Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de mortalité dans les pays occidentaux et représentent une complication majeure du syndrome métabolique. Il est maintenant largement admis que l’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique et que l’inflammation joue un rôle pathogénique majeur dans l’initiation et la progression de la maladie athéromateuse. Il a été démontré qu’une augmentation des niveaux sériques de la protéine c-réactive (CRP), une protéine de la phase aigüe et un important constituant de la réponse immunitaire de type inné, est associée à un risque cardiovasculaire accru. Ainsi, il a été documenté qu’une augmentation de CRP, tant chez les sujets sains que chez les sujets diabétiques, était associée à une augmentation du risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. De multiples évidences suggèrent que la CRP puisse non seulement constituer un marqueur de risque des maladies cardiovasculaires mais aussi représenter un facteur pro-athérogénique direct. La dysfonction endothéliale représente un des stades les plus précoces du processus athérosclérotique et un rôle de la CRP dans la pathogenèse de la dysfonction endothéliale est postulé. Outre son origine systémique, la CRP est produite dans la lésion athérosclérotique et par diverses cellules vasculaires, dont les cellules endothéliales. Afin d’élucider le rôle de la CRP vasculaire dans l’altération de la fonction endothéliale associée au syndrome métabolique, nous avons étudié la régulation de l’expression endothéliale de la CRP par les acides gras libres (AGL) et le rôle de la CRP endothéliale dans l’inhibition de la synthèse d’oxyde nitrique (NO) par les AGL. Nos résultats démontrent que :1) l’acide palmitique (PA) induit l’expression génique de CRP au niveau de cellules endothéliales aortiques humaines (HAECs) en culture et, augmente, de manière dose-dépendante, l’expression protéique de la CRP; 2) La pré-incubation des HAECs avec des antioxydants et des inhibiteurs de la i) protéine kinase C (PKC), ii) du facteur nucléaire-kappa B, iii) des Janus kinases et des protéines de transduction et de régulation de la transcription et iv) des protéines kinases activées par les mitogènes prévient l’effet stimulant du PA sur l’expression protéique et génique de la CRP; 3) Le traitement des HAECs par le PA induit une augmentation de la production des espèces réactives oxygénées, un effet prévenu par les inhibiteurs de la PKC et par l’AICAR(5-amino-4-imidazole carboxamide 1-β-D-ribofuranoside), un activateur de la protéine kinase activée par l’AMP; 4) L’incubation des HAECs en présence de PA résulte enfin en une diminution de la production basale endothéliale de NO, un effet abrogé par la préincubation de ces cellules avec un anticorps anti-CRP. Dans l’ensemble, ces données démontrent un effet stimulant du PA sur l’expression de la CRP endothéliale via l’activation de kinases et de facteurs de transcription sensibles au stress oxydatif. Ils suggèrent en outre un rôle de la CRP dans la dysfonction endothéliale induite par les AGL. / Atherosclerotic cardiovascular disease is the leading cause of death in western countries and the major complication of metabolic syndrome. It is now widely accepted that atherosclerosis is a chronic inflammatory disease and that inflammation plays a major pathogenic role in the initiation and progression of atherosclerotic disease. It has been demonstrated that increased serum levels of C-reactive protein (CRP), a protein of the acute phase and a major constituent of the innate immune response, is associated with increased cardiovascular risk and that, in both healthy subjects and diabetic patients, high CRP enhances the risk of cardiovascular morbidity and mortality. Several evidences suggest that CRP may not only be a cardiovascular risk marker but may also represent a direct pro-atherogenic factor. Endothelial dysfunction is a characteristic feature of early-state atherosclerosis and a role of CRP in the pathogenesis of endothelial dysfunction has been proposed. In addition to its systemic origin, CRP is produced in atherosclerotic lesions and by various vascular cells, including endothelial cells. To elucidate the role of CRP in endothelial dysfunction associated with the metabolic syndrome, we studied the regulation of endothelial CRP expression by free fatty acids (FFA) and the role of endothelial CRP as mediator of the inhibitory effect of FFA on nitric oxide (NO) production. Our results demonstrated that: 1) Palmitic acid (PA) induced CRP gene expression in cultured human arterial endothelial cells (HAECs) and increased CRP protein expression in a dose-dependent manner; 2) Pretreatment of HAECs with antioxidants and inhibitors of i) protein kinase C (PKC), ii) nuclear factor-kappa B, iii) Janus kinase and signal transducer and activator of transcription and iv) mitogen-activated protein kinases prevented the stimulatory effect of PA on CRP protein and gene expression; 3) Treatment of HAECs by PA led to an increased production of reactive oxygen species, an effect prevented by PKC inhibitors and by AICAR (5-amino-4-imidazole carboxamide 1-β-D-ribofuranoside), an AMP- activated protein kinase activator; 4) Decreased production of NO was finally observed in PA-treated HAECs, an effect prevented by preincubating endothelial cells with an anti-CRP. Overall, these data indicate a stimulatory effect of PA on endothelial CRP expression through the activation of oxidative stress-sensitive kinases and transcription factors. They further suggest a role of CRP in FFA-induced endothelial dysfunction.

