Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Enfermagem, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-10-20T03:12:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 334959.pdf: 1933918 bytes, checksum: d1d78d9bdf5dc78b8b73decd66225f7d (MD5) Previous issue date: 2015 / Este estudo teve como objetivo compreender os significados que as pessoas com doença de Parkinson atribuem à vivência da doença. Pesquisa qualitativa que utilizou como referencial metodológico a Teoria Fundamentada nos Dados. O referencial teórico baseia-se nos pressupostos do Interacionismo Simbólico. Os participantes do estudo foram 30 pessoas com doença de Parkinson cadastradas na Associação Parkinson Santa Catarina, e, posteriormente, cinco pessoas com a doença que não participaram da primeira fase da pesquisa atuaram como validadores do modelo teórico proposto. Os dados foram coletados no período de setembro de 2013 a abril de 2014, por meio de entrevistas em profundidade, que foram gravadas e transcritas. A análise ocorreu de acordo com as técnicas de codificação da Teoria Fundamentada nos Dados, que se processa em três etapas: codificação aberta, codificação axial e codificação seletiva. Em relação aos aspectos éticos, o projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade Federal de Santa Catarina (parecer favorável de nº 329.662); teve autorização da Associação para convidar os integrantes cadastrados, bem como os participantes tiveram conhecimento dos objetivos propostos no estudo, assinando o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Evidenciou-se o fenômeno central: ?Vivendo com a doença de Parkinson?, que é sustentado por nove categorias: Percebendo que algo está mudando em suas capacidades; Percorrendo os consultórios médicos; Lidando com o impacto da doença; Vivendo a rotina da doença; Compartilhando a vivência com a doença de Parkinson; Percebendo um novo suporte na família; Modificando seu desempenho no trabalho; Enfrentando a doença; e Convivendo com estigmas. A articulação entre as categorias mostra a complexidade da vivência com a doença desde a sua fase inicial, a partir da percepção dos primeiros sinais e sintomas até as formas de enfrentamento para um melhor convívio com a condição crônica. Os achados estão em forma de manuscritos: ?A fase inicial do processo da vivência com a doença de Parkinson?; ?O cotidiano das pessoas com a doença de Parkinson?; e ?Viver saudável na doença de Parkinson: formas de enfrentamento?. Sustenta-se a tese ?O processo de adoecimento pela doença de Parkinson é envolto por significados que permeiam, influenciam e condicionam a vivência das pessoas diante da condição crônica e incapacitante?. O estudo fornecerá informações relevantes que poderão influenciar no modo de produção do cuidado às pessoas com doença de Parkinson, que buscam se adaptar e melhorconviver com as mudanças decorrentes da doença. O modelo teórico, resultado deste estudo e que explica esse processo, é de suma importância para os enfermeiros passarem a conhecer essa vivência, para que estejam atentos não só às características motoras da doença, mas aos sentimentos e necessidades de cada pessoa.<br> / Abstract : This study was aimed at understanding the meanings that people with Parkinson?s disease attach to the experience of the disease. This is a qualitative research that used the methodological benchmark of the Grounded Theory. The theoretical benchmark was based on the assumptions of the Symbolic interactionism. Study participants were 30 people with Parkinson?s disease enrolled in the Santa Catarina Parkinson Association, and, subsequently, five people with the disease who did not take part in the first stage of the research acted as validators of the proposed theoretical model. Data were collected in the period from September 2013 to April 2014, through in-depth interviews, which were recorded and transcribed. The analysis occurred in accordance with the coding techniques of the Grounded Theory, which takes shape in three steps: open coding, axial coding and selective coding. In relation to ethical aspects, the research project was approved by the Ethics Committee for Research involving Human Beings of the Federal University of Santa Catarina (favorable opinion nº 329.662); had authorization from the Association to invite the enrolled members, as well as the participants were informed about the objectives proposed in the study, signing the Free and Informed Consent Form. The core phenomenon was highlighted: ?Living with Parkinson?s disease?, which is underpinned by nine categories: Perceiving that something is changing in its capabilities; Walking along the medical offices; Dealing with the impact of the disease; Living the routine of the disease; Sharing the experience with the Parkinson?s disease; Realizing a new support within the family scope; Modifying your performance at work; Confronting the disease; and Living with stigmas. The coordination among the categories unveils the complexity of the experience with the disease since its early stage, from the perception of the first signs and symptoms until the ways of confronting for a better coexistence with the chronic condition. The findings are in the form of manuscripts: ?The early stage of the process of experience with the Parkinson?s disease?; ?The daily lives of people with the Parkinson?s disease?; and ?Healthy living in Parkinson?s disease: ways of confrontation?. It supports the thesis ?The illness process by Parkinson?s disease is surrounded by meanings that permeate, influence and condition the experience of people in the face of the chronic and disabling condition?. The study will provide relevant information that may influence the way of producing care for the people with Parkinson?s disease, who are seeking to adapt and better coexist with the changes arising from theillness. The theoretical model, fruit of this study and that explains this process, is of paramount importance for nurses to start knowing this experience, so that they are aware not only of the motor characteristics of the disease, but also of the feelings and needs of each person.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2015-10-01T14:25:59Z No. of bitstreams: 1 Pietro Araujo dos Santos Efeito... 