A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na espécie humana. A doença é caracterizada por bradicinesia, tremor de repouso, rigidez muscular e perda de tônus postural. Ela é identificada por uma degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos localizados na substantia nigra. Essa região é responsável pela modulação e manutenção do movimento via aferências dopaminérgicas do circuito da alça motora. A farmacoterapia da DP tem como objetivo restabelecer os níveis de dopamina no sistema através do precursor da dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos da terapia são frequentes. O início do tratamento pode ser marcado por problemas gastrointestinais agudos, tais como náusea e vômito. Essas complicações podem interferir na absorção de levodopa gerando flutuações da resposta motora. Com a progressão da degeneração nigroestriatal, o estresse resultante da exposição desregrada de dopamina na fenda sináptica resulta no aparecimento de discinesia. Os pacientes também podem sofrer alucinações visuais, que surgem devido, entre outras causas, à estimulação dopaminérgica anormal. O objetivo do presente trabalho foi investigar se polimorfismos em genes candidatos estão associados ao aparecimento de efeitos adversos em uma amostra de pacientes com diagnóstico de DP idiopática do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS, Brasil). No presente estudo, os SNPs rs1799732 do gene DRD2 e rs6280 do gene DRD3 foram associados com sintomas gastrointestinais [rs1799732 genótipo Ins/Ins: PR(95% IC)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 genótipo Ser/Ser: PR(95% IC)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. O risco se apresenta aumentado em indivíduos portadores dos dois genótipos, sugerindo um efeito aditivo dos dois polimorfismos investigados [PR(95% IC)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. As variantes rs2298383 e rs3761422 do gene ADORA2A apresentaram uma possível associação com discinesia [Diplótipo TC/CT: PR (95% IC)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplótipo TC/TC: PR(95% IC)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. Já os genes DDC, SLC18A2, SLC6A4, GRM7, LPHN3, SHANK3, NOS1 e NOS3 não apresentaram associação com os desfechos investigados de discinesia, flutuações motoras e alucinações visuais. O conhecimento sobre a farmacogenética da DP está lentamente crescendo. O presente trabalho contribuiu na geração de novas hipóteses de associações. Assim, colaboramos para o entendimento de como a genética pode influenciar na resposta individual ao tratamento farmacológico na DP. / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in humans. The disease is characterized by bradykinesia, resting tremor, muscular rigidity and loss of postural tone control. PD is mainly defined by a progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra, region responsible for movement generation and maintenance via the motor loop. PD´s pharmacological therapy aims to restore the levels of dopamine in the system through levodopa, a dopamine precursor. However, problems with the therapy are frequent. Gastrointestinal (GI) symptoms, such as nausea and vomiting, can occur at the onset of the treatment and may interfere with levodopa absorption, leading to the appearance of motor fluctuations. As the degeneration in the nigrostriatal system increases, the wide range of dopamine exposition leads to the appearance of dyskinesia. Patients can also suffer with visual hallucinations, due to the abnormal dopaminergic stimulation, among other causes. The aim of the present study was to investigate possible associations between candidate genes variants and levodopa-induced adverse effects in idiopathic PD patients from the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil. In the present study, DRD2 rs1799732 and DRD3 rs6280 polymorphisms were associated with GI symptoms occurrence [rs1799732 Ins/Ins genotype: PR(95% CI)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 Ser/Ser genotype: PR(95% CI)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. The risk was higher when subjects presented both risk genotypes, suggesting an additive effect between the polymorphisms investigated [PR(95% CI)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. ADORA2A rs2298383 and rs3761422 variants may be a risk factor for dyskinesia appearance [Diplotype TC/CT: PR (95% CI)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplotype TC/TC: PR(95% CI)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. No association was found among DDC, SLC18A2, DRD3, SLC6A4, Grm7, LPHN3, SHANK3, NOS1 and NOS3 gene variants and the outcomes investigated of dyskinesia, motor fluctuations or visual hallucinations. PD pharmacogenetic knowledge is slowly growing. This work contributed with the generation of new association hypotheses. Thus, we added clues to the understanding of how pharmacogenetics may influence the individual response to PD treatment.

