 3 semanas foi realizado mais duas vezes, uma vez por semana, sendo o total de 4 procedimentos por paciente. Treze pacientes iniciaram com dexametasona epidural durante as primeiras duas semanas, e prosseguiram com betametasona após período de descanso de três semanas, sendo que cada paciente atuou como seu próprio controle. Os pacientes foram avaliados em relação à analgesia, incidência de efeitos adversos e alteração das concentrações plasmáticas de íons, cortisol, adrenocorticotrofina e glicemia. Vinte e três pacientes completaram o estudo. Cada paciente foi o seu próprio controle e, no mesmo paciente, o efeito analgésico da dexametasona foi superior ao da betametasona. (p<0,05). Cortisol e adrenocorticotrofina plasmáticos reduziram no sétimo dia após realização do bloqueio (p<0,05), As demais medidas de concentrações plasmáticas de íons Na+, K+, Ca++, glicemia inicial, pós-prandial e hemoglobina glicada foram semelhantes entre os grupos, e sem alteração quando comparados com valores iniciais (p>0,05). Ambos grupos relataram insônia relativa nos primeiros dias pós-bloqueio (p<0,05). Não houve alteração de peso corporal e da pressão arterial durante o tratamento entre os fármacos avaliados (p>0,05). Entretanto, 3 pacientes que receberam dexametasona e 2 que receberam betametasona inicialmente, apresentam medida de pressão ocular aumentada (p<0,05). Como conclusões, a analgesia da dexametasona foi superior quando comparada à da betametasona, (p<0,05). Entretanto ambos grupos apresentaram aumento da pressão ocular e prejuízo do sono noturno, não relevante este último. Finalmente, uma vez que a dexametasona foi superior à betametasona em relação à analgesia e demonstrada ser mais segura em relação à formação de agregados, sugere-se a dexametasona como escolha. / Although the primarily indication of epidural corticosteroids as part of the treatment of acute neuropathic pain when the conservative treatment have failed, recently there have been concerns related to which corticosteroid would be the best indication, as there is the risk of particulate aggregation and serious adverse effects secondary to their own pharmacological properties or intra vessel aggregation and obliteration, as well their efficacy as analgesics. This actual study was designed to evaluate two different corticosteroids, i.e., dexamethasone and betamethasone, as coajuvants in epidural management of acute radicular pain. Twenty-six patients with history of neuropathic pain secondary to disc herniation acted as their own control related to the epidural administration of dexamethasone and betamethasone. Sacral puncture was performed with a combination of 40 mg of lidocaine, 30 µg of clonidine and 10 mg of dexamethasone or 10 mg of betamethasone, diluted to final volume 10 ml with 0.9% physiological solution after non-iodinated contrast of the perfect positioning of the needle in the epidural space.Thirteen patients have started with dexamethasone during the first two weekly procedures, and after 3 weeks of wash-out were submitted to two weekly sequence of sacral betamethasone. The other patients have started with epidural betamethasone, followed by dexamethasone after 3-week rest. Each patient acted as its own control. Patients were evaluated related to analgesia, blood pressure, weight gain, adverse effects and plasmatic measurements of ions, glicemia, ACTH and cortisol. Twenty-three patients completed the study. The analgesic effect was higher when dexamethasone was used in the same patient (p <0.05) Plasma cortisol and ACTH reduced on the 7th day after the block (p<0.05). The plasmatic concentrations of the ions Na+, K+, Ca++, control and post-prandial glicemia, blood pressure, weight were similar between groups and did no differ from initial control values (p>0.05). Both groups reported relative insomnia in the first post-blockade days (P <0.05). However, 3 patients that received dexamethasone and 2 that received betamethasone had ocular pressure increase (p<0.05). As conclusions, both drugs resulted in still unaware increase in ocular pressure and sleep disturbance. Because dexamethasone analgesia was superior and there were no differences regarding adverse effects between either epidural betamethasone or dexamethasone, based on the literature, it would be more appropriate the utilization of dexamethasone.