Le diabète est un syndrome métabolique caractérisé par une hyperglycémie chronique due à un défaut de sécrétion de l’insuline, de l’action de l’insuline (sensibilité), ou une combinaison des deux. Plus d'un million de canadiens vivent actuellement avec le diabète. La prévalence de cette maladie est au moins trois fois plus élevée chez les autochtones que dans la population canadienne en général. Notre équipe vise à étudier les effets potentiellement antidiabétiques de certaines plantes médicinales utilisées par les Cris d'Eeyou Istchee (Baie James, Québec) où l’adhérence aux traitements médicamenteux est faible, en partie à cause de la déconnection culturelle de ces derniers. Grâce à une approche ethnobotanique, notre équipe a identifié 17 plantes médicinales utilisées par cette population pour traiter des symptômes du diabète. Parmi ces plantes, l’extrait éthanolique de Rhododendron groenlandicum (Thé du Labrador) a montré un fort potentiel antidiabétique chez plusieurs lignées cellulaires, notamment les adipocytes (3T3-L1). Cette plante induit la différenciation adipocytaire probablement par l’activation du peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR γ). Cette stimulation améliore la résistance à l’insuline et constitue un mécanisme privilégié pour une classe de médicaments antidiabétiques, les thiazolidinediones. Le but de la présente étude est de valider l’efficacité et l’innocuité de R. groenlandicum in vivo, dans un modèle animal de résistance à l’insuline, d’élucider les mécanismes par lesquels cet extrait exerce ses effets antidiabétiques et d’identifier les principes actifs responsables de son activité. L'isolation et l'identification des constituants actifs ont été réalisées à l’aide d'une approche de fractionnement guidé par bioessai; en l'occurrence, l'adipogénèse. Cette approche, réalisée dans la lignée adipocytaire 3T3-L1, a pour but de mesurer leur teneur en triglycérides. Des études in vivo ont été réalisées sur le modèle de souris DIO (diet induced obesity). L'extrait éthanolique du R. groenlandicum a été incorporé à la nourriture grasse (35% d’apport calorique lipidique) à trois doses différentes (125, 250 et 500 mg / kg) sur une période de 8 semaines. Des tissus cibles de l’insuline (foie, muscle squelettique et tissus adipeux) ont été récoltés afin de faire des analyses d’immunobuvardage de type western. La quercétine, la catéchine et l’épicatéchine ont été identifiées comme étant les composés actifs responsables de l'effet antidiabétique du R. groenlandicum. Seules la catéchine et l’épicatéchine activent l’adipogénèse uniquement à forte concentration (125-150 M), tandis que la quercétine l’inhibe. L’étude in vivo a montré que le traitement avec R. groenlandicum chez les souris DIO réduit le gain de poids de 6%, diminue l'hyperglycémie de 13% et l’insulinémie plasmatique de 65% et prévient l’apparition des stéatoses hépatiques (diminution de 42% de triglycéride dans le foie) sans être toxique. Les analyses d’immunobuvardage ont montré que R. groenlandicum stimule la voie de l’insuline via la phosphorylation de l’Akt et a augmenté le contenu protéique en Glut 4 dans les muscles des souris traitées. Par contre, dans le foie, le R. groenlandicum passerait par deux voies différentes, soit la voie insulino-dépendante par l’activation de l’AKT, soit la voie insulino-indépendante par la stimulation de l’AMPK. L’amélioration observée des stéatoses hépatiques chez les souris DIO traitées, a été confirmée par une baisse du facteur de transcription, SREBP-1, impliqué dans la lipogénèse de novo, ainsi qu’une diminution de l’inflammation hépatique (diminution de l’activité d’IKK α/β). En conclusion, l’ensemble de ces résultats soutiennent le potentiel thérapeutique de Rhododendron groenlandicum et de ses composants actifs dans le traitement et la prévention du diabète de type 2. Nous avons validé l'innocuité et l'efficacité de cette plante issue de la médecine traditionnelle Cri, qui pourrait être un traitement alternatif du diabète de type 2 dans une population ayant une faible adhérence au traitement pharmacologique existant. / Diabetes is a metabolic syndrome characterized by chronic hyperglycemia due to a defect in insulin secretion, insulin action (sensitivity), or both. More than one million Canadians are currently living with diabetes. The prevalence of this disease is at least three times higher among indigenous people than in the general Canadian population. Our team studied the potential effects of certain anti-diabetic medicinal plants used by the Cree nation of Eeyou Istchee (James Bay, Quebec) where compliance to western treatment is low due in part to the cultured disconnect of the latter. Using an ethnobotanical approach, we identified 17 medicinal plants used by this population to treat symptoms of diabetes. Among these plants, the ethanol extract of Rhododendron groenlandicum (Labrador Tea) showed strong anti-diabetic potential in several cell lines, including adipocytes (3T3-L1) where it induced differentiation probably by stimulating the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR γ). Such stimulation has been shown to improve insulin resistance, a mechanism used by a class of anti-diabetic drugs, the thiazolidinediones. The aim of the present study is to validate the effectiveness and the safety of R. groenlandicum in vivo in a mouse model of insulin resistance, to elucidate the mechanisms by which it exerts its effects and to identify the active principles responsible for its activity. Isolation and identification of active constituents of R. groenlandicum were performed using a fractionation approach guided by the increase of triglyceride content in the adipocyte (3T3-L1). In vivo studies were performed on a DIO (diet induced obesity) mouse model. The ethanolic extract of R. groenlandicum was incorporated into the high fat diet (35% energy derived from lipids) at three different doses (125, 250 and 500 mg / kg) over a period of 8 weeks. Western immunoblot analysis was performed on different tissues (liver, skeletal muscle, adipose tissue) collected at the end of the study. Quercetin, catechin and epicatechin were identified as the active compounds responsible for the anti-diabetic effect of R. groenlandicum. Alone, catechin and epicatechin activate adipogenesis only at high concentrations (125-150 M) while quercetin inhibits it. In vivo, treatment of DIO mice with R. groenlandicum diminished weight gain by 6 %, reduced blood glucose by 13%, insulin plasma by 65% and prevented hepatic steatosis (triglycerides levels decreased by 42%) without significant toxicity. Western blot analysis showed that R. groenlandicum increased Glut 4 protein content in skeletal muscle by activating the insulin dependent pathway implicating Akt. Effects of R. groenlandicum on hepatic steatosis seems to involve both pathways; the insulin dependent Akt and insulin independent AMPK pathways. This correlated with decreased SREBP-1 hepatic content, a transcription factor involved in de novo lipogenesis, and with a reduction of inflammation (decrease in the activity of IKK alpha / beta). Taken together, these results support the therapeutic potential of Rhododendron groenlandicum and its active compounds in the treatment and prevention of type 2 diabetes. We validated the safety and efficacy of this plant from traditional Cree medicine. It could represent an alternative treatment of type 2 diabetes in a population that has a poor compliance to pharmacological treatments.

