Objetivo general: - Conocer la prevalencia de déficit de conductas de autocuidado en la población adulta con diabetes tipo 2 (DMT2) del área de salud de Cáceres y determinar los factores o variables asociados a dicho déficit. Objetivos específicos: - Describir el nivel de autocuidado de las personas adultas con DMT2 en relación con la alimentación, ejercicio, cuidado de los pies, control de la glucemia, tratamiento farmacológico, y asistencia a las consultas para su control, a partir de las formas en que expresan el cuidado de su enfermedad. - Determinar si existe asociación entre el nivel de autocuidado y determinadas variables sociodemográficas, de comorbilidad, de información y de zona básica de salud. - Conocer de qué fuentes y de qué forma las personas con DMT2 obtienen la información sobre las conductas de autocuidado. Material y método: Estudio analítico observacional de corte transversal. La población de estudio fueron las personas mayores de 40 años con diagnóstico de DMT2 que acuden a las consultas de enfermería de atención primaria del área de salud de Cáceres para su atención. La muestra estuvo conformada por 260 personas. La obtención de los datos fue a través de la entrevista personal mediante un cuestionario estandarizado elaborado para esta investigación que mide las acciones de autocuidado en cuanto al régimen terapéutico que la enfermedad impone. Resultados: Las características de la muestra fueron similares a las de otros estudios en poblaciones con DMT2. La media de edad fue de 68 años, con predominio de mujeres. Sólo un 15,8% tenían normopeso, la mitad sin estudios, el 80% convive con algún miembro de su familia, más de un tercio son amas de casa y el 42% de los participantes fueron diagnosticados de diabetes hace más de 10 años. El déficit de autocuidado lo presentaron el 49,8% para el cuidado de los pies, el 26,6% para el ejercicio, el23,8% para el control de la glucemia, el 8,1% para la alimentación, el 6,2% para la asistencia a los controles y el 1,2% para el tratamiento farmacológico. El déficit de autocuidado se asoció en la alimentación con el sexo del paciente, el lugar de residencia y el sector profesional. En el ejercicio sólo con la edad, decreciendo el déficit a medida que aumenta la edad de las personas. En el autocuidado de los pies se relacionó con la situación laboral, los antecedentes familiares, haber tenido complicaciones por la diabetes, ser fumador y la edad, siendo los mayores de 70 años los que menos déficit presentaron. En el control de la glucemia el autocuidado se relacionó con la duración de la diabetes, el índice de masa corporal, la información dada por el médico y la información escrita. En la asistencia a las consultas de control se asoció con que el paciente hubiera tenido complicaciones derivadas de su enfermedad. No se observó asociación entre el déficit de autocuidado en el tratamiento farmacológico y ninguna de las variables estudiadas. Para el 98,5% de los participantes, la principal fuente de información sobre los autocuidados de la diabetes fueron los profesionales sanitarios, manifestando el 92,3% que la información sobre los autocuidados recibida de la enfermera es suficiente. Todos habían recibido información individual y ninguno manifestó haber recibido información en grupo. Más de un tercio consideró que la información escrita es insuficiente, así como la información recibida por los familiares. Conclusiones: Las personas con DMT2 presentan déficits de autocuidado, siendo especialmente relevantes en el tratamiento no farmacológico. La prevalencia de déficit de autocuidado se asoció a factores individuales: no modificables por el sistema sanitario como la edad, sexo y situación laboral; modificables como el tabaquismo y el índice de masa corporal. A factores derivados de la enfermedad como el tiempo de evolución de la diabetes y padecer complicaciones. Así mismo, la prevalencia de déficits de autocuidado se asoció a factores del entorno sanitario en cuanto a la información proporcionada por los profesionales, la información escrita recibida por los pacientes y la información facilitada a los familiares. La identificación y comprensión de estos factores facilita diseñar e implementar estrategias adecuando de forma más efectiva el proceso de intervención educativa.

A hiperglicemia, bem como o diabetes, é reconhecida como fator de risco para infecções pós-cirúrgicas, assim manter o controle glicêmico perioperatório tem sido padrão de cuidado em saúde. Entretanto há poucos estudos sobre o impacto do controle glicêmico no processo de reparação de cirurgias de extração dentária. Apesar da escassez de estudos e de evidências clínicas e científicas que investiguem o risco de infecções pós-exodônticas em pessoas com diabetes, existem livros, artigos e guias que recomendam aos dentistas o uso de antibióticos profiláticos nesses indivíduos, especialmente para aqueles descompensados. O objetivo deste estudo foi avaliar clinicamente a cicatrização pós-exodôntica, em relação à cronologia dos eventos reparacionais e em relação à ocorrência de complicações pós-operatórias, em indivíduos com diabetes tipo 2 comparados a um grupo controle. Além disso, procuramos relacionar os eventos pós-cirúrgicos