2015.pdf: 1429638 bytes, checksum: 830edcdf557efac1a5f1e22d8e0e6a23 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2015-10-01T14:26:17Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Pietro Araujo dos Santos Efeito... 2015.pdf: 1429638 bytes, checksum: 830edcdf557efac1a5f1e22d8e0e6a23 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-01T14:26:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pietro Araujo dos Santos Efeito... 2015.pdf: 1429638 bytes, checksum: 830edcdf557efac1a5f1e22d8e0e6a23 (MD5) Previous issue date: 2015 / Universidade Federal da Bahia. Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Doença de Parkinson (DP) é caracterizada por uma perda seletiva e profunda dos neurônios dopaminérgicos da substância nigra pars compacta (SNpc) do mesencéfalo, acompanhada pela espoliação de dopamina no corpo estriado. A maioria dos casos de DP apresenta etiologia multifatorial, com a presença de componentes genéticos e ambientais. Embora existam diferentes causas possíveis, a patogênese da desordem parece convergir para mecanismos relacionados à disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e mau enovelamento proteico. Um modelo estabelecido na literatura para estudo desta doença, tanto in vitro quanto in vivo é a administração de rotenona, um pesticida derivado de plantas que inibe o complexo I mitocondrial e favorece a geração de espécies reativas de oxigênio (ERO), levando a uma espoliação de glutation reduzido (GSH) através do processo de detoxificação destes compostos eletrofílicos, catalisados por glutation S-transferases (GSTs). Sendo assim, a busca por novas substâncias com atividade neuroprotetora é atualmente o foco de estudos, e metabólitos isolados de plantas podem ser fontes destas moléculas. Dessa forma, o 8-metoxipsoraleno (8-MOP), uma furocumarina, foi testado como um possível agente protetor sobre a citotoxicidade causada pela rotenona em modelos in vitro de gliomas, considerando o papel do glutation neste processo. O estudo adotou uma abordagem que associa técnicas bioquímicas e de biologia celular. Ensaios de viabilidade celular foram realizados em células de glioma murino (C6) e glioblastoma multiforme humano (U251) através da redução do brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium (MTT), e visualização por microscopia de contraste de fase. O tipo de morte celular provocada pela rotenona nas células U251 foi realizado por marcação com anexina V e iodeto de propídeo (IP), seguido por quantificação por citometria de fluxo. A determinação do conteúdo de GSH intracelular após tratamento com rotenona e 8-MOP foi visualizado por marcação com monoclorobimano (MCB) nas linhagens C6 e U251. Os resultados demonstraram que a rotenona foi citotóxica em ambas as linhagens, reduzindo a viabilidade e alterando a morfologia celular, enquanto que o 8-MOP não apresentou atividade citotóxica. Contudo, o tratamento com o 8-MOP não foi capaz de proteger as células contra os efeitos deletérios da rotenona. No estudo do tipo de morte celular, a porcentagem de células marcadas com anexina V foi maior nos grupos tratados com rotenona, demonstrando que a morte celular ocorre principalmente por apoptose. A análise com MCB demonstrou que a rotenona espoliou GSH, porém o pré-tratamento com 8-MOP inibiu a espoliação. Embora o 8-MOP não tenha sido bem sucedido na proteção das células, a manutenção do conteúdo de GSH corrobora com estudos prévios que descrevem este composto como um potencial inibidor de GST, uma atividade farmacológica que deve ser testada para confirmar a sua eficácia como agente terapêutico. / Parkinson’s disease (PD) is characterized by a profound and selective loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc) accompanied by midbrain dopamine depletion in the striatum. Most cases of PD present multifactorial etiologies, with the presence of genetic and environmental components. Although there are different possible causes, the pathogenesis of the disorder seems to converge to mechanisms related to mitochondrial dysfunction, oxidative stress and bad protein folding. An established model in the literature to study this disease, both in vitro and in vivo is rotenone administration, a pesticide derived from plants that inhibits the mitochondrial complex I and favors the generation of reactive oxygen species (ROS), leading to reduced glutathione (GSH) depletion through the detoxification process of this electrophilic compound catalyzed by glutathione S-transferases (GSTs). Thus, the search for new substances with neuroprotective activity is currently the focus of studies, and plant isolated metabolites can be sources of these molecules. Thus, 8-methoxypsoralen (8-MOP), a furocoumarin, was tested as a potential protective agent on the cytotoxicity caused by rotenone in glioma cells in vitro models, considering the role of glutathione in the process. The study adopted an approach that combines biochemical and cell biology techniques. Cell viability assays were performed in murine glioma cells (C6) and human glioblastoma (U251) cells through the reduction of 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT), and visualization by phase contrast microscopy. The type of cell death caused by rotenone in U251 cells was performed by staining with annexin V and propidium iodide (PI) followed by flow cytometric quantitation. The determination of intracellular GSH content after treatment with rotenone and 8-MOP was visualized by staining with monochlorobimane (MCB) in the lineages U251 and C6. The results demonstrated that rotenone was cytotoxic to both cell lineages, reducing the viability and changing the cell morphology, whereas the 8-MOP did not show cytotoxic activity. However, the treatment with 8-MOP was not able to protect cells against the deleterious effects of rotenone. In the type of cell death studies, the percentage of cells stained with annexin V was higher in the groups treated with rotenone, demonstrating that cell death occurs primarily by apoptosis. The analysis with MCB has shown that rotenone depleted GSH, but pre-treatment with 8-MOP inhibited the depletion. Although the 8-MOP has not been successful in protecting cells, the maintenance of GSH content corroborates with previous studies that describe this compound as a potential inhibitor of GST, a pharmacological activity that should be tested to confirm its effectiveness as a therapeutic agent.