Introdução: A Doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum. Os sintomas motores são decorrentes da morte de neurônios dopaminérgicos da Substância Nigra mesencefálica e por inclusões intracitoplasmáticas de ?-sinucleína, os corpúsculos de Lewy (CL). A doença pode ser o resultado de fatores ambientais agindo sobre um indivíduo geneticamente susceptível. O objetivo desse estudo foi verificar a frequência de mutações no gene PARK8/LRRK2 em uma amostra de pacientes brasileiros portadores de DP e descrever as principais correlações clínicas encontradas nos pacientes com mutações. Metodologia: Estudo transversal baseado no protocolo padronizado pelo projeto LARGE-PD (Latin American Research Consortium on The Genetics of PD) aplicado em 282 pacientes com DP recrutados de ambulatórios especializados em Distúrbios do Movimento do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto/USP e do Hospital São Paulo/UNIFESP, entre os anos de 2007 e 2014. O material genético colhido foi enviado para Seattle, com análise genética realizada no laboratório do Dr. Cyrus Zabetian da Universidade de Washington. Resultados: Realizado pesquisa genética para o LRRK2 em 229 pacientes de 282 pacientes que preencheram o protocolo. Quatro (1,74%) pacientes foram positivos para a mutação. Nos casos de inicio precoce, a frequência foi de apenas um caso (2,43% - 1/41). Três pacientes tinham história familiar positiva para DP (3,7% - 3/81). A idade de inicio dos sintomas variou entre 38 e 55 anos. A mutação G2019S esteve presente em 1,31% (3/229). Foi encontrado também um caso de mutação para R1441C. Conclusões: O LRRK2 se mostrou um importante gene correlacionado a DP, tendo como principal mutação a G2019S. O início dos sintomas variou entre 38 e 55 anos, sempre unilateral, com boa resposta a Levodopa. / Introduction: Parkinson\'s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease. Motor symptoms are due to the death of dopaminergic neurons in the midbrain Substance Nigra and intracytoplasmic inclusions known as Lewy bodies (CL), rich in a protein called ?-synuclein. The disease can be the result of environmental factors acting on an individual genetically susceptible, multifactorial etiology. The aim of this study was to determine the frequency of mutations in the gene PARK8 / LRRK2 in a sample of brazilian patients with PD and describe the main clinical correlations in patients with mutations. Methodology: This is a crosssectional study based on a standardized protocol for LARGE-PD project (Latin American Research Consortium on The Genetics of PD) applied in 282 patients with PD recruited from specialized clinics in Movement Disorders seen at Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto/USP and Hospital São Paulo/UNIFESP, between the years 2007 and 2014. The genetic material was sent to Seattle, and genetic analysis was performed in the laboratory of Dr. Cyrus Zabetian at the University of Washington. Results: Realized genetic research for LRRK2 in 229 patients of 282 patients who met the LARGE-PD protocol. Observed four (1,74%) patients positive for the mutation. In cases of early-onset, the frequency was only one case (2,43% - 1/41). Three patients had a family history of PD (3,7% - 3/81). The age of onset of symptoms in patients with mutations varied between 38 and 55 years. A total of PD patients with the DNA analyzed, G2019S was present in 1,31% (3/229). It was also found one case to mutation R1441C. Conclusions: The LRRK2 had great influence gene correlated with PD, the main mutation G2019S. The onset of symptoms varied between 38 and 55 years, always one-sided, with good response to levodopa.