L’incidence du diabète chez les premières nations du Canada est plus de trois fois celle du reste du pays, dû, en partie, aux traitements culturellement inappropriés. Notre projet vise à traiter le diabète chez ces populations à partir de leur pharmacopée de médicine traditionnelle afin d’améliorer l’acceptation des traitements. En utilisant une approche ethnobotanique, notre équipe a identifié 17 plantes médicinales utilisées pour traiter des symptômes du diabète par les Cris d'Eeyou Istchee (Baie James, Québec). Parmi eux, l'extrait éthanolique de baies de Vaccinium vitis-idaea a montré un effet stimulateur sur le transport du glucose dans les cellules musculaires squelettiques et les adipocytes en culture. Le but de cette thèse était d’élucider les mécanismes par lesquels cet extrait exerce ses effets anti-hyperglycémiants, d’identifier ses principes actifs et de confirmer in vivo, son efficacité. Les résultats démontrent que V.vitis a augmenté le transport du glucose dans les cellules musculaires en cultures, C2C12 et L6 et a stimulé la translocation des transporteurs GLUT4 dans les cellules L6. L'extrait a également inhibé la respiration dans les mitochondries isolées du foie du rat. Cet effet est semblable à celui de la metformine et en lien avec la production du stress métabolique et l'activation de l'AMPK. De plus, la voie de signalisation de l’insuline ne semble pas être impliquée dans le mécanisme d’action de V. vitis. Le fractionnement guidé par la stimulation du transport du glucose a mené à l'isolation des principes actifs; la quercétine, la quercétine-3-O-galactoside, et la quercétine-3-O-glucoside. Comparable à l'extrait brut, ses composés ont stimulé la voie AMPK. Cependant, la quércetine était la seule à inhiber la respiration mitochondriale. Pour valider l'effet de V.vitis in vivo, l'extrait (1% dans l'eau de boisson) a été administré aux souris KKAy pendant 10 jours. La glycémie et le poids corporel ont été significativement réduits par V.vitis. Ces effets ont été associés à une diminution de la prise alimentaire, ce qui suggère que V.vitis diminue l'appétit. L'étude pair-fed a confirmé que les effets de V.vitis sont, majoritairement, dû à la réduction de l’appétit. De plus, V.vitis a augmenté la teneur en GLUT4 dans le muscle squelettique, a stimulé la iv phosphorylation de l'ACC et a augmenté les niveaux de PPAR-α dans le foie des souris KKAy. Ces effets se voient être additifs à l’effet anorexigène de V. vitis. Au cours du fractionnement bioguidé de l’extrait, l’ester méthylique de l'acide caféique (CAME), un produit formé lors de la procédure du fractionnement, a démontré un effet stimulateur puissant sur le transport du glucose dans les celules C2C12 et donc un potentiel anti-diabétique. Pour identifier d'autres acides caféique active (AC) et pour élucider leurs relations structure-activité et structure-toxicité, vingt dérivés AC ont été testés. Outre CAME, quatre composés ont stimulé le transport du glucose et ont activé l'AMPK suite au stress métabolique résultant d'un découplage de la phosphorylation oxydative mitochondriale. L’activité nécessite une fonction d’AC intacte dépourvu de groupements fortement ionisés et ceci était bien corrélée avec la lipophilicite et la toxicité. Les résultats de cette thèse soutiennent le potentiel thérapeutique de V. vitis, ses composés actifs ainsi que de la famille de l’AC et pour la prévention et le traitement du diabète. / Type 2 diabetes in Canadian First Nations is three times higher than the national average. Poor prognosis is partly attributed to cultural inappropriateness of pharmaceutical products. Our project aims to develop culturally adapted diabetes treatment based on traditional medicine pharmacopoeia. Our team has identified 17 plants used to treat the symptoms of diabetes by the Cree of Eeyou Istchee (James Bay, Quebec). Among them, the ethanol extract of Vaccinium vitis-idaea berries was found to have an important stimulatory effect on glucose uptake in cultured skeletal muscle cells and adipocytes. The goal of this thesis was to elucidate the mechanisms of action of this plant product as well as to isolate and identify its active constituents using a bioassay-guided fractionation approach and finally to validate the antidiabetic activity in vivo. The extract of V.vitis enhanced glucose uptake in cultured C2C12 and L6 skeletal muscle cells and stimulated the translocation of GLUT4 transporters to the cell membrane of L6 cells. It mildly inhibited ADP-stimulated oxygen consumption in isolated rat liver mitochondria, an effect similar to that of metformin and consistent with metabolic stress and the consecutive activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) pathway. The insulin pathway does not seem to be involved in V.vitis signaling. Fractionation of this plant extract, guided by glucose uptake activity, resulted in the isolation of the active principles, quercetin-3-O-galactoside, quercetin, and quercetin-3-O-glucoside. Similar to the crude extract, the quercetin glycosides and the aglycone stimulated the AMPK pathway. However, only the aglycone inhibited ATP synthase in isolated mitochondria. To validate the effect of V.vitis in vivo, the extract (1% in drinking water) was administered to KKAy mice for 10 days. Glycemia and body weight were significantly reduced by V.vitis. These effects were associated with decrease of food intake, suggesting that V.vitis reduces the appetite. The pair-fed study confirmed that the previous effects of V.vitis are almost mediated by its appetite reducing action. In addition, V. vitis-treatment increased the content of GLUT4 protein in skeletal muscle, stimulated the phosphorylation of ACC and increased the levels of PPAR-α in the liver of KKAy mice. These effects could be additives to the apetite controling effect of V. vitis. vi In the course of bioguided-fractionation, caffeic acid methyl ester (CAME), a by-product of fractionation procedure, has been shown to potently stimulate glucose uptake in cultured skeletal muscle cells and therefore to have anti-diabetic potential. To identify other active caffeic acid (CA) derivatives and to elucidate their structure–activity and structure-toxicity relationships, twenty CA derivatives were tested. In addition to CAME, four compounds were found to stimulate glucose uptake and activate AMPK. Uncoupling of mitochondrial oxidative phosphorylation by these compounds resulted in metabolic stress which could explain the activation of AMPK. The activity required an intact caffeic acid moiety devoid of strongly ionized groups and was well correlated with lipophilicity and toxicity. The results of the present thesis support a therapeutic potential for V.vitis, and its active compounds, as well as the CA family of compounds for the prevention and treatment of diabetes.

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L'intégration du traitement et de la prévention des maladies chroniques non transmissibles (MNT) au sein des soins de santé primaires représente le principal défi à venir pour la santé publique et les systèmes de santé dans les pays à faible et moyen revenu comme l’Afrique du Sud. Il constitue le principal objectif de cette thèse. L’expérience de l'intégration de la prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant (PTME) dans les soins de santé primaires (SSP) peut apporter des leçons importantes pour l'intégration de la prévention du diabète chez les femmes souffrant de diabète gestationnel récent (DSG) dans les SSP. Il a été estimé que le DSG touche plus de 9,1 % des grossesses en 2018 en Afrique du Sud. Le DSG augmente le risque de développer ultérieurement du diabète de type 2 (DT2). Le DSG multiplie par plus de 7 le risque de développer un DT2 ainsi que les risques de troubles métaboliques pour les bébés des femmes qui en sont atteintes. Cette thèse explore comment appliquer les leçons tirées de l’intégration de la PTME pour intégrer le dépistage du DSG et les initiatives de prévention du DT2 dans les soins de santé primaires de routine en Afrique du Sud. Le cadre conceptuel adapté pour cette thèse permet ainsi de comprendre les aspects de l’intégration au niveau du patient et du système de santé, englobant les contextes, les mécanismes et la mise en œuvre de l’intégration d’interventions préventives dans les services existants. L'étude s'inscrit dans le cadre du projet IINDIAGO, « Intervention intégrée du système de santé visant à réduire les risques de diabète de type 2 chez