com o controle metabólico e com o perfil imunológico dos pacientes. Este estudo prospectivo longitudinal caso controle incluiu 53 indivíduos com diabetes tipo 2 (grupo de estudo=GE) e 29 indivíduos sem diabetes (grupo controle=GC). Foi aplicado questionário sobre a história médica, realizados exames clínicos intraoral e extraoral e exames laboratoriais para conhecimento do controle glicêmico e do perfil imunológico do indivíduo, tais como, hemograma completo, hemoglobina glicada (A1C), glicemia de jejum, IgA, IgG, IgM, C3, C4, linfócitos T CD3+, CD4+, CD8+, quimiotaxia de neutrófilos, oxidação de neutrófilos, fagocitose de neutrófilos e monócitos. Todos os participantes foram submetidos a extrações padronizadas de dentes erupcionados e as avaliações clínicas foram realizadas 3, 7, 21 e 60 dias após a cirurgia. A frequência de complicações pós-operatórias foi maior no GC, no qual 7 de 29 pacientes (24%) exibiu pelo menos uma complicação a saber: trismo (1 caso), queixa de paladar desagradável (3 casos), inapetência (1 caso) e queixa de indisposição (2 casos) (p=0,005). No GE apenas 1 sujeito (1,9%) exibiu complicação 13 uma vez que queixou-se de paladar desagradável, apesar de 36 (67,9%) pacientes desse grupo apresentarem hiperglicemia no momento da cirurgia, da maioria estar com o diabetes descompensado (A1C>6,5%) e apesar da maioria apresentar diminuição da quimiotaxia dos neutrófilos. Apesar da ocorrência de complicações, nenhum participante, de nenhum grupo, precisou tomar antibiótico e após 60 dias da exodontia todos os alvéolos dentais estavam reparados. O atraso na epitelização da ferida cirúrgica foi observado apenas no GE, onde 9 (17%) casos apresentaram incompleta epitelização nesse tempo pós-operatório (p=0,023). Não houve relação deste atraso com nível de A1C, diminuição da quimiotaxia de neutrófilos, diminuição da fagocitose dos neutrófilos e nem com a diminuição de oxidação dos neutrófilos. Nossos resultados permitiram concluir que o diabetes tipo 2 não representa um fator de risco para ocorrência de complicações pós-exodônticas. Podemos inferir que pessoas com diabetes tem risco aumentado de atraso na epitelização da ferida cirúrgica, mas que esse atraso não tem impacto na reparação final do alvéolo. / Hyperglycemia and diabetes are recognized as a risk factor for postoperative infections. Thus, maintaining perioperative glucose control has become the standard of care. However, there are scarce data on the appropriate glucose control during minor dental surgery. Despite the paucity of studies investigating the risk of postsurgical oral infections in persons with diabetes, there are text books, papers and guidelines recommending to dentists the use of prophylactic antibiotics for patients with poorly controlled diabetes undergoing invasive oral procedures. The aim of this study was to clinically evaluate the post extraction healing regarding to the chronology and to the occurrence of postoperative complications in patients with type 2 diabetes compared to a control group. Additionally, we associated the postoperative events with metabolic control and the immunological profile of the participants. This prospective case-control study included 53 subjects with type 2 diabetes (SG) and 29 controls without diabetes (CG). A questionnaire on medical history was applied, intraoral and extraoral clinical examinations were conducted and laboratory tests for glycemic control and immunological profile of the individual, such as complete blood count, glycated hemoglobin (A1C), fasting glucose, IgA, IgG, IgM, C3, C4, lymphocytes T CD3+, CD4+, CD8+, neutrophil chemotaxis, oxidation of neutrophil phagocytosis by neutrophils and monocytes, were obtained at the time of the extraction. All participants underwent standardized extractions of erupted teeth and clinical assessments were performed 3, 7, 21 and 60 days after surgery. The frequency of postoperative complications was higher in CG, where 7 of 29 patients (24%) exhibited at least one complication such as: trismus (1 case), complaints of unpleasant taste (3 cases), anorexia (1 case), and malaise (2 cases) (p=0.005). Only one patient from SG (1.9%) complained of bad taste in mouth despite 36 (67,9%) among the subjects from this group had hyperglycemia at the time of surgery, the majority present uncontrolled diabetes (A1C>6.5%), and despite most of them 15 present decreased neutrophils chemotaxis. Regardless of the occurrence of some complications, no participant in any group had to take antibiotics, and after 60 days of extraction all dental alveoli were repaired. The delay in epithelialization of the wound was observed only in SG, where 9 (17%) cases showed incomplete epithelialization at 21 days after surgery (p=0.023). There was no relationship with the epithelization delay and values of A1C, decreased neutrophil chemotaxis, decrease of neutrophil phagocytosis or with decreased oxidation of neutrophils. Our results showed that type 2 diabetes is not a risk factor for the occurrence of postoperative dental extractions. We can infer that people with diabetes have increased risk of delayed epithelialization of the surgical wound but that this delay has no impact on the final repair of the alveoli.