Submitted by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2012-10-30T12:47:19Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AlteracoesOxidativasPortadores.pdf: 1619531 bytes, checksum: 5d96619d35527e064372395dd5ccfc34 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2012-10-30T15:36:53Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AlteracoesOxidativasPortadores.pdf: 1619531 bytes, checksum: 5d96619d35527e064372395dd5ccfc34 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-10-30T15:36:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AlteracoesOxidativasPortadores.pdf: 1619531 bytes, checksum: 5d96619d35527e064372395dd5ccfc34 (MD5) Previous issue date: 2012 / A doença de Parkinson (DP) constitui uma das mais prevalentes doenças neurológicas. Nesta doença, ocorre a neurodegeneração do sistema nigroestriatal com alteração da circuitaria neuronal dos núcleos da base levando ao comprometimento motor característico da doença. Os sintomas clássicos são o tremor de repouso, rigidez, acinesia ou bradicinesia e instabilidade postural. A patogênese da DP ainda permanece obscura. No entanto, estima-se que a disfunção mitocondrial e o desenvolvimento de estresse oxidativo na substância negra tenham papel relevante neste processo. O diagnóstico da DP é clinico e normalmente acontece tardiamente, quando a maioria dos neurônios nigrais está degenerada. Alguns trabalhos mostram o efeito neuroprotetor de medicações antiparkinsonianas e isto demonstra que quanto mais precoce a introdução do tratamento melhor o prognóstico à longo prazo da doença. Portanto o desenvolvimento de marcadores periféricos que ajudem no diagnóstico precoce da doença é importante para que se inicie o tratamento a tempo de retardar o avanço da morte neuronal. O objetivo deste trabalho foi verificar a existência de alterações em parâmetros oxidantes e antioxidantes no sangue de pacientes parkinsonianos e sua relação com o estágio da doença e critérios clínicos. Foram avaliados 30 portadores de DP e 30 indivíduos sem a doença. Para avaliar o estágio da doença e caracteres clínicos foram aplicadas as escalas de Hoehn & Yahr e a UPDRS (escala unificada para doença de Parkinson) nos pacientes parkinsonianos. Para avaliar a atividade oxidativa no plasma dos individuos, foi analisada a peroxidação lipídica através da mensuração de produtos da ação de Espécies Reativas de Oxigênio e Nitrogênio (ERON; TBARS) e para avaliar a resposta antioxidante foi feita a avaliação da Capacidade Antioxidante Total (TEAC). Nos grupos DP leve e DP moderado foi encontrado maior valor do TBARS e menor valor do TEAC em relação aos controles e DP grave (p<0,05), confirmando a presença de estresse oxidativo nas fases precoces da DP. Nesta pesquisa esses parâmetros demonstraram serem bons marcadores periféricos do estresse oxidativo, colaborando para um diagnóstico precoce da DP. / Parkinson's disease (PD) is a neurologic disease of the most prevalent. In this disease, have neurodegeneration in the nigrostriatal system with altered neuronal circuitry of the basal ganglia leading to motor impairment characteristic of the disease. The classic symptoms are resting tremor, rigidity, akinesia or bradykinesia and postural instability. The pathogenesis of PD remains unclear. However, it is estimated that the mitochondrial and the development of oxidative stress in the substantia nigra have an important role in this process. The diagnosis of PD is clinical and usually occurs late, when most neurons nigrais is degenerate. Some studies have shown the neuroprotective effect of antiparkinsonian medications, and the earlier introduction of treatment better the long-term prognosis of the disease. Therefore, the peripheral development of markers to assist in early diagnosis is important for to start the treatment time delay the progress of neuronal death. The aim of this study was to verify the existence of alterations in oxidant and antioxidant parameters in blood of PD patients and its relationship with disease stage and clinical criteria. We evaluated 30 patients with PD and 30 individuals without the disease. To evaluate the stage of disease and clinical character were applied Hoehn & Yahr and UPDRS (unified scale for Parkinson's disease) scales in parkinsonian patients. To evaluate the oxidative activity in plasma of individuals, was analyzed by measuring lipid peroxidation products from the action of Reactive Oxygen and Nitrogen (Eron, TBARS) and to evaluate the antioxidant response was made to evaluate the Total Antioxidant Capacity (TEAC). In groups mild DP and moderate DP was found higher TBARS value and lower TEAC value compared to controls and impairment PD (p <0.05), confirming the presence of oxidative stress in the early stages of PD. In this study these parameters proved to be good peripheral markers of oxidative stress, contributing to an early diagnosis of PD.