AGUIAR, Lissiana Magna Vasconcelos Aguiar. Efeitos comportamentais e neuroquímicos da melatonina em ratos submetidos à lesão estriatal com 6-ohda. 2002. 167 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2002. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-04-13T14:02:09Z No. of bitstreams: 1 2002_dis_lmvaguiar.pdf: 969197 bytes, checksum: 3f00f95117189fd7e3ef25d03f5f7753 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-04-13T16:15:06Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2002_dis_lmvaguiar.pdf: 969197 bytes, checksum: 3f00f95117189fd7e3ef25d03f5f7753 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-04-13T16:15:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2002_dis_lmvaguiar.pdf: 969197 bytes, checksum: 3f00f95117189fd7e3ef25d03f5f7753 (MD5) Previous issue date: 2002 / The present work studied the neuroprotective effects of melatonin In vivo on the nigrostriatal dopaminergic system in rats after a unilateral 6-hydroxydopamine (6-OHDA) lesions in rat striatum. Results showed that the intrastriatal injection of 6-OHDA significantly decreases DA, DOPAC and HVA levels. Although there is also a decrease in 5-HT levels no changes were observed in 5-HIAA levels as compared to controls. On the other hand, melatonin (2, 5, 10 and 25 mg/kg, i.p., daily for 7 days) treatment starting 1 h after 6-OHDA lesions, partially reverses the decreases caused by 6-OHDA lesions on these neurotransmitter levels, and contents were brought to approximately 50% of that observed in the contralateral sides of controls or the melatonin treated group. Melatonin was more efficient at the doses of 5 and 10 mg/kg, i.p., and effects were similar between the lowest and highest doses characteristic of a bell-shaped type of response. Pretreatment and cronic treatment with melatonin at the 5mg/kg dose were also tested, cronic treatment promoted a recovey of monoamines levels more efficiently while the pretreatment effects were similar to the melatonin treatment at the dose of the 5mg/kg for 7 days. The apomorphine-induced rotational behavior (3 mg/kg, i.p.) was blocked by 60, 89, 78 and 47% after the doses of 2, 5, 10 and 25 mg/kg, i.p., respectively. Similarly, in this case the doses of 5 and 10 mg/kg were also more efficient. The cronic treatment blocked the rotational behavior by 86%. Melatonin (5mg/kg) produced an upregulation of D1 receptors associated with a decrease in Kd value. While no change was observed in maximum density of D2 receptors, the Kd value was also decreased, a similar effect was observed with its precursor N-acetylserotonin. Compared with sham-operated and expressed as a ratio relative to the contralateral side, there was an increase in the lipid peroxidation product malondialdehyde (MDA, 127%) on controls which was restored to normal levels on the melatonin treated group, suggesting the in vivo action of melatonin as an antioxidant. The present results may indicate a neuroprotective action of melatonin and suggest a possible role in the treatment of oxidative stress-induced neurodegenerative disease such as Parkinson’s disease. / Os efeitos da melatonina (Mel) in vivo foram estudados no sistema dopaminérgico nigroestriatal de ratos, utilizando um modelo experimental da doença de Parkinson que consiste na injeção intraestriatal da neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Ratos Wistar, machos (200-250g) foram submetidos a lesão unilateral com 6-OHDA, tratados com melatonina nas doses de 2, 5, 10 e 25 mg/kg, i.p. 1 hora após a lesão e depois, diariamente durante 7 dias, quatro semanas após a lesão, foi realizado o teste rotacional e 24 horas depois os animais foram sacrificados, os seus cérebros dissecados e os estriados direito (ipsilateral – lado lesionado) e esquerdo (contralateral – lado não lesionado) utilizados para dosagens de monoaminas em HPLC e ensaios de binding dopaminérgico. Para as dosagens de malonildialdeído (MDA), os animais foram sacrificados no oitavo dia após a lesão. Os resultados demonstraram que a injeção intraestriatal de 6-OHDA diminuiu cerca de 77 à 85% os conteúdos das monoaminas e dos seus metabólitos no lado ipsilateral quando comparado com o lado contralateral nos controles. O tratamento com melatonina, nas doses estudadas, reverteu parcialmente as diminuições causadas pela lesão com 6-OHDA nos níveis destes neurotransmissores, e os conteúdos se aproximaram de 50% daqueles observados nos lados contralaterais dos controles ou dos grupos tratados com melatonina. A Mel foi mais eficiente na dose de 5 mg/kg, i.p., e os efeitos foram similares entre as doses mais baixas e as mais altas, característica de um tipo de resposta com a curva em forma de sino. O pré-tratamento e o tratamento crônico com melatonina na dose que obteve o melhor efeito também foram estudados, o tratamento crônico promoveu uma melhor recuperação dos níveis de monoaminas enquanto os efeitos do pré-tratamento foram similares aos do grupo Mel 5 mg/kg, durante 7dias. O comportamento rotacional induzido pela apomorfina (3 mg/kg) foi bloqueado em cerca de 60, 89, 78 e 47% nos grupos tratados com melatonina nas doses de 2, 5, 10 e 25 mg/kg, i.p., respectivamente. O tratamento crônico bloqueou o comportamento rotacional em cerca de 96% e o pré-tratamento 86%. A melatonina (5 mg/kg) produziu uma upregulation dos receptores D1 (Bmax: 277,8+/-25,8) associada com uma diminuição nos valores do Kd (1,5+/-0,1) quando comparado ao controle (Bmax:194,8+/-19,0; Kd:2,9+/-0,38). Um efeito similar foi observado com o tratamento com NAS (Bmax: 245,3+/-27,6; Kd: 1,1+/-0,28), precursor da melatonina. Foi verificado um aumento nos níveis de MDA, nos controles (127%), quando comparado com o grupo falso operado (104%), o tratamento com melatonina (106%) recuperou esses níveis à valores próximos do normal, sugerindo uma ação antioxidante da melatonina in vivo. Os resultados apresentados podem indicar uma ação neuroprotetora da melatonina e sugerem um possível papel no tratamento de doenças neurodegenerativas causadas pelo estresse oxidativo, como a doença de Parkinson.