Made available in DSpace on 2016-06-24T04:15:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Texto Completo.pdf: 617036 bytes, checksum: ac8c33b1b5f5f9f68bc50c8d536970e6 (MD5) Previous issue date: 2006-12-12 / With the purpose of analyzing the blood glucose responses during and after exercise performed at 90 and 110% of anaerobic threshold (AT) and compare the intensity of lactate threshold (LT) with the intensity of delta lactate (DL), 14 type-2 diabetic patients (DM2) (60±11 years; 79±15 Kg; 162±6.5 cm) performed an incremental test (IT) on cycle ergometer. After the IT for AT identification, participants to three experimental sessions on different days: a 20 min of cycling either at 90 or 110% of AT (with the identification of DL) and a control session (CON). Blood glucose was measured at rest, 10 and 20th min of exercise or control condition, as well as at each 15 min during a 2 hour post-exercise recovery period (Rec). Test t-student no identified differences significant between LT and DL of variation 0. The One Way ANOVA did not identify significant differences in blood glucose between the 90 and 110% AT session. Both exercise intensities induced a significant decrease in blood glucose compared to CON, a significant decrease was observed at the 20th min of exercise (-41 + 15 mg.dl-1), and at the 15th min (-48 + 21 mg.dl-1) and 60th min of Rec from the 90% of AT session. It was also observed a significant decrease at 10 and 20 min of exercise and at 15th, 30th, 45th, 60th and 90th min of Rec from the session at 110% of AT. The exercise performed at a higher intensity (110% AT) resulted in a higher hypoglicemiant effect and may be an alternative of exercise intensity to better control the blood glucose for type 2 diabetics well no have cardiovascular complications or other restrictions to exercise performed above the AT. The DL of variation 0 can be used as a submaximum method to identify of the LT. / Com o propósito de analisar a resposta da glicose sanguínea durante e após exercício a 90 e 110% do limiar anaeróbio (LA) e comparar a intensidade do limiar de lactato (LL) com a intensidade do delta de lactato (DL), 14 voluntários diabéticos tipo 2 (DM2) (60 ± 11 anos; 79 ± 15 Kg; 162 ± 6,5 cm), realizaram um teste incremental (TI) em cicloergômetro. Após realização do teste incremental para identificação do LA, os voluntários realizaram 3 sessões experimentais em dias distintos: 20 minutos em bicicleta ergométrica a 90 e 110% LA (com a identificação do DL) e uma sessão controle (CON). Glicose sanguínea foi mensurada no repouso, aos 10 e 20 min do exercício ou na situação controle, bem como a cada 15 minutos durante 2 horas do período de recuperação pós-exercício (Rec). Teste t-student não identificou diferenças significantes entre LL e DL de variação 0 .ANOVA não identificou diferenças significantes nas concentrações de glicose sanguínea durante e após as sessões de 90 e 110% do LA. Ambas intensidades de exercício promoveram uma diminuição significativa nas concentrações de glicose comparadas ao CON. Redução significativa da glicemia foi observada aos 20 min de exercício (-41 + 15 mg.dl- 1), aos 15 min (-48 + 21 mg.dl-1) e 60 min da Rec pós sessão a 90% do LA enquanto que foi observada uma queda significativa da glicemia aos 10 e 20 min do exercício e aos 15, 30, 45, 60 e 90 min da Rec após sessão de 110% LA ambas em relação ao controle. O exercício de maior intensidade (110% LA) resultou em maior efeito hipoglicemiante e pode ser uma alternativa para um melhor controle da glicose sanguínea em diabéticos tipo 2 que não possuam problemas cardiovasculares ou outras complicações e restrições ao exercício realizado acima do LA. O DL de variação 0 poderia ser utilizado como um método submáximo para identificar o LL.

A hiperglicemia, bem como o diabetes, é reconhecida como fator de risco para infecções pós-cirúrgicas, assim manter o controle glicêmico perioperatório tem sido padrão de cuidado em saúde. Entretanto há poucos estudos sobre o impacto do controle glicêmico no processo de reparação de cirurgias de extração dentária. Apesar da escassez de estudos e de evidências clínicas e científicas que investiguem o risco de infecções pós-exodônticas em pessoas com diabetes, existem livros, artigos e guias que recomendam aos dentistas o uso de antibióticos profiláticos nesses indivíduos, especialmente para aqueles descompensados. O objetivo deste estudo foi avaliar clinicamente a cicatrização pós-exodôntica, em relação à cronologia dos eventos reparacionais e em relação à ocorrência de complicações pós-operatórias, em indivíduos com diabetes tipo 2 comparados a um grupo controle. Além disso, procuramos relacionar os eventos pós-cirúrgicos com o controle metabólico e com o perfil imunológico dos pacientes. Este estudo prospectivo longitudinal caso controle incluiu 53 indivíduos com diabetes tipo 2 (grupo de estudo=GE) e 29 indivíduos sem diabetes (grupo controle=GC). Foi aplicado questionário sobre a história médica, realizados exames clínicos intraoral e extraoral e exames laboratoriais para conhecimento do controle glicêmico e do perfil imunológico do indivíduo, tais como, hemograma completo, hemoglobina glicada (A1C), glicemia de jejum, IgA, IgG, IgM, C3, C4, linfócitos T CD3+, CD4+, CD8+, quimiotaxia de neutrófilos, oxidação de neutrófilos, fagocitose de neutrófilos e monócitos. Todos os participantes foram submetidos a extrações padronizadas de dentes erupcionados e as avaliações clínicas foram realizadas 3, 7, 21 e 60 dias após a cirurgia. A frequência de complicações pós-operatórias foi maior no GC, no qual 7 de 29 pacientes (24%) exibiu pelo menos uma complicação a saber: trismo (1 caso), queixa de paladar desagradável (3 casos), inapetência (1 caso) e queixa de indisposição (2 casos) (p=0,005). No GE apenas 1 sujeito (1,9%) exibiu complicação 13 uma vez que queixou-se de paladar desagradável, apesar de 36 (67,9%) pacientes desse grupo apresentarem hiperglicemia no momento da cirurgia, da maioria estar com o diabetes descompensado (A1C>6,5%) e apesar da maioria apresentar diminuição da quimiotaxia dos neutrófilos. Apesar da ocorrência