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Parkinsons disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease after Alzheimers disease, affecting nearly 1% of people above 65 years of age. The major clinical symptoms of this disease are: resting tremor, bradykinesia, rigidity, postural instability and a positive response to dopamine replacement therapy. Pathological findings include selective degeneration of dopaminergic neurons within the substantia nigra, with proteinaceous Lewy body inclusions in surviving cells. The pathogenesis of PD is not yet completely understood, however, both genetic and environmental factors contribute to the disease phenotype. Mutations in the leucine-rich repeat kinase 2 gene (LRRK2; OMIM 609007) represent the most frequent genetic known cause of familial and sporadic PD. The LRRK2 gene encodes a protein, member of the ROCO protein family, that contains both GTPase (ROC) domain and kinase (MAPKKK) domain, as well as, other motifs. In this study, we have screened the main domains of the LRRK2 in a group of 204 PD Brazilian patients. The screening was performed by direct sequencing of the PCR products. By the analysis of 14 exons corresponding to ROC, COR and MAPKKK domains, we identified 31 sequence variations. The novel variants, p.C1770R and p.C2139S, may play a role in the PD pathogenesis. Three exonic alterations (p.R1398R, p.T1410M and p.Y2189C) and nine intronic variants (c.4317+16C>T, c.5317+59A>C, c.5509+20A>C, c.5509+52T>C, c.5509+122A>G, c.5657-46C>T, c.6382-36G>A, c.6382-37C>T and c.6576+44T>C) seem to be not pathogenic. A total of 17 exonic and intronic alterations were previously described in the literature as non-pathogenic polymorphisms (p.R1398H, p.K1423K, p.R1514Q, p.P1542S, c.4828-31T>C, p.G1624G, p.K1637K, p.M1646T, p.S1647T, c.5015+32A>G, c.5170+23T>A, c.5317+32C>T, p.G1819G, c.5948+48C>T, p.N2081D, p.E2108E and c.6381+30A>G). The frequency of pathogenic mutations or potentially pathogenic variants was 3.4% (including the p.G2019S mutation, previously described in our previous report: Pimentel et al., 2008; Abdalla-Carvalho et al., 2010). In familial cases (11.1%) this frequency was approximately six times higher than in sporadic cases (1.8%). Our results suggest that LRRK2 mutations have an important contribution to PD development among Brazilian population. / A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente depois da Doença de Alzheimer, afetando aproximadamente 1% da população com idade superior a 65 anos. Clinicamente, esta doença caracteriza-se pela presença de tremor em repouso, bradicinesia, rigidez muscular e instabilidade postural, os quais podem ser controlados com a administração do levodopa. As características patológicas da DP incluem a despigmentação da substância nigra devido à perda dos neurônios dopaminérgicos e a presença de inclusões proteicas denominadas corpos de Lewy nos neurônios sobreviventes. As vias moleculares envolvidas com esta patologia ainda são obscuras, porém a DP é uma doença complexa, resultante da interação entre fatores ambientais e causas genéticas. Mutações no gene leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2; OMIM 609007) constituem a forma mais comum de DP. Este gene codifica uma proteína, membro da família de proteínas ROCO, que possui, entre outros domínios, dois domínios funcionais GTPase (ROC) e quinase (MAPKKK). Neste estudo, os principais domínios do gene LRRK2 foram analisados em 204 pacientes brasileiros com DP por meio de sequenciamento dos produtos da PCR. Através da análise de 14 exons correspondentes aos domínios ROC, COR e MAPKKK foram identificadas 31 variantes. As alterações novas, p.C1770R e p.C2139S, possuem um potencial papel na etiologia da DP. Três alterações exônicas (p.R1398R, p.T1410M e p.Y2189C) e nove intrônicas (c.4317+16C>T, c.5317+59A>C, c.5509+20A>C, c.5509+52T>C, c.5509+122A>G, c.5657-46C>T, c.6382-36G>A, c.6382-37C>T e c.6576+44T>C) são potencialmente não patogênicas. Ao todo, dezessete variantes exônicas e intrônicas constituem polimorfismos já relatados na literatura (p.R1398H, p.K1423K, p.R1514Q, p.P1542S, c.4828-31T>C, p.G1624G, p.K1637K, p.M1646T, p.S1647T, c.5015+32A>G, c.5170+23T>A, c.5317+32C>T, p.G1819G, c.5948+48C>T, p.N2081D, p.E2108E e c.6381+30A>G). A frequência total de alterações potencialmente patogênicas ou patogênicas detectadas em nossa amostra foi de 3,4% (incluindo a mutação p.G2019S, anteriormente descrita em 2 artigos publicados por nosso grupo: Pimentel et al., 2008; Abdalla-Carvalho et al., 2010), sendo a frequência de mutações nos casos familiares (11,1%) cerca de seis vezes maior do que a encontrada nos casos isolados da DP (1,8%). Os resultados alcançados neste estudo revelam que mutações no gene LRRK2 desempenham um papel significativo como fator genético para o desenvolvimento da DP em pacientes brasileiros.

Orientador: Francisco José Praga da Silva / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Engenharia da Informação, 2012.