les femmes défavorisées après un diabète gestationnel en Afrique du Sud ». La thèse présente d’abord une revue narrative de l’impact de la PTME sur les services et les systèmes de soins de santé en Afrique subsaharienne (Article 1). Les résultats de cette revue montrent que la PTME a eu l’impact positif et négatif sur d’autres services de soins de santé et que son intégration dans les systèmes de santé est de plus en plus privilégiée. L’article 2 est une étude qualitative analysant l’histoire et l’expérience locales de l’intégration de la PTME dans les SSP de routine en Afrique du Sud de différents points de vue. Bien qu’elle ait constaté un fort soutien en faveur de l’intégration parmi tous les répondants, cette étude a fait état de multiples obstacles à la pleine intégration de la PTME dans les SSP, le post-partum en particulier. Les articles 3 et 4 ont utilisé les méthodes mixtes et révélé que l’intégration des services dans les SSP de routine, à base communautaire, pour dépister universellement le DSG et pour prévenir ou retarder le DT2 après le DSG, était perçue comme faisable, acceptable et nécessaire de toute urgence en Afrique du Sud. L’article 6 (dont le protocole est l’article 5) présentait une revue systématique et une méta-analyse sur la prise en charge intégrée du DSG et du DT2 dans le contexte de la multimorbidité en Afrique. Les 13 études incluses dans cette étude ont montré que la gestion intégrée du DSG et du DT2 dans le cadre de la multimorbidité était mise en œuvre avec succès, mais qu’elle nécessitait une formation et une supervision adéquates des infirmières, et la fourniture d’équipements et de médicaments additionnels au sein des systèmes de santé nationaux en Afrique. Les conclusions de cette thèse suggèrent que, bien qu’elle n’ait pas toujours été retenue, en raison de défis structurels et opérationnels, l’intégration complète plutôt que partielle des services de santé est considérée comme souhaitable et réalisable par les femmes, les travailleurs de la santé, les gestionnaires et les experts. L’intégration complète pourrait être idéale pour dépister, diagnostiquer et soigner les maladies chroniques, y compris le DSG et le DT2, au sein des SSP de routine et selon l’approche de la PTME dont les leçons d’intégration n’ont pas été adaptées à ce prochain défi de santé publique. / Integrating chronic, non-communicable diseases (NCDs) and their prevention into primary health care is the next major challenge for public health and health systems in low and middle-income countries like South Africa and is the primary focus of this thesis. The experience of integration of Prevention of Mother-to-Child Transmission (PMTCT) of HIV into primary health care (PHC) may have important lessons for integrating prevention of diabetes among women with recent gestational diabetes (GDM) into PHC. GDM was estimated to affect more than 9.1% of pregnancies in 2018 in South Africa. GDM increases the risk of developing subsequent type 2 diabetes (T2DM) more than 7-fold as well as increasing the risks of metabolic disorders for the babies of women who had GDM. This thesis conducted a systematised narrative synthesis, a systematic review and a convergent mixed methods study using primarily qualitative methods in South Africa (focus on Cape Town, Western Cape) to explore how to apply lessons from PMTCT integration in order to integrate GDM screening and T2DM prevention initiatives into routine PHC in South Africa. The adapted conceptual framework for this thesis enables to understand both patient-level and health system-level aspects of integration and encompassing the contexts, mechanisms and implementation for integrating preventive interventions in the existing services. The study was nested in the IINDIAGO project, “Integrated health system intervention aimed at reducing type 2 diabetes risks in disadvantaged women after gestational diabetes in South Africa”. The thesis first presents a narrative review of the impact of PMTCT on health care services and systems in sub-Saharan Africa (Paper 1). This review findings show that PMTCT has had positive and negative impacts on other health care services and that its integration into health systems is increasingly favored. Paper 2 qualitatively documented the local history and experience of PMTCT integration into routine PHC in South Africa from different perspectives. Though it found strong support for integration among all respondents (N=20), this study reported multiple barriers for the full integration of PMTCT into PHC, especially in postpartum. Papers 3 and 4 used mixed methods and highlighted that integrating services within routine, community-based PHC to universally screen GDM and to prevent or delay of T2DM after GDM, was perceived as feasible, acceptable and urgently needed in South Africa – but that it is not currently occurring at a satisfactory level, despite international and national guidelines. The fifth article is a published protocol for Paper 6, a systematic review and meta-analysis on the integrated management of GDM and T2DM in the context of multimorbidity in Africa. This was a study in which all 13 included studies showed that integrated management of GDM and T2DM within multimorbidity was successfully implemented but it required adequate training and supervision of nurses, provision of additional equipment and drugs to the existing resources within national health systems in Africa. This thesis concludes that although not always opted for, due to structural and operational challenges, the full instead of partial integration of health services to screen, diagnose and care for chronic diseases including GDM and T2DM into routine PHC, following the PMTCT approach, was seen as both desirable and feasible by women, health workers, managers, and experts. However, the lessons learned through the history of PMTCT and its integration have not been adapted to this next public health challenge.

Le prédiabète et le diabète de type 2 (DT2) affectent approximativement 9 millions de canadiens, soit près de 30% de la population. Le DT2 est caractérisé par une résistance à l’insuline (RI) qui ne peut être compensée par une sécrétion d’insuline augmentée. La dysfonction du tissu adipeux blanc (TAB) est centrale à ce phénomène et est caractérisée par de l’inflammation et un flux augmenté de lipides vers les tissus périphériques, dont on sait qu’ils favorisent le développement de RI et une hypersécrétion d’apoB-lipoprotéines (apoB) par le foie menant à une élévation de l’apoB plasmatique. En parallèle, les études épidémiologiques montrent que l’apoB plasmatique prédit le développement du DT2 de 3 à 10 ans avant l’apparition de la maladie, indépendamment de facteurs de risque classiques. Dans cette thèse, nous avons formulé l’hypothèse que l’augmentation de la sécrétion d’apoB-lipoprotéines secondaire à un TAB dysfonctionnel contribue à aggraver cette même dysfonction. En ce sens, les apoB-lipoprotéines et le TAB seraient le centre d’un cercle vicieux menant au développement de facteurs de risque cardiométaboliques. Au courant de cette investigation, nous avons combiné des expériences in vitro, ainsi que des analyses post-hoc sur des données in vivo et ex vivo au sein d’une population d’hommes et de femmes post-ménopausées recrutés à l’Institut de recherches cliniques de Montréal pour deux études métaboliques entre 2006 et 2019. En circulation, 90% de apoB-lipoprotéines sont des LDL. Le nombre d’apoB-lipoprotéines en circulation se mesure par l’apoB plasmatique, qui est associé au développement du TAB dysfonctionnel chez l’humain via divers mécanismes. Parmi ceux-ci, l’enrichissement postprandial des lipoprotéines riches en triglycérides (TG) par l’apolipoprotéine C-I (apoC-I) sécrétées par le TAB a été suggéré comme un facteur contributoire. Dans un premier manuscrit, nous montrons que les sujets (N=39) avec un TAB dysfonctionnel sécrètent de plus grandes quantités d’apoC-I, ce qui est associé spécifiquement à une clairance postprandiale