A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente na espécie humana. A doença é caracterizada por tremor de repouso, bradicinesia (lentidão para executar os movimentos) e rigidez muscular. Os pacientes apresentam um processo de degeneração da substantia nigra, região produtora de dopamina e que modula a geração e manutenção do movimento ao liberar dopamina no estriado. Entre todos os distúrbios neurodegenerativos, esse é o único que possui uma opção terapêutica realmente eficaz: o precursor de dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos, como discinesia e flutuações motoras, surgem como frequentes e sérios problemas decorrentes do seu uso crônico. O receptor de dopamina D2 (DRD2) é reconhecido como um dos maiores sítios de ação da dopamina no sistema nigroestriatal, controlando funções relacionadas ao movimento. Visto que fatores genéticos podem ter papel fundamental na determinação da ocorrência desses problemas, o objetivo do presente trabalho foi de investigar se polimorfismos na região dos genes DRD2 e ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) estão associados com o risco de desenvolver discinesia e flutuações motoras em pacientes com Parkinson. Foram selecionados e avaliados 199 pacientes do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS), com diagnóstico de doença de Parkinson idiopática. Foram excluídos pacientes com: menos de um ano de tratamento com levodopa, diagnóstico incerto ou características consistentes de parkinsonismo atípico. Cento e noventa e nove pacientes foram genotipados para os polimorfismos ‐141C Ins/Del (rs1799732), rs2283265, rs1076560, C957T (rs6277), TaqIA (rs1800497) e rs2734849 na região dos genes DRD2/ANKK1. Portadores do haplótipo TTCTA apresentaram um risco aumentado para o aparecimento de discinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). Não foi encontrada nenhuma associação entre o polimorfismo ‐141C Ins/Del e risco para o desenvolvimento de discinesia. Nenhum polimorfismo ou haplótipo teve associação com o aparecimento de flutuações motoras ou estava relacionado com a dose de medicação administrada diariamente aos pacientes. Nossos dados sugerem que polimorfismos na região envolvendo os genes DRD2 e ANKK1 estão associados com o aparecimento de discinesia decorrente do uso prolongado de levodopa. / Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disorder. The disease is marked by tremors, muscular rigidity, bradykinesia (slowness in the execution of movement) and postural instability. The patients present an ongoing degeneration process of substantia nigra, a dopamine producing region that modulates the generation and maintenance of movement by releasing dopamine in the striatum. The patients exhibit degeneration of substantia nigra dopamine, producing region and modulates the generation and maintenance of movement to release dopamine in the striatum. Among all neurodegenerative disorders, this is the only one who has a really effective therapeutic option: the dopamine precursor levodopa. However, its chronic use is associated with the occurrence of adverse effects such as motor fluctuations and dyskinesias. The dopamine receptor type 2 (DRD2) is recognized as one of the largest sites of action of dopamine in the nigrostriatal circuit, controlling functions related to movement. Since genetic factors could play a role in determining the occurrence of those problems, the aim of the present study was to investigate whether polymorphisms among DRD2 and ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) genes are associated with the risk of developing dyskinesia and motor fluctuations in Parkinson’s disease patients. A total of 199 patients diagnosed with idiopathic Parkinson's disease were recruited and evaluated at the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS). Patients with less than one year of treatment with levodopa, atypical or secondary Parkinsonisms were excluded. One hundred ninety-nine patients were genotyped for the ‐141CIns/Del, rs2283265, rs1076560, C957T, TaqIA and rs2734849 polymorphism at the DRD2/ANKK1 gene region. Carriers of the TTCTA haplotype showed an increased risk for the presence of dyskinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). No association between the ‐141C Ins/Del polymorphism and dyskinesia was observed. No polymorphism or haplotype was associated with the appearance of motor fluctuations or was related to the daily dosage medication administered to patients. These results suggest that polymorphisms at the DRD2/ANKK1 gene region might play a role in the pathogenesis of levodopa-induced dyskinesia.