Orientador: Eduardo Dias de Andrade / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-24T14:46:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mello_PaulaSampaiode_M.pdf: 885760 bytes, checksum: 88e6b3366a8005670f894bb45e4a4978 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Analgesia preemptiva é um regime analgésico instituído antes da lesão tecidual, porém sua eficácia na clínica endodôntica ainda é controversa. Este estudo avaliou se a dexametasona e o ibuprofeno promovem analgesia preemptiva em tratamentos ou retratamentos endodônticos, se comparados a um placebo, quando empregada a técnica de instrumentação do sistema de canais radiculares em que se trabalha 1 mm além do comprimento real do dente (ampliação foraminal). Para tal, 97 sujeitos foram divididos aleatoriamente em três grupos e tratados com dose única de 4 mg de dexametasona ou 600 mg de ibuprofeno ou placebo, via oral, 30 minutos antes da intervenção, de forma duplo cega. Ao fim do procedimento, os voluntários foram orientados a fazer uso de uma medicação analgésica de resgate (paracetamol 750 mg), somente em caso de dor. Foi anotado o período de tempo decorrido desde o final da intervenção até a tomada do primeiro comprimido de analgésico, além do consumo total desta medicação no período pós-operatório. A incidência e intensidade de dor foram avaliadas por meio de duas escalas analógicas, descritiva e numérica, preenchidas nos tempos de 4, 6 e 24 horas pós-operatórias. O período de tempo decorrido para a tomada do primeiro comprimido analgésico foi menor no grupo placebo (p<0,0001; teste de Kruskal-Wallis), enquanto que o consumo de comprimidos no período pós-operatório foi maior (p<0,0001; teste de Kruskal-Wallis). Com relação a estes mesmos parâmetros, não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos tratados com a dexametasona ou ibuprofeno. Por sua vez, estes medicamentos promoveram uma redução significativa da dor pós-operatória nos tempos de 4 e 6 horas. Considerando a escala analógica descritiva, houve uma menor proporção de indivíduos com dor (leve e moderada) nos grupos tratados, em comparação ao grupo placebo. De acordo com a escala analógica numérica, também promoveram menores valores que o placebo. Não foi encontrada nenhuma diferença estatisticamente significante entre os três grupos após 24 horas, em nenhuma das duas escalas avaliadas. Conclui-se que a dexametasona e o ibuprofeno promovem analgesia preemptiva, reduzem a incidência de dor e a necessidade do uso de analgésicos após tratamentos e retratamentos endodônticos de elementos dentários assintomáticos, quando empregada a técnica de instrumentação do sistema de canais radiculares por meio de patência e ampliação dos forames apicais / Abstract: Preemptive analgesia is an analgesic regimen initiated before the onset of tissue trauma, however its efficacy on endodontic clinic is still controversial. This work evaluated whether dexamethasone and ibuprophen promote preemptive analgesia on endodontic treatments and retreatments, when compared to a placebo, when the radicular canals system instrumentation technique is employed, working 1mm beyond the real tooth length (foraminal enlargement). For this matter, 97 subjects were randomly divided into three groups and treated with a single dose of 4 mg of dexamethasone or 600 mg of ibuprofen or placebo, orally, 30 minutes before intervention, double-blinded. By the end of the procedure, volunteers were oriented to use a rescue analgesic medication (paracetamol 750 mg), only in case of pain. Notes were taken of the time period from the end of the intervention to the moment when the first pill was taken and also of the amount of medication taken during the post-operative period. The pain incidence and intensity were evaluated through two analog scales, descriptive and numerical, which were filled 4, 6 and 24 hours after the intervention. The time period until the first analgesic pill was taken was shorter for the placebo group (p<0,0001; Kruskal-Wallis test), while the consume of pills in the post-operative period was greater (p<0,0001; Kruskal-Wallis test). Considering these same parameters, no statistically