de complicações, nenhum participante, de nenhum grupo, precisou tomar antibiótico e após 60 dias da exodontia todos os alvéolos dentais estavam reparados. O atraso na epitelização da ferida cirúrgica foi observado apenas no GE, onde 9 (17%) casos apresentaram incompleta epitelização nesse tempo pós-operatório (p=0,023). Não houve relação deste atraso com nível de A1C, diminuição da quimiotaxia de neutrófilos, diminuição da fagocitose dos neutrófilos e nem com a diminuição de oxidação dos neutrófilos. Nossos resultados permitiram concluir que o diabetes tipo 2 não representa um fator de risco para ocorrência de complicações pós-exodônticas. Podemos inferir que pessoas com diabetes tem risco aumentado de atraso na epitelização da ferida cirúrgica, mas que esse atraso não tem impacto na reparação final do alvéolo. / Hyperglycemia and diabetes are recognized as a risk factor for postoperative infections. Thus, maintaining perioperative glucose control has become the standard of care. However, there are scarce data on the appropriate glucose control during minor dental surgery. Despite the paucity of studies investigating the risk of postsurgical oral infections in persons with diabetes, there are text books, papers and guidelines recommending to dentists the use of prophylactic antibiotics for patients with poorly controlled diabetes undergoing invasive oral procedures. The aim of this study was to clinically evaluate the post extraction healing regarding to the chronology and to the occurrence of postoperative complications in patients with type 2 diabetes compared to a control group. Additionally, we associated the postoperative events with metabolic control and the immunological profile of the participants. This prospective case-control study included 53 subjects with type 2 diabetes (SG) and 29 controls without diabetes (CG). A questionnaire on medical history was applied, intraoral and extraoral clinical examinations were conducted and laboratory tests for glycemic control and immunological profile of the individual, such as complete blood count, glycated hemoglobin (A1C), fasting glucose, IgA, IgG, IgM, C3, C4, lymphocytes T CD3+, CD4+, CD8+, neutrophil chemotaxis, oxidation of neutrophil phagocytosis by neutrophils and monocytes, were obtained at the time of the extraction. All participants underwent standardized extractions of erupted teeth and clinical assessments were performed 3, 7, 21 and 60 days after surgery. The frequency of postoperative complications was higher in CG, where 7 of 29 patients (24%) exhibited at least one complication such as: trismus (1 case), complaints of unpleasant taste (3 cases), anorexia (1 case), and malaise (2 cases) (p=0.005). Only one patient from SG (1.9%) complained of bad taste in mouth despite 36 (67,9%) among the subjects from this group had hyperglycemia at the time of surgery, the majority present uncontrolled diabetes (A1C>6.5%), and despite most of them 15 present decreased neutrophils chemotaxis. Regardless of the occurrence of some complications, no participant in any group had to take antibiotics, and after 60 days of extraction all dental alveoli were repaired. The delay in epithelialization of the wound was observed only in SG, where 9 (17%) cases showed incomplete epithelialization at 21 days after surgery (p=0.023). There was no relationship with the epithelization delay and values of A1C, decreased neutrophil chemotaxis, decrease of neutrophil phagocytosis or with decreased oxidation of neutrophils. Our results showed that type 2 diabetes is not a risk factor for the occurrence of postoperative dental extractions. We can infer that people with diabetes have increased risk of delayed epithelialization of the surgical wound but that this delay has no impact on the final repair of the alveoli.

Os receptores ativadores da proliferação de peroxissomos (PPARs) são fatores de transcrição dependentes da ligação de ligantes e possuem um papel chave no controle do metabolismo dos lipídios e da glicose. Existem três isotipos desse receptor: PPARα, PPARβ e PPARγ. O PPARγ é alvo molecular para os compostos TZDs, os quais são fármacos usados clinicamente no controle da diabetes do tipo 2, aumentando a sensibilidade à insulina. Enquanto que os fibratos são os fármacos que atuam no PPARα e são utilizados para diminuir os níveis de triglicerídeos. A maioria dos pacientes que sofrem com a diabetes do tipo 2 apresentam desordens no metabolismo de lipídios. Mesmo com a existência de fármacos capazes de controlar estas desordens metabólicas, a busca de um agonista dual para os PPARα e PPARγ é um grande desafio no controle da síndrome metabólica, uma vez que este composto pode combinar os dois efeitos terapêuticos em uma única molécula. O GL479 é um agonista dual que foi sintetizado com dois grupos farmacóforos, ligando-se tanto ao PPARα quanto ao PPARγ. Dentro desse contexto, este estudo apresenta as bases estruturais de interação do agonista dual GL479 aos PPARs por meio da determinação estrutural dos complexos PPARα-LBD:GL479 e PPARγ-LBD:GL479. A análise detalhada desses complexos revelou diferentes modos de interação do ligante em cada receptor, porém em ambos os casos o GL479 interage com a Tyr da H12. Na estrutura do PPARα-LBD, o ligante adquiriu a característica de um agonista total e no caso do PPARγ-LBD, o GL479 adotou características de um agonista parcial dependente da interação com a H12. Além das analises do agonista dual, 16 compostos foram identificados por docking como ligantes do PPARγ. Três desses ligantes (8, 10 e 15) foram caracterizados por ThermoFluor e fluorescência de polarização com valores de IC50 menor que 10 µM. Adicionalmente, um dos compostos identificados no docking (16) foi cocristalizado com PPARγ-LBD. A conformação adotada pelo ligante não permitiu que ele interagisse diretamente com a H12, sugerindo que este composto possa atuar como um agonista parcial independente da H12. Todas estas descobertas podem ser exploradas no desenho de novos moduladores dos PPARs com menores efeitos adversos ou até mesmo na busca de agonistas duais PPARα ⁄γ, que combine os efeitos terapêuticos no