Orientador: Lilian Teresa Bucken Gobbi / Banca: Carolina Rodrigues Alves Silveira / Banca: Renato de Moraes / Banca: Carla da Silva Batista / Banca: Luciane Aparecida Pascucci Sande de Souza / Resumo: Introdução: A presente tese de Doutorado é composta por dois estudos. O objetivo do Estudo #1 foi investigar a associação entre domínios do andar (com e sem tarefa dupla) e domínios cognitivos e neuropsiquiátricos de pacientes com DP (DP). O objetivo do Estudo #2 foi investigar os efeitos de uma intervenção de atividades rítmicas e dança no andar, funções cognitivas e aspectos neuropsiquiátricos de pacientes com DP e a manutenção de benefícios após um período de follow up (5 meses). Materiais e método: O Estudo #1 contou com a participação de 87 pacientes com DP. Após avaliação clínica e anamnese, os pacientes foram avaliados quanto ao andar (com e sem tarefa dupla), funções cognitivas e aspectos neuropsiquiátricos. A partir das avaliações, dois modelos foram elaborados: i) modelo do andar formado por 16 características espaço-temporais do andar, distribuídos em cinco domínios (pace, variabilidade, ritmo, assimetria e controle postural); ii) modelo de aspectos cognitivos e neuropsiquiátricos formado por 10 testes, distribuídos em sete domínios (cognição global, memória, função executiva, atenção, memória de trabalho, habilidade visuoespacial, neuropsiquiátrico ). O Estudo #2 contou com a participação de 86 pacientes com DP que foram distribuídos randomicamente em dois grupos: grupo de atividades rítmicas (DPd) e dança e grupo convívio (DPc). As atividades do grupo DPd foram realizadas com base em diferentes estilos, com progressão tanto em mudanças do ambiente como em complex... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: This PhD thesis consists of two studies. The aim of the Study #1 was to investigate the association between gait domains (with and without dual task) and cognitive and neuropsychiatric domains of patients with Parkinson's disease (PD). The aim of the St udy #2 was to investigate the effects of a rhythm activities and dance intervention on gait, cognitive function and neuropsychiatric aspects of patients with PD, as well as the retention of benefits after a follow up period (5 months). Methods: Study #1 in volved the participation of 87 patients with PD. A fter clinical assessment, gait (with and without dual task), cognition and neuropsychiatric aspects were assessed. Gait, cognition and neuropsychiatric aspects were summarized in two models: i) a gait model with 16 spatial - temporal gait characteristics, described by five domains (pace, variability, rhythm, asymmetry and postural control); ii) a cognitive and neuropsychiatric model with 10 assessments organized in seven domains (global cognition, memory, exec utive function, attention, working memory, visuospatial ability and neuropsychiatric). Study #2 involved 86 patients with PD which were allocated in two groups: rhythm activities and dance intervention group (PDd) and socializing group (PDs). Activities of the PDd group were structured based on different styles of dance, with progression in the environment and movement complexity. Activities of t he PDs group were organized in three phases: i) talks and d... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Tese de mestrado. Engenharia Biomédica. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto, BIAL - Portela & Companhia, S. A.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:03:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000430802-Texto+Completo-0.pdf: 1429367 bytes, checksum: 77ed867ce8aa5efa441843cd19c7752d (MD5) Previous issue date: 2011 / Parkinson´s disease (PD) is characterized by a progressive loss of dopaminergic neurons from substantia nigra (SN), which leads to a deficiency of dopamine levels in the striatum. This deficiency is responsible by the development of motor symptoms like rest tremor, bradykinesia, rigidity and postural instability. Other alternatives to PD treatment have been studied and a promising possibility is the stem cell transplantation. The present study aims to assess the therapeutic potential of bone marrow-derived mononuclear cells (BMMC) transplantation in a mouse model of Parkinson´s disease. Animals underwent stereotaxic surgery and 6- hydroxydopamine (6-OHDA) was injected into their medial forebrain bundle (MFB). Three weeks later, they were transplanted with BMMCs, fibroblast or saline, through the caudal vein. Motor function was assessed using the Rotarod test and the apomorphine-induced rotation test. We had showed that BMMC, transplanted through caudal vein in parkinsonian mouse, are able to cross the BBB and migrate forward the encephalic