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na espécie humana. A doença é caracterizada por bradicinesia, tremor de repouso, rigidez muscular e perda de tônus postural. Ela é identificada por uma degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos localizados na substantia nigra. Essa região é responsável pela modulação e manutenção do movimento via aferências dopaminérgicas do circuito da alça motora. A farmacoterapia da DP tem como objetivo restabelecer os níveis de dopamina no sistema através do precursor da dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos da terapia são frequentes. O início do tratamento pode ser marcado por problemas gastrointestinais agudos, tais como náusea e vômito. Essas complicações podem interferir na absorção de levodopa gerando flutuações da resposta motora. Com a progressão da degeneração nigroestriatal, o estresse resultante da exposição desregrada de dopamina na fenda sináptica resulta no aparecimento de discinesia. Os pacientes também podem sofrer alucinações visuais, que surgem devido, entre outras causas, à estimulação dopaminérgica anormal. O objetivo do presente trabalho foi investigar se polimorfismos em genes candidatos estão associados ao aparecimento de efeitos adversos em uma amostra de pacientes com diagnóstico de DP idiopática do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS, Brasil). No presente estudo, os SNPs rs1799732 do gene DRD2 e rs6280 do gene DRD3 foram associados com sintomas gastrointestinais [rs1799732 genótipo Ins/Ins: PR(95% IC)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 genótipo Ser/Ser: PR(95% IC)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. O risco se apresenta aumentado em indivíduos portadores dos dois genótipos, sugerindo um efeito aditivo dos dois polimorfismos investigados [PR(95% IC)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. As variantes rs2298383 e rs3761422 do gene ADORA2A apresentaram uma possível associação com discinesia [Diplótipo TC/CT: PR (95% IC)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplótipo TC/TC: PR(95% IC)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. Já os genes DDC, SLC18A2, SLC6A4, GRM7, LPHN3, SHANK3, NOS1 e NOS3 não apresentaram associação com os desfechos investigados de discinesia, flutuações motoras e alucinações visuais. O conhecimento sobre a farmacogenética da DP está lentamente crescendo. O presente trabalho contribuiu na geração de novas hipóteses de associações. Assim, colaboramos para o entendimento de como a genética pode influenciar na resposta individual ao tratamento farmacológico na DP. / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in humans. The disease is characterized by bradykinesia, resting tremor, muscular rigidity and loss of postural tone control. PD is mainly defined by a progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra, region responsible for movement generation and maintenance via the motor loop. PD´s pharmacological therapy aims to restore the levels of dopamine in the system through levodopa, a dopamine precursor. However, problems with the therapy are frequent. Gastrointestinal (GI) symptoms, such as nausea and vomiting, can occur at the onset of the treatment and may interfere with levodopa absorption, leading to the appearance of motor fluctuations. As the degeneration in the nigrostriatal system increases, the wide range of dopamine exposition leads to the appearance of dyskinesia. Patients can also suffer with visual hallucinations, due to the abnormal dopaminergic stimulation, among other causes. The aim of the present study was to investigate possible associations between candidate genes variants and levodopa-induced adverse effects in idiopathic PD patients from the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil. In the present study, DRD2 rs1799732 and DRD3 rs6280 polymorphisms were associated with GI symptoms occurrence [rs1799732 Ins/Ins genotype: PR(95% CI)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 Ser/Ser genotype: PR(95% CI)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. The risk was higher when subjects presented both risk genotypes, suggesting an additive effect between the polymorphisms investigated [PR(95% CI)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. ADORA2A rs2298383 and rs3761422 variants may be a risk factor for dyskinesia appearance [Diplotype TC/CT: PR (95% CI)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplotype TC/TC: PR(95% CI)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. No association was found among DDC, SLC18A2, DRD3, SLC6A4, Grm7, LPHN3, SHANK3, NOS1 and NOS3 gene variants and the outcomes investigated of dyskinesia, motor fluctuations or visual hallucinations. PD pharmacogenetic knowledge is slowly growing. This work contributed with the generation of new association hypotheses. Thus, we added clues to the understanding of how pharmacogenetics may influence the individual response to PD treatment.