tratamento da diabetes do tipo 2 e da dislipidemia. / Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are ligand-dependent transcription factors that control various functions in human organism and they play key roles in the control of glucose and lipid metabolism. There are three different PPAR isotypes: PPARα, PPARβ e PPARγ. PPARγ is a molecular target of TZD agonists, which are clinically used drugs in the control of type 2 diabetes by increasing insulin sensitivity. Whereas fibrates are drugs that act on PPARα and are used to lower serum triglyceride levels. The most patients who have type 2 diabetes also display lipid metabolism disorders. Even with the existence of drugs that can control these metabolic disorders, the search of dual agonist for PPARα and PPAR γ is a major challenge in the control of metabolic syndrome, because this compound could combine both therapeutic effects in a single molecule. GL479 is a dual agonist that was synthesized based on a combination of two key pharmacophores, with the ability to bind in the both PPARs, α, and γ. Thus, this study reveals the structural basis for this dual agonist GL479 by structural determination of the complexes PPARα-LBD:GL479 and PPARγ-LBD:GL479. The detailed analysis of these complexes showed different ligand binding modes for each receptor, however, in the both cases the GL479 interacted with the Tyr of H12. In the PPARα-LBD structure the ligand acquired the features of full agonist and in the case of PPARγ-LBD, GL479 adopted features of a partial agonist dependent of H12 interaction. In addition to the dual agonist analysis, sixteen compounds were identified as PPARγ ligand by docking. Three of these ligands were characterized by ThermoFluor and fluorescence polarization, which resulted in IC50 values smaller than 10 µM. Additionally, one of the compounds, identified by docking, was co-crystallized with PPARγ. The ligand conformation adopted would not allow it a direct interaction with the H12. These contacts were mediated by one water molecule, suggesting this compound might also act as a partial agonist, independent of H12 interaction. All these findings may be explored for the design of PPARs novel modulators with lower side effects, as well, in the exploration of dual agonists PPARα ⁄ γ that combines the therapeutic effects in the treatment of type 2 diabetes and dyslipidemia.

La Diabetes Mellitus Tipo 2 (DMT2) es una enfermedad crónica y grave cuyo aumento creciente se relaciona con la adopción de estilos de vida no saludables como dietas inadecuadas, sedentarismo y estrés crónico. Se asocia frecuentemente con otros factores de riesgo cardiovascular como obesidad de tipo central, hipertensión arterial y dislipidemia. Se demostró también la importancia de la distribución corporal del tejido adiposo en el desarrollo de los desórdenes metabólicos tales como la tolerancia a la glucosa alterada, dislipemia y enfermedad cardiovascular. Aunque la aparición de la DMT2 implica una falla de la función de las células β productoras de insulina, su patogenia es compleja, por lo que su estudio requiere de un enfoque múltiple con la inclusión de otros órganos claves para explicar la disfunción metabólica existente, como es el caso del tejido adiposo abdominal (TAA). Alteraciones en la masa y función del TAA inducen la aparición de insulinorresistencia (IR). La IR afecta a la función hepática, aumentando la liberación de glucosa y triglicéridos. Estas alteraciones se acompañan de disfunción endotelial con aumento de la actividad de la NADPH-oxidasa -que aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno- (ROS) y producción inapropiada de endotelinas, que afectan la contractilidad vascular. Buscando unificar la patogenia de todas estas alteraciones, se sugirió que ellas se originarían a partir del aumento en la producción de ROS, inducida por un aporte exagerado de sustratos y ulterior alteración de diversas vías metabólicas. Diversos autores postulan que este proceso comenzaría en el TAA con un aumento de la actividad de su NADPH-oxidasa con el subsecuente incremento de la producción de ROS y una deficiencia de su neutralización por los sistemas antioxidantes que llevarían al establecimiento de una condición de estrés oxidativo (EO). La hipótesis del presente trabajo propone que esta serie de eventos se desencadenan a partir de un aumento del EO en el TAA, con activa participación de la NADPH-oxidasa. Dicho EO estaría generando alteraciones en la composición y función del TAA. En consecuencia se necesita obtener evidencia experimental que de soporte a esta hipótesis. Para ello se emplearon ratas de la cepa Wistar, machos normales a los que se dividió en 2 grupos, uno control que recibió comida y agua ad-libitum, y otro que recibió la administración de fructosa (10%) en el agua de bebida durante 3 semanas. Cada uno de estos grupos se dividió en 2, uno continuó con el mismo tratamiento y al otro se le co-administró un antioxidante (apocinina y/o ácido α-lipoico). Los resultados obtenidos fueron los siguientes:  aumento de los marcadores plasmáticos y tisulares de EO  aumento de la actividad de la NADPH-oxidasa  aumento de los ácidos grasos libres (AGL) plasmáticos y liberados al medio de incubación  aumento de la actividad del sistema antioxidante enzimático  disminución del sistema antioxidante no enzimático  cambios en la relación de la ∑Saturados/∑PUFAs  efecto preventivo de la co-administración de un antioxidante selectivo de la NADPH-oxidasa (apocinina) y otro general (ácido α-lipoico). En base a los resultados obtenidos podríamos concluir que:  la administración de una dieta rica en fructosa genera un aumento del EO general en el que el TAA participa activamente  La NADPH-oxidasa juega un rol importante en el desarrollo del EO.  Este EO se asocia a cambios significativos en la composición y función endocrina y metabólica del TAA.  Debido a que la totalidad de los cambios descriptos se previenen con la co-administración de antioxidantes, se podría concluir que el EO sería el mecanismo básico desencadenado por la dieta rica en fructosa y el responsable de los cambios mencionados.