significant differences were found among the groups that were treated with dexamethasone or ibuprofen. Nevertheless, these medications promoted a significant reduction of the post-operative pain after 4 and 6 hours. Considering the descriptive analogue scale, there has been a smaller proportion of patients with pain (either mild or moderate) in the groups that were treated, when comparing to the placebo group. According to the numerical analogue scale, they also promoted smaller values than the placebo. No statistically significant difference was found among the three groups after 24 hours, in any of the two evaluated scales. It may then be concluded that dexamethasone and ibuprofen promote preemptive analgesia, reduce the incidence of pain and the need of using analgesics after endodontic treatments and retreatments of the asymptomatic dental elements, when the radicular canal system instrumentation technique is employed through patency and enlargement of the apical foramens / Mestrado / Farmacologia, Anestesiologia e Terapeutica / Mestra em Odontologia

Mast cells are critical effectors of allergic disease that can be activated by numerous stimuli. We have examined mast cell control by the inflammatory cytokine, IL-33, as well as IgG. In the first study reported here, we found that the synthetic glucocorticoid, dexamethasone, potently and rapidly suppressed IL-33-induced cytokine production from murine bone marrow–derived and peritoneal mast cells, as well as human mast cells. Dexamethasone also antagonized IL-33-mediated enhancement of IgE-induced cytokine production and migration. Although dexamethasone had no effect on IL-33-induced phosphorylation of MAP kinases or NFκB p65 subunit, it antagonized AP-1 and NFκB-mediated transcriptional activity. Finally, intraperitoneal administration of dexamethasone completely abrogated IL-33-mediated peritoneal neutrophil recruitment and prevented plasma IL-6 elevation. These data demonstrate that steroid therapy may be an effective means of antagonizing the effects of IL-33 on mast cells in vitro and in vivo, acting partly by suppressing IL-33-induced NFκB and AP-1 activity. In the second study reported here, we found that Fcγ receptor crosslinkage activated the transcription factor Stat5B through a Fyn kinase-dependent pathway. We then showed that STAT5B is critical for IgG-induced cytokine production by mast cells but not macrophages. To expand these studies, we employed the K/BxN model of inflammatory arthritis, which has roles for mast cells and macrophages. In this model, Fyn or STAT5B deficiency only affected the arthritic flare that primarily depends on mast cell degranulation, without affecting the severity of the joint swelling. By contrast, Lyn kinase deficiency significantly exacerbated arthritis. These studies indicate a clinically relevant, lineage-restricted role for the Lyn/Fyn-STAT5 cascade. Collectively, our work demonstrates that mast cell activation by diverse stimuli can be suppressed by steroid intervention and selectively targeted by disrupting kinase-transcription factor pathways.

Nous avons développé des nanoparticules d’une prodrogue de glucocorticoïde, la dexaméthasone palmitate (DXP) à visée thérapeutique dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Cette maladie auto-immune est caractérisée par une inflammation articulaire, une érosion osseuse et cartilagineuse et une dérégulation du système immunitaire. Parmi les traitements indiqués dans la PR, l'utilisation des glucocorticoïdes est limitée par leurs effets secondaires importants induits par leur pharmacocinétique défavorable. Afin de traiter la PR par voie intraveineuse, la formulation de nanoparticules PEGylées semble indispensable afin d’échapper au phénomène d’opsonisation et d’espérer obtenir une accumulation spécifique au niveau des articulations inflammées. Pour cela, nous avons développé des nanoparticules de DXP (DXP-NP) stabilisées par le DSPE-PEG2000.Les caractéristiques physico-chimiques des nanoparticules obtenues ont été évaluées ainsi que leur stabilité au cours du temps. La structure interne des nanoparticules définie comme amorphe ainsi que leur