Submitted by Edileide Reis (leyde-landy@hotmail.com) on 2015-04-15T04:12:14Z No. of bitstreams: 1 MATHEUS SILVA D’ALENCAR.pdf: 1372679 bytes, checksum: 96dc2a041a7a075079adfd732b969e82 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-15T04:12:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MATHEUS SILVA D’ALENCAR.pdf: 1372679 bytes, checksum: 96dc2a041a7a075079adfd732b969e82 (MD5) Previous issue date: 2014-05-09 / A dor em indivíduos com doença de Parkinson pode ser consequente a uma série de fatores, desde relacionados a patologias neuronais até musculoesqueléticas. Não há consenso em relação ao tratamento da dor nesta condição, e exercícios associados à realidade virtual podem ser uma intervenção efetiva. O objetivo deste estudo foi verificar o efeito do uso de um recurso de realidade virtual não imersiva na dor de idosos com doença de Parkinson. A amostra foi composta por 29 idosos com diagnóstico clínico de doença de Parkinson, randomizados em grupo experimental (protocolo de exercícios associados à realidade virtual) e grupo controle (exercícios não associados à realidade virtual), classificados a partir de escores obtidos pela Escala de Hoehn e Yahr e pelo MoCA. A dor foi avaliada antes e após 10 sessões através de uma escala visual analógica e do questionário McGill. Foi observado predomínio de homens (58,62%), entre 71 e 80 anos (55,17%), com média de 2,24 pontos na escala de Hoehn e Yahr e 23,59 pontos na avaliação cognitiva pelo MoCA. A variável dor obteve melhora nos seus valores médios após as condutas, tanto no grupo experimental (–22,39%) como no grupo controle (–11,95%), apresentando valores estatisticamente significativos para a EVA no grupo experimental (p=0,019) e para o questionário McGill no grupo controle (p=0,037), com valores estatisticamente não significativos na avaliação intergrupos. A utilização da realidade virtual não apresentou resultados consistentes que comprovem sua eficácia na dor em idosos com doença de Parkinson.

Submitted by Maykon Nascimento (maykon.albani@hotmail.com) on 2016-03-22T18:27:36Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao.pdf: 1306111 bytes, checksum: 2a6f865de1ae693a2f21301a27e9b522 (MD5) / Approved for entry into archive by Patricia Barros (patricia.barros@ufes.br) on 2016-09-16T13:47:00Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao.pdf: 1306111 bytes, checksum: 2a6f865de1ae693a2f21301a27e9b522 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-16T13:47:00Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao.pdf: 1306111 bytes, checksum: 2a6f865de1ae693a2f21301a27e9b522 (MD5) / CAPES / A Doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum no mundo e é caracterizada pela morte dos neurônios dopaminérgicos da parte compacta da substância negra (SNpc). Embora a DP seja definida como uma doença motora, atualmente uma série de evidências mostram que pacientes com DP apresentam declínio e outras alterações cognitivas. O declínio cognitivo tem sido descrito frequentemente nos estágios mais precoces da doença, antes mesmo dos sintomas motores, sendo que, com o curso da doença, a sua magnitude aumenta. O tratamento farmacológico da DP tem sido baseado na reposição dos níveis de dopamina (DA), utilizando-se o precursor dopaminérgico 3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) e/ou o uso de agonistas dopaminérgicos. Contudo, esses medicamentos não previnem o avanço da doença e agem somente sobre os sintomas motores, não sendo efetivos na melhora dos aspectos cognitivos do indivíduo. O ambiente enriquecido (AE) é um paradigma que tem se mostrado efetivo na prevenção de vários processos neurodegenerativos, principalmente em modelos experimentais. O AE consiste na manipulação das condições de moradia, exposição de animais a diversos estímulos cognitivos, motores e somatossensoriais. Vários estudos revelam que a exposição a um AE induz mudanças morfológicas, bioquímicas e moleculares, o que reflete em facilitação cognitiva, prevenção de doenças neurodegenerativas e atenuação dos efeitos do estresse, da ansiedade e da depressão. No presente estudo, investigamos se a exposição a um ambiente enriquecido é capaz de prevenir as alterações motoras, cognitivas, bioquímicas e moleculares num modelo murino de DP, induzido pela droga parkinsoniana 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). O MPTP induziu hiperlocomoção e déficit de força muscular, os quais foram completamente prevenidos pela exposição a um AE. No contexto bioquímico, o AE não preveniu a depleção dopaminérgica induzida pelo MPTP no estriado, entretanto, retardou e preveniu, respectivamente, a depleção de DOPAC e HVA nesta região. A administração de MPTP, assim como a exposição a um AE, não induziu alterações na expressão gênica do sistema dopaminérgico na região mesencefálica. Nessa mesma região, o MPTP induziu a diminuição da expressão gênica da enzima colina acetiltransferase (ChAT) e aumento da expressão da enzima acetilcolinesterase (AChE) e do receptor muscarínico (M1R). O AE foi capaz de prevenir apenas o aumento da expressão do M1R. Utilizando o labirinto aquático de Morris, nem o MPTP nem a exposição a um AE induziram, respectivamente, déficit e facilitação cognitiva nas tarefas de memória de referência e memória de trabalho (MT). Adicionalmente, nenhuma alteração na expressão gênica do sistema