Queda claro que los efectos de la insulina son tan complejos, inter-relacionados y diversos que es muy difícil explicar el cambio final observado en nuestros pacientes DM2 tras la administración de la hormona. Esto se agrava por la falta de estudios previos de este tipo de problemática desde una perspectiva mecanística. Por un lado la hormona podría ejercer efectos pro-aterogénicos, pero por otro sus actividades directa o indirectamente anti-aterogénicas se hacen prevalentes y el resultado final resulta ser protectivo. Esta conclusión debe ser necesariamente acompañada de una consideración especial sobre el nivel de hiperinsulinismo y resistencia periférica a la hormona que exhiba el paciente. La suplementación estaría indicada cuando el nivel de insulina circulante no es excesivo o en términos mas sencillos cuando los marcadores convencionales superen ciertos valores de referencia que aún no han sido investigados (por ejemplo Hb A1c ≥ 7%). De modo que se requieren estudios más exhaustivos y con un mayor n para decidir cual sería la línea de corte y la condición de hiper-insulinismo que desacosejarían su implementación. En general, podemos decir que la administración de insulina en combinación con hipoglucemiantes orales modifica significativamente y de manera beneficiosa a todos los biomarcadores de inflamación, y a la mayoría de los marcadores de riesgo aterogénico y disfunción endotelial. Estos efectos son independientes del tipo de insulina administrada, pero correlacionan con otras variables sustentando la idea de obtener un beneficio tras su administración. Existe una clara dependencia entre el deterioro evaluado por cualquiera de los marcadores y el tiempo de evolución clínica, y una compleja inter-relación entre ellos que se ve mejorada por efecto de la hormona siempre y cuando se considere exceptuar a los pacientes con muy significativa hiperinsulinemia. Los resultados apoyan la implementación de una terapia combinada de hipoglucemiantes orales e insulina como una mejor opción para disminuir las complicaciones de la DM2, siempre que se tomen los recaudos pertinentes para evitar el riesgo de hipoglucemia (sobre todo en pacientes susceptibles). Asimismo, podría favorecer una mayor expectativa funcional de las células beta que de este modo no se verían tempranamente agotadas para acometer con la demanda creciente de insulina a nivel periférico. Se justificaría ampliar este tipo de investigaciones longitudinales a grandes poblaciones de pacientes DM2 cuidadosamente seleccionadas a fin de rectificar o ratificar estos hallazgos como generadores de hipótesis de trabajo, las cuales conducirían finalmente a una descripción mecanística clara sobre los eventos sobre los cuales se sustentan. Tras la dilucidación de estas cuestiones podría ser posible entonces admitir su inclusión como un protocolo o una recomendación farmacológica sentada sobre bases mucho más convincentes.

Os receptores ativadores da proliferação de peroxissomos (PPARs) são fatores de transcrição dependentes da ligação de ligantes e possuem um papel chave no controle do metabolismo dos lipídios e da glicose. Existem três isotipos desse receptor: PPARα, PPARβ e PPARγ. O PPARγ é alvo molecular para os compostos TZDs, os quais são fármacos usados clinicamente no controle da diabetes do tipo 2, aumentando a sensibilidade à insulina. Enquanto que os fibratos são os fármacos que atuam no PPARα e são utilizados para diminuir os níveis de triglicerídeos. A maioria dos pacientes que sofrem com a diabetes do tipo 2 apresentam desordens no metabolismo de lipídios. Mesmo com a existência de fármacos capazes de controlar estas desordens metabólicas, a busca de um agonista dual para os PPARα e PPARγ é um grande desafio no controle da síndrome metabólica, uma vez que este composto pode combinar os dois efeitos terapêuticos em uma única molécula. O GL479 é um agonista dual que foi sintetizado com dois grupos farmacóforos, ligando-se tanto ao PPARα quanto ao PPARγ. Dentro desse contexto, este estudo apresenta as bases estruturais de interação do agonista dual GL479 aos PPARs por meio da determinação estrutural dos complexos PPARα-LBD:GL479 e PPARγ-LBD:GL479. A análise detalhada desses complexos revelou diferentes modos de interação do ligante em cada receptor, porém em ambos os casos o GL479 interage com a Tyr da H12. Na estrutura do PPARα-LBD, o ligante adquiriu a característica de um agonista total e no caso do PPARγ-LBD, o GL479 adotou características de um agonista parcial dependente da interação com a H12. Além das analises do agonista dual, 16 compostos foram identificados por docking como ligantes do PPARγ. Três desses ligantes (8, 10 e 15) foram caracterizados por ThermoFluor e fluorescência de polarização com valores de IC50 menor que 10 µM. Adicionalmente, um dos compostos identificados no docking (16) foi cocristalizado com PPARγ-LBD. A conformação adotada pelo ligante não permitiu que ele interagisse diretamente com a H12, sugerindo que este composto possa atuar como um agonista parcial independente da H12. Todas estas descobertas podem ser exploradas no desenho de novos moduladores dos PPARs com menores efeitos adversos ou até mesmo na busca de agonistas duais PPARα ⁄γ, que combine os efeitos terapêuticos no tratamento da diabetes do tipo 2 e da dislipidemia. / Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are ligand-dependent transcription factors that control various functions in human organism and they play key roles in the control of glucose and lipid metabolism. There are three different PPAR isotypes: PPARα, PPARβ e PPARγ. PPARγ is a molecular target of TZD agonists, which are clinically used drugs in the control of type 2 diabetes by increasing insulin sensitivity. Whereas fibrates are drugs that act on PPARα and are used to lower serum triglyceride levels. The most patients who have type 2 diabetes also display lipid metabolism disorders. Even with the existence of drugs that can control these metabolic disorders, the search of dual agonist for PPARα and PPAR γ is a major challenge in the control of metabolic syndrome, because this compound could combine both therapeutic effects in a single molecule. GL479 is a dual agonist that was synthesized based on a combination of two key pharmacophores, with the ability to bind in the both PPARs, α, and γ. Thus, this study reveals the structural basis for this dual agonist GL479 by structural determination of the complexes PPARα-LBD:GL479 and PPARγ-LBD:GL479. The detailed analysis of these complexes showed different ligand binding modes for each receptor, however, in the both cases the GL479 interacted with the Tyr of H12. In the PPARα-LBD structure the ligand acquired the features of full agonist and in the case of PPARγ-LBD, GL479 adopted features of a partial agonist dependent of H12 interaction. In addition to the dual agonist analysis, sixteen compounds were identified as PPARγ ligand by docking. Three of these ligands were characterized by ThermoFluor and fluorescence polarization, which resulted in IC50 values smaller than 10 µM. Additionally, one of the compounds, identified by docking, was co-crystallized with PPARγ. The ligand conformation adopted would not allow it a direct interaction with the H12. These contacts were mediated by one water molecule, suggesting this compound might also act as a partial agonist, independent of H12 interaction. All these findings may be explored for the design of PPARs novel modulators with lower side effects, as well, in the exploration of dual agonists PPARα ⁄ γ that combines the therapeutic effects in the treatment of type 2 diabetes and dyslipidemia.