tissue, besides survive until 1 week after transplantation. These cells, however, were not capable to restore the normal motor function of those animals, within 30 days post-transplantation. Whether BMMC could restore nigroestriatal dopaminergic neurons only to the histological level, and that restoration cannot be detected by motor test carried out, remains unclear. / A doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela perda progressiva dos neurônios dopaminérgicos da substancia negra, a qual leva a uma deficiência de dopamina no estriado. Essa deficiência é responsável pelo desenvolvimento de sintomas motores como tremor em repouso, bradicinesia, rigidez e instabilidade postural. Novas alternativas para o tratamento da DP têm sido estudadas e uma possibilidade promissora é o transplante de células-tronco. O presente estudo visa avaliar o potencial terapêutico do transplante de células mononucleares de medula óssea (CMMO) em um modelo lesional da DP. Os animais foram submetidos à estereotaxia e 1μl de 6-hidroxidopamina foi injetado no feixe prosencefálico medial. Três semanas após, os camundongos foram transplantados com CMMO, fibroblasto ou salina, através da veia da cauda. A função motora foi avaliada através do teste de Rotarod e do teste de rotação induzida por apomorfina. Nosso estudo demonstrou que as CMMO, transplantadas através da veia da cauda em camundongos parkinsonianos, são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica e migrar em direção ao tecido encefálico, além de sobreviverem por uma semana após o transplante. Essas células, porém, não foram capazes de restabelecer a função motora desses animais, em até 30 dias pós-transplante. Se as CMMO conseguiram restaurar os neurônios dopaminérgicos nigroestriatais apenas a nível histológico, não podendo essa restauração ser detectada pelos testes motores realizados, ainda precisa ser esclarecido.

A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente na espécie humana. A doença é caracterizada por tremor de repouso, bradicinesia (lentidão para executar os movimentos) e rigidez muscular. Os pacientes apresentam um processo de degeneração da substantia nigra, região produtora de dopamina e que modula a geração e manutenção do movimento ao liberar dopamina no estriado. Entre todos os distúrbios neurodegenerativos, esse é o único que possui uma opção terapêutica realmente eficaz: o precursor de dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos, como discinesia e flutuações motoras, surgem como frequentes e sérios problemas decorrentes do seu uso crônico. O receptor de dopamina D2 (DRD2) é reconhecido como um dos maiores sítios de ação da dopamina no sistema nigroestriatal, controlando funções relacionadas ao movimento. Visto que fatores genéticos podem ter papel fundamental na determinação da ocorrência desses problemas, o objetivo do presente trabalho foi de investigar se polimorfismos na região dos genes DRD2 e ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) estão associados com o risco de desenvolver discinesia e flutuações motoras em pacientes com Parkinson. Foram selecionados e avaliados 199 pacientes do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS), com diagnóstico de doença de Parkinson idiopática. Foram excluídos pacientes com: menos de um ano de tratamento com levodopa, diagnóstico incerto ou características consistentes de parkinsonismo atípico. Cento e noventa e nove pacientes foram genotipados para os polimorfismos ‐141C Ins/Del (rs1799732), rs2283265, rs1076560, C957T (rs6277), TaqIA (rs1800497) e rs2734849 na região dos genes DRD2/ANKK1. Portadores do haplótipo TTCTA apresentaram um risco aumentado para o aparecimento de discinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). Não foi encontrada nenhuma associação entre o polimorfismo ‐141C Ins/Del e risco para o desenvolvimento de discinesia. Nenhum polimorfismo ou haplótipo teve associação com o aparecimento de flutuações motoras ou estava relacionado com a dose de medicação administrada diariamente aos pacientes. Nossos dados sugerem que polimorfismos na região envolvendo os genes DRD2 e ANKK1 estão associados com o aparecimento de discinesia decorrente do uso prolongado de levodopa. / Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disorder. The disease is marked by tremors, muscular rigidity, bradykinesia (slowness in the execution of movement) and postural instability. The patients present an ongoing degeneration process of substantia nigra, a dopamine producing region that modulates the generation and maintenance of movement by releasing dopamine in the striatum. The patients exhibit degeneration of substantia nigra dopamine, producing region and modulates the generation