très fort taux de charge prouvent ainsi l’impact du DSPE-PEG2000 dans l’organisation moléculaire des DXP-NP. In vivo, l’étude de la pharmacocinétique et de la biodistribution des DXP-NP suite à leur administration intraveineuse a démontré une circulation prolongée du système. Dans un modèle murin de polyarthrite rhumatoïde, les DXP-NP ont démontré leur accumulation spécifique dans les articulations inflammées en corrélation avec une supériorité thérapeutique significative en comparaison avec la molécule libre hydrosoluble. Des études histologiques ainsi que l’évaluation du traitement sur l’apparition d’effets indésirables complètent l’étude in vivo. / We developed nanoparticles of a glucocorticoid prodrug, dexamethasone palmitate (DXP) for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Joint inflammation, bone and cartilage erosion and dysregulation of the immune system characterize this autoimmune disease. Among the treatments indicated in RA, the use of glucocorticoids is hampered by their side effects induced by their unfavorable pharmacokinetics. To treat RA intravenously, the formulation of PEGylated nanoparticles seems essential in order to escape from opsonization and to obtain a specific accumulation in the joints inflamed. Therefore, we developed DXP nanoparticles (DXP-NPs) stabilized by the DSPE-PEG2000.The physicochemical characteristics of the nanoparticles obtained were evaluated as well as their stability over time. The amorphous internal structure of the nanoparticles and their very high drug loading thus prove the impact of DSPE-PEG2000 in the molecular organization of DXP-NPs. In vivo, the study of the pharmacokinetics and biodistribution of DXP-NPs following intravenous administration demonstrated prolonged circulation of the system. In a mouse model of rheumatoid arthritis, DXP-NPs their demonstrated specific accumulation in inflamed joints in correlation with significant therapeutic superiority in comparison with the water-soluble free molecule. Histological studies as well as adverse events evaluation supplemented the in vivo study.

Der epitheliale Natriumtransport in der postnatalen Lunge ist für einen ausgeglichenen Flüssigkeitstransport und eine gesunde Lungenfunktion unabdingbar. Eine bedeutende Rolle spielt hierbei der epitheliale Natriumkanal (ENaC). Es ist bereits bekannt, dass unter dem Einfluss von weiblichen Sexualhormonen, wie Progesteron, oder durch die Substitution von Glukokortikoiden, wie Dexamethason, die mRNA-Expression des ENaC und dessen elektrophysiologische Aktivität erhöht wird. Zur Lungenreifeinduktion werden bei Frühgeburtlichkeitsbestrebungen hohe Dosen von Glukokortikoiden verabreicht, die im fetalen Kreislauf auf hohe Progesteronkonzentrationen treffen. Die Auswirkung dieser Hormonkombination auf den epithelialen Natriumtransport ist bisher unbekannt. Um dieser Frage nachzugehen, wurden alveoläre Epithelzellen von Rattenfeten auf permeablen Membranen gezüchtet und mit unterschiedlichen Konzentrationen von Progesteron und Dexamethason inkubiert. Anschließend wurde die mRNA-Expression der drei Untereinheiten des ENaC (α, β, γ) mittels Real-Time PCR analysiert. Mit Hilfe von Ussing-Kammer Messungen wurden die Einflüsse auf den epithelialen Natriumtransport ermittelt. Durch die Experimente konnte der stimulierende Einfluss beider Hormone auf die mRNA-Expression bestätigt werden, wobei Dexamethason einen deutlich stärkeren Effekt erreichte. Durch die Kombination beider Hormone kam es zu einer signifikant geringeren mRNA-Expression und einem verminderten funktionellen Natriumtransport im Vergleich zur reinen Dexamethasoninkubation. Der Einsatz von Hormonrezeptor-Antagonisten zeigte, dass eine Blockierung des Progesteronrezeptors die mRNA-Expression erhöhte, wohingegen die Hemmung des Glukokortikoidrezeptors die mRNA-Expression der ENaCUntereinheiten verminderte. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass Glukokortikoide und weibliche Geschlechtshormone, die einzeln zur Erhöhung der Natriumabsorption führen, durch die Kombination beider Hormone ihren Einfluss auf den Natriumtransport reduzieren.

No presenta presenta resumen. / Revisión por pares