Adiposity is a severe risk factor and it´s directly related to the development of several chronic diseases, especially obesity and type 2 diabetes. Numerous trials have been conducted to find and develop new anti-obesity drugs through herbal sources to minimize adverse reactions associated with the present drugs used for obesity and type 2 diabetes treatment. Researches conducted with the aqueous extract of Chrysobalanus icaco L (AECI) have demonstrated decrease in blood glucose levels and prevention of weight gain and fat accumulation in mice liver. The aim of this thesis was to develop new study basis for the development of new therapies and investigate the role of AECI and rutin in the treatment of obesity and type 2 diabetes. The first chapter addresses the action of AECI on the adipose and glycemic profile of obese mice high-fat diet induced. To this end, a group of 34 male C57BL/6J mice were randomly assigned to standard chow or high-fat diet and and further treated with the AECI in two concentrations, 0,35 mg/mL e 0,7 mg/mL. Food intake, feed efficiency, metabolic efficiency, body weight, fat pads weight, serum lipid, fecal lipid excretion, locomotor activity and insulin and glucose sensitivity were evaluated at the end of the 14 weeks of experiment. Results showed that the AECI in the lower concentration increased locomotor activity (p<0.01) and lean mass (p<0.05), decreased fat mass gain (p<0.01), TG levels (p<0.05), and fecal lipid excretion (p<0.01), and normalized insulin (p<0.05) and glucose sensitivity (p<0.05). On the other hand, the AECI in the higher concentration increased food intake (p <0.0001 vs. SC SCA p <0.0001 vs. HFA2 HFD) and the feed efficiency (p <0.05 vs. SC SCA p <0.05 vs. HFA2 HFD), hindering the loss of the body fat and glucose homeostasis. These findings indicates that AECI in lower doses can prevent fat storage or enhance fat utilization, in part, due to the increase of locomotor activity, favoring the glucose homeostasis through the normalization of insulin sensitivity and glucose tolerance. These effects may be related to the antioxidant activity and polyphenol content of the extract. The second chapter addresses the development of a model of insulin resistance TNF-α induced in neuron cells. In this study N2a were treated for 30 minutes with TNF-α, rutin or vehicle and then stimulated with insulin for 15 minutes. The protein lysate was extracted and total and p-Akt were measured, as well as total IkBα through Western blot. Results showed degradation of total IkBα protein in 64.2% (p<0.05) and significant decrease on p-Akt of 36.1% (p<0.001). The rutin, on the other hand, wasn´t able to prevent NF-κB activation, however, it tended to minimize the attenuation of Akt phosphorylation induced by the TNF- α. These findings indicates that TNF-α generated a N2a model of inflammation induced insulin resistance. Furthermore, rutin can contribute with the Akt activation reducing TNF- α damage in these cells. / A adiposidade é um grave fator de risco e está relacionada diretamente ao desenvolvimento de diversas doenças crônicas, em especial a obesidade e o diabetes tipo 2. Diversas pesquisas têm sido conduzidas a fim de desenvolver novas drogas anti-obesidade por meio de fontes à base de plantas, favorecendo a minimização de reações adversas normalmente associadas às drogas mais comumente utilizadas. Estudos prévios com o extrato aquoso da Chrysobalanus icaco (AECI) demonstraram redução dos níveis de glicemia e prevenção do ganho de peso e acúmulo de gordura no fígado de camundongos. O objetivo dessa tese foi de desenvolver meios de estudo para o desenvolvimento de novas terapêuticas e investigar o papel do AECI e da rutina nos respectivos modelos de obesidade e resistência à insulina. O primeiro capítulo trata da ação do AECI no perfil adiposo e glicêmico de camundongos obesos induzidos por dieta hiperlipídica. Para isso, 34 camundongos C57BL/6J machos foram aleatoriamente designados à dieta padrão ou à dieta hiperlipídica e posteriormente tratados com o AECI em duas concentrações, 0,35 mg/mL e 0,7 mg/mL. Consumo, eficiência energética, eficiência metabólica, peso corpóreo, peso dos coxins adiposos, lipídios séricos, excreção fecal lipídica, atividade locomotora, sensibilidade à insulina e tolerância à glicose foram avaliados ao final do experimento. Os resultados mostraram que o AECI em sua menor concentração promoveu o aumento da atividade locomotora (p<0,01) e massa muscular (p<0,05), redução da massa adiposa (p<0,01), dos níveis de triglicérides sanguíneos (p<0.05) e excreção fecal de lipídios (p<0.01), e, normalizou a sensibilidade dos tecidos à ação da insulina (p<0.05) e tolerância à glicose (p<0.05). Por outro lado, o AECI em sua maior concentração promoveu aumento do consumo (p<0.0001 SCA vs SC e p<0.0001 HFA2 vs. HFD) e da eficiência energética (p<0.05 SCA vs SC e p<0.05 HFA2 vs. HFD), não favorecendo, dessa forma, à perda de gordura corporal e homeostase glicêmica. Esses achados indicam