réduite des chylomicrons. Cette dysfonction semble due à une diminution de l’hydrolyse des TG secondaire à une inhibition de la lipase lipoprotéique (LPL) des adipocytes, ce qui constitue un nouveau mécanisme par lequel le TAB contribue à l’augmentation de l’apoB plasmatique. La proprotéine convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) est une enzyme circulante qui cible les récepteurs aux apoB-lipoprotéines comme le récepteur aux LDL (LDLR) et le CD36. Une PCSK9 circulante faible combinée à un haut apoB plasmatique, donc un ratio apoB-sur-PCSK9 élevé, est fortement associée au TAB dysfonctionnel et à la RI, suggérant qu’une augmentation de l’internalisation des apoB-lipoprotéines par voie de récepteurs joue un rôle dans ces pathologies. En parallèle, les apoB-lipoprotéines, principalement les LDL natifs et oxydés, activent l’inflammasome NLRP3 (Nucleotide-binding domain and Leucine-rich repeat Receptor, containing a Pyrin domain 3), le récepteur intracellulaire responsable de la sécrétion d’interleukine 1 bêta (IL-1), dont on sait qu’elle joue un rôle majeur dans le développement de l’inflammation liée au DT2. Dans un deuxième manuscrit, nous montrons que le ratio apoB-sur-PCSK9 plasmatique est un index, dans les états à jeun et postprandial, de l’expression des récepteurs aux apoB-lipoprotéines LDLR et CD36 en surface du TAB chez une population en surpoids ou obèse (N=31). Ce même ratio est aussi indicateur de la régulation à jeun et postprandial de l’expression de l’inflammasome NLRP3 et de l’infiltration de macrophages au sein du TAB. Finalement, les études épidémiologiques récentes suggèrent que le risque de DT2 est aussi augmenté chez les sujets avec un LDL cholestérol (LDL-C) faible causé par des variants génétiques perte-de-fonction dans le gène de la PCSK9 ou suite à une thérapie hypocholestérolémiante. Dans un troisième manuscrit, nous montrons que, chez les sujets avec LDL-C faible (<3.5mM, N=28), une PCSK9 plasmatique plus basse identifie les sujets avec une expression augmentée de LDLR et CD36 en surface de leur TAB. Malgré le LDL-C faible, les sujets avec une PCSK9 faible montraient une dysfonction du TAB et à un indice de disposition diminué et une sécrétion augmentée d’IL-1, suggérant une progression vers le DT2. Dans une exploration mécanistique, une exposition chronique des adipocytes humains SGBS aux LDL natifs induit une différenciation anormale, marquée par une diminution de leur fonction. Bien que ce phénomène soit indépendant de l’inflammasome NLRP3, qui n’est pas exprimé chez ces adipocytes, les LDL natifs induisent une augmentation du ratio de sécrétion d’IL-1 actif relativement à la pro-IL-1 inactive qui suggère une activation du système NLRP3 chez les macrophages humains THP-1. En conclusion, ces données suggèrent que le TAB dysfonctionnel contribue en partie via une sécrétion d’apoC-I à la clairance réduite des lipoprotéines et, donc, à l’hyperapoB et au risque cardiométabolique. En retour, une internalisation plus grande d’apoB-lipoprotéines par voie des récepteurs semble associée au développement d’un TAB dysfonctionnel et aux facteurs de risque cardiométaboliques associés. Au sein du TAB, au niveau cellulaire, ceci pourrait être dû à un effet concomitant des LDL natifs, qui induiraient une baisse de différenciation des préadipocytes menant à leur dysfonction ainsi qu’une activation de l’inflammasome NLRP3 chez les macrophages. / Prediabetes and type 2 diabetes (T2D) affect approximately 9 million Canadians, which represents close to 30% of the population. T2D is characterized by insulin resistance (IR) that cannot be compensated by increased insulin secretion. White adipose tissue (WAT) dysfunction is at the root of this pathology and is characterized by increased lipid flux to peripheral tissues causing IR and hypersecretion of apoB-lipoproteins (apoB) by the liver, contributing to increased plasma apoB. In line, epidemiological studies show that plasma apoB is an independent predictor of T2D development 3 to 10 years before onset. In this thesis, we formulated the hypothesis that increased secretion of apoB-lipoprotein secondary to WAT dysfunction promotes further development of this dysfunction in a feed-forward cycle that contributes to increased metabolic risk. To investigate this, we have combined in vitro experiments as well as post hoc analyses of in vivo and ex vivo data from a cohort of men and postmenopausal women recruited from two metabolic studies conducted at Institut de recherches cliniques de Montréal between 2006 and 2019. In circulation, more than 90% of apoB-lipoproteins are in the form of LDL. The number of apoB-lipoproteins (measured by plasma apoB), is associated to the development of WAT dysfunction in humans via different mechanisms. Postprandial enrichment of triglyceride-rich lipoproteins (TRL) by WAT-secreted apoC-I has been proposed as one of them. In a first manuscript, we show that subjects (N=39) with dysfunctional WAT secrete greater amount of apoC-I, which is associated specifically to delayed postprandial chylomicrons clearance in a mechanism that appears to be dependent on apoC-I-mediated inhibition of adipocyte lipoprotein lipase. This constitutes a new mechanism linking adipose tissue dysfunction to increased plasma apoB. Proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) is a circulatory enzyme that targets apoB-lipoprotein receptors, such as the LDLR and CD36, for degradation. Low circulating PCSK9 relative to high plasma apoB, expressed as a higher apoB-to-PCSK9 ratio, is strongly associated to WAT dysfunction and IR, suggesting that increased receptor-mediated uptake of apoB-lipoproteins plays an important role in these pathologies. In parallel, apoB-lipoproteins, mostly native and oxydized LDL, activate the NLRP3 inflammasome (Nucleotide-binding domain and Leucine-rich repeat Receptor, containing a Pyrin domain 3). The NLRP3 inflammasome is an intracellular receptor responsible for interleukin-1 beta (IL-1) secretion, which is known to be implicated in the pathogenesis of T2D. In a second manuscript, we demonstrate in overweight and obese subjects (N=31) that the apoB-to-PCSK9 is indeed an index of WAT surface-expression of LDLR and CD36 both at fasting and in the postprandial state. Similarly, the apoB-to-PCSK9 ratio is associated with chronic NLRP3 inflammasome priming at fasting and with postprandial macrophage infiltration and concomitant NLRP3 upregulation within WAT. Finally, recent epidemiological studies suggest an increased risk for T2D in subjects with low plasma LDL cholesterol (LDL-C) secondary to loss-of-function genetic variants in PCSK9, or secondary to cholesterol-lowering therapies. In a third manuscript, we show that in subjects with low LDL-C (<3.5mM, N=28), lower plasma PCSK9 identifies subjects with higher WAT LDLR and CD36 surface-expression. Despite having lower LDL-C, subjects with lower plasma PCSK9 show dysfunction WAT and decreased disposition index. Mechanistically, human SGBS adipocytes chronically exposed to native LDL show impaired differentiation and concomitant dysfunction. While this phenomenon cannot be described by NLRP3 inflammasome activation, since it is not expressed in these adipocytes, native human LDL increase the ratio of secreted active Il-1 relative to inactive pro-IL-1 suggesting activation of the NLRP3 inflammasome in human THP-1 macrophages. In conclusion, these observations suggest that dysfunctional WAT promotes delayed postprandial lipoprotein clearance via increased apoC-I secretion, thus promoting hyperapoB and increased cardiometabolic risk. In turn, upregulated receptor-mediated uptake of apoB-lipoproteins appears to be connected to the development of WAT dysfunction and associated cardiometabolic risk factors. At the cellular level within WAT, this could be secondary to a concomitant effect of LDL on preadipocytes inducing their reduced differentiation and function and on macrophage inducing activation of the NLRP3 inflammasome.