and maintenance of movement to release dopamine in the striatum. Among all neurodegenerative disorders, this is the only one who has a really effective therapeutic option: the dopamine precursor levodopa. However, its chronic use is associated with the occurrence of adverse effects such as motor fluctuations and dyskinesias. The dopamine receptor type 2 (DRD2) is recognized as one of the largest sites of action of dopamine in the nigrostriatal circuit, controlling functions related to movement. Since genetic factors could play a role in determining the occurrence of those problems, the aim of the present study was to investigate whether polymorphisms among DRD2 and ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) genes are associated with the risk of developing dyskinesia and motor fluctuations in Parkinson’s disease patients. A total of 199 patients diagnosed with idiopathic Parkinson's disease were recruited and evaluated at the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS). Patients with less than one year of treatment with levodopa, atypical or secondary Parkinsonisms were excluded. One hundred ninety-nine patients were genotyped for the ‐141CIns/Del, rs2283265, rs1076560, C957T, TaqIA and rs2734849 polymorphism at the DRD2/ANKK1 gene region. Carriers of the TTCTA haplotype showed an increased risk for the presence of dyskinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). No association between the ‐141C Ins/Del polymorphism and dyskinesia was observed. No polymorphism or haplotype was associated with the appearance of motor fluctuations or was related to the daily dosage medication administered to patients. These results suggest that polymorphisms at the DRD2/ANKK1 gene region might play a role in the pathogenesis of levodopa-induced dyskinesia.

Submitted by ROBERTO PAULO CORREIA DE ARAÚJO (ppgorgsistem@ufba.br) on 2016-08-30T16:53:24Z No. of bitstreams: 1 Maysa_Dissertação_27_01_16.pdf: 1528073 bytes, checksum: 834969699fe54854b6d923761cc66bc8 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-30T16:53:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Maysa_Dissertação_27_01_16.pdf: 1528073 bytes, checksum: 834969699fe54854b6d923761cc66bc8 (MD5) / Introdução: A doença de Parkinson (DP) é uma enfermidade neurodegenerativa associada ao envelhecimento. Além dos sinais motores, podem ocorrer sintomas não motores, como as alterações auditivas, que levam ao handicap auditivo, o qual pode interferir na qualidade de vida do indivíduo. No entanto, apesar dessas alterações serem frequentes, pouco se sabe sobre a percepção que esses sujeitos têm a respeito das dificuldades auditivas. Objetivo: Investigar a percepção do handicap e da dificuldade auditiva em indivíduos com DP. Metodologia: O presente estudo, de base ambulatorial, é um subprojeto da investigação “Presbiacusia na doença de Parkinson”. A população foi constituída por indivíduos com DP, acompanhados no Ambulatório de Movimentos Involuntários do Complexo Ambulatorial Professor Magalhães Neto (UFBA), no período de abril a agosto de 2015. Após assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, os indivíduos realizaram exames de sangue, avaliação audiológica básica e testes de processamento auditivo (central) – PA (C). Além disso, responderam ao Mini-Exame do Estado Mental para avaliação do quadro cognitivo e preencheram a ficha desenvolvida para o estudo, com dados de identificação, dados sociodemográficos, quadro clínico geral e da doença. A avaliação do handicap auditivo foi realizada a partir do questionário Hearing Handicap Inventory for the Elderly (HHIE) nos indivíduos que referiram dificuldade para ouvir e apresentaram alguma alteração auditiva. Resultados: Foram contatados 87 indivíduos com DP; destes, 33 aceitaram participar e satisfizeram aos critérios estabelecidos para o estudo. A maioria foi do sexo masculino (n=22), com idade média de 63,7 anos. Verificou-se elevada frequência (93,9%) de alterações audiológicas periféricas ou centrais na população estudada. Porém, apenas 45,2% referem alguma dificuldade para ouvir. Entre os 14 indivíduos que responderam ao questionário, 8 (57,1%) não apresentaram percepção do handicap auditivo, 2 (14,3 %) tinham percepção leve-moderada e 4 (28,6%) revelaram percepção significativa. Conclusão: Os resultados do presente estudo revelaram que os indivíduos investigados, portadores de DP, não apresentaram percepção de dificuldades auditivas e do handicap, mesmo na presença de alterações audiológicas. Diante desse panorama, acredita-se que o perfil audiométrico da população estudada não favorece a percepção; além disso, os sinais motores da doença podem contribuir para que essas alterações sejam mascaradas.