que o AECI, em concentrações menores, pode prevenir o armazenamento de gordura ou favorecer o gasto energético, em parte, por meio do aumento da atividade locomotora, promovendo também normalização da sensibilidade à ação da insulina e tolerância à glicose. Esses efeitos podem estar ligados à atividade antioxidante do extrato e seu conteúdo polifenólico. O segundo capítulo trata do desenvolvimento de um modelo de células neuronais resistentes à ação da insulina TNF-α induzida e investigação da ação da rutina sobre esse modelo. Neste trabalho células N2a foram tratadas com TNF-α, rutina ou veículo por 30 minutos e em seguida estimuladas com insulina ou veículo por 15 minutos. Foi extraído o lisato de proteínas e quantificada a Akt fosforilada e total, assim como a IkBα total por meio de Western blot. Os resultados mostraram degradação da proteína IkBα em 64.2% (p<0.05) e redução significativa da fosforilação da Akt em 36.1% (p<0.001) após estimulação com TNF-α. A rutina, por sua vez, não foi capaz de prevenir a ativação da via NF-κB, entretanto tendeu a minimizar a atenuação da fosforilação da Akt induzida pelo TNF-α. Esses dados indicam que o TNF-α gerou um modelo de resistência insulínica mediada por inflamação em células N2a. Ademais, a rutina pode contribuir com a ativação da via Akt na minimização dos dados causados pelo TNF-α.

Ensaio clínico aleatorizado conduzido para avaliar o impacto de intervenção intensiva para mudança de estilo de vida em indivíduos com sobrepeso em um Centro de Saúde-Escola em São José do Rio Preto, Estado de São Paulo, Brasil. Dos 259 voluntários (203 mulheres e 56 homens; idade entre 25 e 72 anos) que concordaram em participar do estudo, 104 foram elegíveis (83 mulheres e 21 homens), sendo distribuídos aleatoriamente em dois grupos: grupo intervenção (10 homens e 41 mulheres), com acompanhamento nutricional individualizado, e grupo controle (11 homens e 42 mulheres), que receberam somente orientações gerais e folheto explicativo sobre estilo de vida saudável. A avaliação da composição corporal, indicadores bioquímicos, consumo alimentar e estilo de vida - incluindo-se a prática de atividades físicas, foi realizada no princípio, após 6 meses e 1 ano de estudo. A intervenção nutricional consistiu de incentivo ao consumo de frutas, vegetais, óleo de oliva e produtos lácteos pobres em gordura, associados com a redução do consumo de gorduras saturadas e doces, bem como o estímulo à prática de atividades físicas por pelo menos 30 minutos ao dia. O programa de intervenção mostrou-se efetivo na redução do consumo de calorias, gorduras totais, gorduras saturadas, colesterol, freqüência de carnes, óleos/gorduras e doces. Além disso, observamos um incremento no consumo de fibra total da dieta, fibras de frutas e vegetais, ß-caroteno, vitamina A, cálcio, freqüência de consumo de frutas em geral, vegetais em geral, vegetais verde escuros e leite/derivados. O programa mostrou-se viável em unidades básicas de saúde e efetivo na redução de peso, índice de massa corporal, pressão arterial, colesterol total, LDL colesterol, ácido úrico, homocisteína, aumento da prática de atividades físicas, contribuindo para a melhoria da qualidade de vida no grupo intervenção. / Randomized Nutritional Intervention trial was carried out to evaluate the impact of intensive intervention in changing life style of overweight adults attending at a primary health care in São José do Rio Preto, São Paulo State, Brazil. Of the 259 volunteers (203 women and 56 men; 25 to 72 years old) that agreed in participating in the study, 104 were eligible (83 women and 21 men), and were randomly allocated in two groups: Nutrition Counseling group (42 women, 11 men) with individualized dietary counseling, and Control Group (41 women, 10 men) who recieved only general information and leaflets about healthy life style. The assessment of body composition, biochemical indicators, food consumption and life style – including practice of physical activity were carried out at baseline, 6 months and 1 year. The dietary interventions included increased intake of fruits, vegetables, olive oil and skimmed dairy products, together with reduced intake of saturated fat and sweets, as well as instructions for regular practice of physical activity for at least 30 minutes per day. The intervention program demonstrated to be effective in reducing consumption of calories, total fat, saturated fat, cholesterol, and frequency of meets, fats/oils and sweet groups. Moreover, we observed an increment in the consumption of dietary fiber, fiber of fruits and vegetables, ß-carotene, vitamin A, calcium, and in the frequency of fruits, vegetables, dark green vegetables and dairy products. The program demonstrated to be feasible at a primary health care unit and was effective in reducing weight, body mass index, blood pressure, total cholesterol, LDL cholesterol, uric acid, homocysteine, and improved the physical activity level and quality of life in the intervention group.