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie chronique affectant 3 millions de canadiens. Une augmentation progressive de la résistance à l'insuline (RI) et de la sécrétion d'insuline est observée chez des sujets normoglycémiques bien avant la survenue du DT2. La moindre fonction du tissu adipeux blanc (TAB) est centrale dans le développement du DT2 car elle accroît le flux d'acides gras vers les tissus périphériques, y induisant la RI, l'hyperinsulinémie et l’inflammation chronique. Durant ma maîtrise, nous avions démontré que les lipoprotéines de basses densité (LDL) natifs réduisent la différentiation et la fonction des adipocytes et induisent la dysfonction du TAB humain. De plus, nous avions montré qu'un taux plasmatique élevé d'apolipoprotéine B (apoB), indiquant un nombre élevé d'apoB-lipoprotéines dont principalement les LDL, est associé à la RI, la sécrétion d'insuline gluco-stimulée (SIGS) élevée, la clairance plasmatique retardée des gras alimentaires et la moindre fonction du TAB chez 81 sujets obèses non diabétiques. Afin de déterminer si l'apoB plasmatique permet aussi d'identifier les sujets obèses répondant le mieux à une diète hypocalorique en termes de réduction des facteurs de risque du DT2, nous avons testé l'effet d'une intervention hypocalorique de six mois. Parmis 59 sujets qui ont terminés l’intervention, nous avons mesuré une diminution de la SIGS et une amélioration de la fonction du TAB seulement chez les sujets avec apoB plasmatique élevée. Toutefois, les mécanismes de ces effets délétères possibles des apoB-lipoprotéines n'avaient pas été explorés. Des évidences suggèrent que l'activation chronique de l'inflammasome Nucleotide- binding domain and Leucine-rich repeat Receptor containing a Pyrin domain 3 (NLRP3) et la sécrétion d'interleukine-1b (IL-1b) promeuvent la dysfonction du TAB et la RI systémique. Cependant, les signaux métaboliques induisant l'inflammasome NLRP3 dans le TAB humain sont inconnus. Afin de tester si l'activation de l'inflammasome NLRP3/système IL-1b participe au mécanisme précédemment identifié liant les apoB-lipoprotéines et les facteurs de risque du DT2, nous avons investigué l'association et l'effet direct des apoB-lipoprotéines sur le système IL-1b. Nous avons démontré chez 81 sujets obèses non-diabétiques que les individus avec apoB plasmatique élevée montrent un taux élevé d'antagoniste du récepteur à l'IL-1 (IL-1Ra) plasmatique, un marqueur de l'activation systémique de la voie IL-1b. Aussi, les associations entre l'apoB plasmatique élevée et la RI et SIGS étaient statistiquement dépendantes des niveaux d'IL-1Ra plasmatique. Dans une autre population de 32 sujets, nous avons démontrés que ceux avec apoB plasmatique élevée ont une sécrétion augmentée d'IL-1b par le TAB ex vivo. Les relations entre l'apoB plasmatique, la clairance plasmatique retardée des gras alimentaires et la sécrétion de C-peptide glucostimulée étaient statistiquement dépendantes de la sécrétion d'IL- 1b du TAB. Puis, les LDL natifs ajoutés au TAB ex vivo induisaient la sécrétion d'IL-1b, y agissant en tant que signaux d'amorçage (1er signal de l'inflammasome NLRP3/système IL-1b). En conclusion, ces résultats suggèrent que les LDL natifs, forme principale d'apoB- lipoprotéines, régulent positivement l'inflammasome NLRP3 du TAB humain. Ceci pourrait expliquer la dysfonction du TAB, l'hyperinsulinémie et l'incidence élevée du DT2 présents chez les sujets avec apoB plasmatique élevée. En outre, ils suggèrent que l'apoB plasmatique élevée pourrait être un biomarqueur permettant d'identifier les sujets obèses qui répondraient le mieux à la diète hypocalorique afin de réduire le risque de DT2. / Type 2 diabetes (T2D) is chronic disease affecting 3 million Canadians and a new case is diagnosed every 3 minutes in Canada. Long before the onset of T2D, a progressive increase in insulin resistance (IR) and insulin secretion is observed in normoglycemic subjects. A decreased white adipose tissue (WAT) function is central to the development of T2D as it promotes an increased fatty acid flux to peripheral tissues, inducing IR, hyperinsulinemia and chronic inflammation. During my MSc, we reported that low density lipoproteins (LDL) reduce the differentiation and function of adipocytes and induce the dysfunction of human WAT. Moreover, we showed that elevated plasma apolipoprotein B (apoB), indicating high numbers of circulating apoB-lipoproteins mainly in the form of LDL, is associated to IR, elevated glucose-induced insulin secretion (GIIS), delayed postprandial plasma clarance of fat and reduced WAT function in 81 non-diabetic obese subjects. To explore whether apoB also identifies obese subjects who best respond to weight loss to reduce risk factors for T2D, we tested the effect of a 6 months hypocaloric diet. We showed in the 59 completers of the hypocaloric intervention that the decrease in GIIS and increase in WAT function were significant in subjects with high plasma apoB but not in subjects with low plasma apoB. However, the mechanism underlying the negative effects apoB-lipoproteins was yet unexplored. Chronic activation of the Nucleotide-binding domain and Leucine-rich repeat Receptor containing a Pyrin domain 3 (NLRP3) inflammasome and secretion of interleukin-1b (IL-1b) promote WAT dysfunction and systemic IR. However, endogenous metabolic signals that induce the activation of WAT NLRP3 inflammasome are unknown. To test if the activation of the NLRP3 inflammasome/ IL-1b system is an underlying mechanism linking apoB- lipoproteins to risk factors for T2D, we examined the association and direct effect of apoB- lipoproteins on the IL-1b system. We observed in our cohort of 81 non-diabetic obese subects that subjects with high plasma apoB have higher plasma IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra), which is an marker of systemic activation of the Il-1b pathway. Furthermore, the associations between high plasma apoB and IR and GIIS were statistically dependent on plasma IL-1Ra. Additionnaly, in a separate population of 32 subjects, we demonstrated that subjects with high plasma apoB have higher ex vivo WAT IL-1b secretion. The relation between plasma apoB and delayed postprandial plasma fat clearance and elevated glucose-induced C-peptide secretion were statistically dependent on WAT IL-1b secretion. Finally, native LDLs directly induce IL- 1b secretion from ex vivo WAT, acting primarily as priming signals (i.e. the first signal leading to activation of the NLRP3 inflammasome/ IL-1b system). In conclusion, the findings from this thesis suggest that native LDL, the main form of apoB-lipoproteins, upregulate human WAT NLRP3 inflammasome. This may explain WAT dysfunction, hyperinsulinemia and higher incidence of T2D in subjects with high plasma apoB. Moreover, they suggest that high apoB may serve as biomarker to identify obese subjects who best respond to a hypocaloric-intervention to reduce the risk of T2D.

Un score de risque polygénique (SRP) a été mis au point pour permettre une prédiction précoce du risque de néphropathie chez les patients atteints de diabète de type-2 (DT2). Le but de cette étude était d’évaluer l’impact économique de l’implantation du SRP pour la prévention de la néphropathie chez les patients atteints du DT2, par rapport aux méthodes de dépistage habituelles au Canada. Tout d’abord, une revue systématique de la littérature a été effectuée pour examiner les évaluations économiques publiées sur le DT2 et la néphropathie. Les principales techniques de modélisation observées dans cette revue ont été utilisées pour réaliser une analyse coût-utilité à l’aide d’un modèle de Markov. Les états de santé du modèle étaient la pré-insuffisance rénale (pré-IR), l’IR et le décès. Les paramètres d’efficacité du modèle ont été basés sur les résultats de l’étude ADVANCE. Les analyses ont été menées selon une perspective du système de soins et une perspective sociétale. Sur un horizon temporel de la vie entière du patient, le SRP était une stratégie dominante par rapport aux méthodes de dépistage habituelles, selon les deux perspectives choisies. En effet, le SRP était moins coûteux et plus efficace en termes d’années de vie ajustée en fonction de la qualité, par rapport aux techniques de dépistage usuelles. Les analyses de sensibilité déterministe et probabiliste ont démontré que les résultats demeurent dominants dans la majorité des simulations. Cette évaluation économique démontre que l’adoption du SRP permettrait de réduire les coûts et d’améliorer la qualité de vie des patients. / The current screening method for diabetic nephropathy (DN) is based upon the detection of urinary albumin and the decline of estimated glomerular filtration rate, which occurs relatively late in the course of the disease. A polygenic risk score (PRS) was developed for early prediction of the risk for type 2 diabetes (T2D) patients who experience DN. The aim of this study was to assess the economic impact of the implementation of the PRS for the prevention of DN in T2D patients, compared to usual screening methods in Canada. First, a systematic literature review was conducted to examine all published economic evaluations in T2D and DN. The main trends in modelling technics obtained from this review were used to conduct a cost-utility analysis using a Markov model. Health states include pre-end-stage renal disease (Pre-ESRD), ESRD and death. Model efficacy parameters were based on prediction of outcome data by polygenic-risk testing of the ADVANCE trial. Analyses were conducted from Canadian healthcare and societal perspectives. Over a lifetime horizon, the PRS was a dominant strategy compared to usual screening methods, from both a healthcare system and societal perspective. In other words, the PRS was less expensive and more effective in terms of quality-adjusted life years compared to usual screening technics. Deterministic and probabilistic sensitivity analyses showed that results remained dominant in the majority of simulations. This economic evaluation demonstrates that the adoption of the PRS would not only be cost saving but would also help prevent ESRD and improve patients’ quality of life.

Introduction : Les maladies chroniques non transmissibles (MCNT) tuent chaque année près de 41 millions de personnes au monde, ce qui représente 71% du taux de mortalité mondiale. Le taux d’accroissement de ces maladies est plus élevé en Afrique Sub-Saharienne (ASS) comparativement au reste des pays du monde. Le Cameroun n’est pas en reste avec 35% du taux de mortalité attribuable aux MCNT dont l’hypertension artérielle (HTA) et le diabète de type 2 (DT2) qui sont en tête de liste, avec une prévalence de 32,1% et de 5,8% respectivement. L'HTA et le DT2 sont des maladies chroniques, coûteuses pour les patients et leurs familles qui supportent généralement seuls les coûts de traitement au Cameroun, compte tenu de l'insuffisance ou l’absence d'un système d'assurance maladie. De plus, ce qui est scientifiquement bien défini n’est pas toujours socialement/culturellement acceptable ou ne donne pas lieu à des changements de comportements attendus. Il en résulte une prépondérance de la non-observance des plans thérapeutiques par les patients. Il est donc urgent de mettre en œuvre des interventions à faible coût/efficacité axées sur les patients, qui leur permettent de mieux contrôler et de gérer leur maladie. Les interventions basées sur l’autonomisation des patients et de leurs familles, en plus d’améliorer la qualité des soins de santé, seraient utiles pour assurer l’observance des patients. Elles favoriseraient un meilleur contrôle de leurs paramètres biochimiques et physiques ainsi qu’une amélioration de leur mode de vie, notamment quand il s’agit des MCNT comme l’HTA et le DT2. L’objectif de la présente recherche est d’explorer les obstacles et facilitateurs de l’autonomisation des patients atteints de DT2 ou HTA au niveau individuel, organisationnel et systémique selon le point de vue et l’expérience de différents acteurs du système de soins camerounais. Méthodologie : Pour réaliser cette recherche, nous avons utilisé différentes méthodes de collecte et d’analyse des données. Nous avons d’abord réalisé́ une revue systématique avec méta-analyse pour identifier les interventions basées sur l’autonomisation des patients et leur efficacité dans le contrôle du DT2 en ASS. Nous avons utilisé les données issues de la revue systématique et d’autres écrits scientifiques pour développer un cadre conceptuel intégré multiniveau, adapté à notre contexte d’étude, le Cameroun. Nous avons ensuite eu recours à une étude qualitative multiniveau. Cette étude réalisée sur le terrain était une étude de cas unique à trois niveaux d’analyse imbriquée (macro, méso, micro). Pour explorer les barrières et les facilitateurs à l’autonomisation des patients, des entrevues semi-structurées ont été réalisées avec les patients (n = 23 participants) et leurs familles (n = 17 participants), les professionnels de la santé (six infirmiers/infirmières, deux médecins généralistes, et quatre médecins spécialistes) et les décideurs politiques (deux décideurs institutionnels et six décideurs centraux). Un groupe de discussion a été réalisé avec les patients préalablement interviewés (six participants). Des observations non participantes des consultations (n = 29) dans les bureaux des médecins spécialistes et des dispensations des services et soins de santé (n = 7) dans les salles d’hospitalisation ont été faites. Puis, des documents en rapport avec la prise en charge des patients diabétiques et hypertendus (n = 9) ont été analysés. Nous avons analysé ces données qualitatives à l'aide d'analyses thématiques et lexicométriques. Résultats: La revue systématique avec méta-analyse nous a permis de mettre en exergue l’efficacité des interventions basées sur l’autonomisation des patients en Afrique subsaharienne dans le contrôle du DT2 via l’amélioration de la glycémie et de la pression artérielle. Cette étude soutient les conclusions selon lesquelles les interventions à long terme et les interventions liées aux habitudes de vie seraient les plus efficaces dans l'amélioration du contrôle de la glycémie et de la pression artérielle. Cette efficacité était surtout liée à la fréquence des rencontres, au soutien à l’éducation des patients et à la participation active d’une équipe multidisciplinaire. L’étude multiniveau réalisée à l’hôpital de district de santé de Byiem-Assi (HDSB) au Cameroun a révélé que les facteurs exerçant une influence sur l'autonomisation des patients dans le contrôle de la maladie, identifiés par les différents participants à l’étude étaient similaires dans le même groupe de participants, et variaient beaucoup d’un groupe de participants à l’autre (ex : patients versus professionnels de la santé). Les participants identifiaient majoritairement les facteurs aux niveaux individuels et organisationnels, comparés à ceux du niveau central ou national, très peu ou pas connus des patients et leurs familles. Parallèlement, les décideurs politiques semblaient méconnaitre plusieurs facteurs au niveau individuel qui influencent l’autonomisation des patients. Les facteurs présents au niveau central, bien que peu nombreux et moins connus par les patients et leurs familles ainsi que certains professionnels de la santé, étaient généralement à l’origine des facteurs d’ordre individuel et organisationnel. Les facteurs identifiés par les patients étaient principalement liés à l'autogestion de la maladie. Il s’agissait des facteurs directement liés à la gestion de la maladie, identifiés au niveau individuel, en rapport avec les habitudes de vie des patients et sur lesquels ils pouvaient exercer un certain contrôle. Les facteurs au niveau organisationnel / hospitalier étaient plus ciblés par les membres de la famille, à l’exemple de long temps d’attente, indirectement liés à la gestion de la maladie par les patients et sur lesquels ils n’avaient aucun contrôle. L’implication des patients et leurs familles dans le processus de prise de décision et les supports à l’autogestion de la maladie aidaient ces derniers à mieux s’approprier leur rôle dans le contrôle de la maladie et à être responsables de leurs actions, et ultimement à développer un fort sentiment de cohérence. Cette étude met en exergue le rôle important que jouent les membres de la famille dans le développement de l’autonomisation des patients pour un meilleur contrôle de l’HTA et du DT2. Les facteurs identifiés par les professionnels de la santé étaient principalement liés à la prestation des services et soins de santé au niveau organisationnel et à l'autogestion de la maladie au niveau individuel. Les décideurs politiques étaient principalement axés sur les politiques / programmes élaborés au niveau central du ministère de la Santé et sur la prestation de services et soins de santé au niveau organisationnel. L’implication des professionnels de la santé dans le processus de prise de décision pour la prestation des services et soins de santé contribuait à promouvoir leur sentiment d'appropriation et de responsabilité sur ce qu'ils faisaient pour aider leurs patients à développer leurs capacités d'autogestion pour mieux contrôler leur maladie. Conclusion : A notre connaissance, cette étude est une première au Cameroun et dans l’ensemble des pays de l’ASS. Elle intègre les différents niveaux du système de soins avec la participation de différents acteurs pour l’exploration des facteurs qui contribuent ou pas à l’autonomisation des patients. Bien que les interventions axées sur la modification des facteurs au niveau individuel soient essentielles, il est nécessaire de développer aussi des interventions ciblant les obstacles organisationnels et politiques au développement de l’autonomisation des patients. Les interventions ciblant simultanément ces facteurs à plusieurs niveaux peuvent être plus efficaces que les interventions à un seul niveau. Le cadre conceptuel intégré que nous avons développé est une véritable contribution pour l’avancement de la science et pour le développement et la mise en œuvre des interventions futures de lutte contre les MCNT telles que l’HTA et le DT2. Dans l'ensemble, les résultats de cette thèse seront importants pour les cliniciens, les chercheurs, les patients et les décideurs politiques directement ou indirectement impliqués dans la prévention et le contrôle de l’HTA et du DT2 au Cameroun ainsi que dans des contextes similaires aux pays à revenu faible ou intermédiaire. / Background: Chronic noncommunicable diseases (CNCDs) kill nearly 41 million people worldwide each year, accounting for 71% of the global mortality rate. The rate of growth of these diseases is higher in Sub-Saharan Africa (SSA) compared to the rest of the world. In Cameroon, 35% of the mortality rate is attributable to CNCDs; hypertension (HTN) and type 2 diabetes (T2D) on the top of the list with the prevalence of 32.1% and 5.8%, respectively. HTN and T2D are long-term management diseases, financially draining for patients and their families generally bearing treatment costs in Cameroon, given the inadequate or non-existence of a health insurance system. Furthermore, what is scientifically known is not always socially or culturally acceptable or results in expected behavioural changes. This has resulted in a preponderance of patients’ being non-adherent to therapeutic plans. Thus, there is an urgent need to implement cost-effective patient-based interventions that empower patients to control and manage their own disease. Interventions based on patient empowerment have shown that, in addition to improving the quality of health care are necessary for patient adherence, allowing them to better control their biochemical and physical parameters as well as their lifestyle, especially when it comes to CNCDs such as HTN and T2D that patients are likely to deal with for the rest of their lives. The objective of this research is to explore the potential barriers and facilitators to patient empowerment at the individual, organizational, and systemic levels from the perspective and experience of different actors in the Cameroonian health care system. Method: For this thesis, we used different methods of data collection and analysis. We first conducted́ a systematic review and meta-analysis to identify patient empowerment-based interventions and their effectiveness in controlling T2D in sub-Saharan Africa. We did the literature review to develop an integrated multi-level conceptual framework adapted to our study context in Cameroon. The qualitative study that followed was a single case study with entailing three levels of embedded analysis within the primary healthcare district hospital (PHCDH) in Cameroon (macro, meso, micro). To explore barriers and facilitators to the development of patient empowerment, semi-structured interviews were conducted with patients (n = 23 participants) and their families (n = 17 participants), health professionals (six nurses, two general practitioners, four specialists) and policy makers (two institutional decision makers, six central decision makers). A focus group was conducted with patients (six participants), non-participant observations of consultations (n = 29) and health care delivery (n = 7), and document reviews related to the management of diabetic and hypertensive patients (n = 9). We analyzed these qualitative data using thematic and lexicometric analysis. Results: The systematic review and meta-analysis supports the findings that interventions based on patient empowerment may improve glycemia (HbA1c) and blood pressure of patients with T2D in SSA. The long-term and lifestyle interventions appeared to be the most effective interventions for glycemic control. Effectiveness that was mainly related to the frequency of meetings, the support for patient education and the active participation of a multidisciplinary team. The multilevel study conducted at the PHCDH in Cameroon revealed that factors influencing the development of patient empowerment in disease control identified by the different participants were similar within the same group and different between groups. There was a preponderance of factors identified at the individual and organizational levels, compared to factors identified at the central level. While patients and families knew very little about the central level factors, at the same time, policy makers seemed to be unaware of several factors at the individual level that influence the development of patient empowerment. The factors present at the central level were generally trigger those identified at the individual and organizational levels. Factors identified by patients were mainly associated with disease self-management. Present at the individual healthcare system level, they were related to patients' lifestyles, over which they could exercise some control. Factors at the organizational/hospital level were more targeted by family members, such as long waiting times, which were indirectly related to the patients' management of the disease and over which they had no control. Involving patients and their families in the decision-making process and providing them with supports for self-management of the disease helped them to have a sense of ownership and responsibility over what they are doing which leads to a sense of empowerment. This study further emphasizes the important role that family members called "caregivers" play in the development of patient empowerment in the disease-control process. Factors identified by health professionals were mainly related to the delivery of health care and services at the organizational level and to self-management of the disease at the individual level. Policy makers were mainly focused on policies/programs developed at the central level of the ministry of health and on the delivery of health care and services at the organizational level. Involving health care professionals in the decision-making process for the delivery of health care services tended to increase their sense of ownership and responsibility over what they were doing to help their patients develop self-management skills to better control their disease. Conclusion: To our knowledge, no prior study to this exists in Cameroon and in SSA countries that integrates the different levels of the health care system with different participants to explore the factors that contribute or not to the development of patient empowerment. While interventions focused on changing patient-level factors are essential, there is a need for more interventions addressing organizational and political barriers to the development of patient empowerment. Interventions simultaneously targeting these multilevel factors may be more effective than single-level interventions. The integrated conceptual framework we have developed is a real contribution to the advancement of science and to the development and implementation of future interventions for CNCDs such as HTN and T2D. Overall, the results of this thesis will be important for clinicians, researchers, patients, and policy makers directly or indirectly involved in the prevention and control of HTN and T2D in Cameroon as well as in similar settings in low- and middle-income countries.