dopaminérgico e colinérgico foi observada no córtex pré-frontal. Nesse contexto, nossos resultados evidenciam o potencial neuroprotetor que a exposição a um AE tem frente à DP. / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in the world, characterized by dopaminergic neurodegeneration of substantia nigra pars compacta (SNpc). Although PD has been defined primarily like a motor disorder, currently a wide range of evidences has shown cognitive impairment in PD patients. Frequently, the cognitive impairment has been described in early stages of PD, even before the motor abnormalities and increases with the disease progression. The pharmacotherapy of PD has been based on replacement of the striatal dopamine (DA) levels with the dopaminergic precursor L-DOPA and/or dopaminergic agonists in order to mitigate the motor abnormalities. However, this pharmacotherapy neither prevents the disease progression nor reduces the cognitive impairments in these patients. The enriched environment (EE) is a paradigm that has been effective in preventing of several neurodegenerative processes, mainly in experimental models. The EE consists on the manipulation of the housing conditions, exposes the animals to diverse cognitive, motor and somatosensory stimuli. Several studies have demonstrated that EE induces morphological, biochemical and molecular changes, reflected in cognitive enhancing, neuroprotection and attenuation of stress, anxiety and depression effects. In this study, we investigated whether EE could prevent the motor, cognitive, biochemical and molecular abnormalities in a murine model of PD, induced by the drug 1-metil -4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). The EE prevented completely the muscle strength deficit and the hyperlocomotion induced by MPTP. Our biochemical data show that EE did not prevent the dopaminergic striatal depletion MPTP-induced, however, it was able to slow down and prevent, respectively, the DOPAC and HVA depletion. Neither MPTP nor EE caused changes in the gene expression of the midbrain dopaminergic system. As for cholinergic system in midbrain, MPTP induced a decrease in gene expressions of the choline acetyltransferase (ChAT) and increase of the both acetylcholinesterase (AChE) and the M1 muscarinic receptor (M1R). Using the Morris water maze, neither MPTP nor exposion to EE induced, respectively, cognitive deficits and enhancing in the reference and working memory (WM) tasks. Furthermore, no changes in gene expression of dopaminergic and cholinergic systems were reported in the prefrontal cortex. In this context, our results showed the neuroprotective potential of EE against the PD.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2013-06-25T20:55:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 309597.pdf: 1943516 bytes, checksum: 883de2ef185e2b57b793608f01cd4703 (MD5) / A doença de parkinson (DP) é caracterizada por um processo neurodegenerativo lento e progressivo que acomete principalmente os neurônios dopaminérgicos da substancia negra parte compacta (SNpc). A causa primária da DP ainda não é conhecida, embora um crescente número de fatores genéticos e ambientais tenham sido propostos nos últimos anos, incluindo o trauma cranioencefálico (TCE). No presente estudo, nós investigamos se o TCE poderia representar um fator de predisposição às alterações comportamentais e bioquímicas relacionadas com a DP em camundongos submetidos ao modelo experimental da 6-hidroxidopamina (6-OHDA), uma neurotoxina incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE). Os camundongos foram submetidos a um TCE moderado por meio de um aparato de queda livre de peso (12,5 g), sendo a gravidade do TCE confirmada através do escore neurológico de severidade (ENS). Cinco horas após a indução do TCE, alguns camundongos foram sacrificados para a análise da permeabilidade da BHE, enquanto outros receberam a administração intraperitoneal (i.p.) de salina ou 6-OHDA (100 mg/kg). Durante um período de 4 semanas, esses animais foram submetidos a uma bateria de testes comportamentais, incluindo o campo aberto, o rotarod, a catalepsia induzida por haloperidol, e os comportamentos de rotação e escalada induzidos por apomorfina. Finalizados os testes comportamentais, os animais foram sacrificados para a medida da expressão da enzima tirosina hidroxilase (TH) no estriado através da técnica de imunodetecção de proteínas. O TCE moderado aumentou a permeabilidade da BHE, sendo que na quarta semana após a indução do TCE foi observado um prejuízo significativo no desempenho dos animais do grupo TCE + 6-OHDA nos testes do campo aberto, rotarod e ENS. De maneira importante, estes prejuízos foram revertidos pela administração aguda de L-Dopa (25 mg/kg, i.p.). Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos nos testes da catalepsia induzida por haloperidol e na rotação induzida por apomorfina. Entretanto, foi observada uma redução no comportamento de escalada induzida por apomorfina, assim como uma diminuição na expressão de TH no estriado no grupo TCE + 6-OHDA. Em conjunto, os resultados do presente trabalho indicam que a indução de um TCE moderado aumentou a permeabilidade da BHE, levando a uma maior susceptibilidade às alterações motoras e neuroquímicas induzidas pela 6-OHDA em camundongos. Portanto, os achados deste estudo corroboram com dados epidemiológicos que indicam que o TCE pode representar um fator relevante de predisposição à DP, e sugerem que uma maior atenção deva ser dada para o risco em longo prazo para o desenvolvimento da DP após o TCE. / Parkinson's disease (PD) is characterized by a slow and progressive neurodegenerative process, particularly of the dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta (SNpc). The primary cause of DP remains unknown, although an increasing number of genetic and environmental factors have been proposed, including the traumatic brain injury (TBI). In the present study, we have investigated whether TBI may represent a predisposing factor to PD-related alterations in mice submitted to the experimental model of 6-hydroxydopamine (6-OHDA), a neurotoxin unable to cross the blood-brain barrier (BBB). Mice were submitted to a moderate TBI by free weight-drop device (12.5 g) which was confirmed 1 h later through a neurological severity score (NSS) evaluation. Then, 5 h after TBI induction some mice were sacrificed for the analyses of BBB permeability, while others were injected intraperitoneally (i.p.) with saline or 6-OHDA (100 mg/kg). During a period of 4 weeks these animals were submitted to a battery of behavioral tests including the open field, rotarod, haloperidol-induced catalepsy and apomorphine-induced rotation and climbing behavior for the evaluation of motor performance and then they were sacrificed for the analysis of striatal tyrosine hydroxylase (TH) expression through western blot. The current moderate TBI increased BBB permeability of adult mice. On the 4th week after TBI induction, significant motor and neurological impairments in the open field, rota-rod and NSS tests were observed in the animals from the TBI plus 6-OHDA group, which were reversed by the acute L-Dopa administration (25 mg/kg, i.p.). No changes were observed in the haloperidol-induced catalepsy and the apomorphine-induced rotation tests. Remarkably, pronounced reductions in the apomorphine-induced climbing behavior and striatal TH expression were observed selectively in the TBI plus 6-OHDA group. Altogether, the current findings indicate that a previous moderate TBI event can disrupt the BBB, increasing the susceptibility to motor, neurological and neurochemical alterations induced by dopaminergic neurotoxins such 6-OHDA in mice. Therefore, our results corroborate previous epidemiological studies indicating that TBI may represent a relevant predisposing factor for PD, and suggest that a greater attention should be given to the long-term risk of PD following TBI.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013 / Made available in DSpace on 2013-06-26T01:32:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 316404.pdf: 822233 bytes, checksum: a059f96417de90c2aab0f7b1f06f08b1 (MD5) / O manganês (Mn) é um dos metais mais abundantes da crosta terrestre, sendo encontrado em rochas, solos, água e alimentos. O manganismo, síndrome causada em consequência do acúmulo excessivo de Mn no sistema nervoso central, é caracterizado por apresentar sintomas similares aos observados na Doença de Parkinson (DP). Contudo, antes que apareçam os déficits motores (rigidez muscular, alterações de equilíbrio e tremor nos membros superiores), tanto no manganismo quanto na DP, se pode perceber a presença de sintomas mais sutis, como diminuição da cognição e da memória e distúrbios de comportamento. A curcumina, substância ativa extraída do rizoma da Curcuma longa L., uma planta pertencente à família Zingiberaceae, apresenta efeitos antioxidante e neuroprotetor. Dessa forma, no presente trabalho foi avaliado o efeito da administração crônica de curcumina na ração de camundongos Swiss com 2 meses de idade, nas doses de 500 e 1500 ppm. Um grupo de animais recebeu inalação crônica da mistura de cloreto de manganês (MnCl2 - 40 mM) e acetato de manganês (Mn(OAc)3 - 20 mM), por 1 hora, três vezes por semana, durante 14 semanas. Animais também foram tratados com a combinação de curcumina e Mn. O que se pôde observar foi que a inalação da mistura de Mn não alterou a capacidade locomotora no teste do beam walking. No entanto, tanto a curcumina quanto o Mn alteraram a capacidade motora acurada, avaliada pelo teste do single pellet. Além disso, os grupos que receberam curcumina e/ou Mn tiveram diminuição na memória (teste do step down). Com relação aos aspectos neuroquímicos, não foram encontradas alterações nas enzimas glutationa redutase e glutationa peroxidase, nas regiões do estriado e do hipocampo, nem no imunoconteúdo de tirosina hidroxilase no estriado. Interessantemente, nos grupos que receberam Mn e curcumina concomitantemente, houve um importante aumento nos níveis de Mn e ferro na região do hipocampo, acompanhada de importante diminuição nos níveis de serotonina e dopamina. Isto sugere que a região do hipocampo é mais susceptível que a região do estriado ao efeito da inalação de Mn. A interação entre curcumina e Mn é inesperada, mas revela o potencial tóxico da interação entre metais e flavonóides, que parece afetar a homeostase de metais e de neurotransmissores no hipocampo. Uma vez que o tratamento somente com Mn ou curcumina não causa a maioria destas alterações observadas, o déficit motor e de memória parece ser independente destas alterações neuroquímicas. O protocolo com o uso crônico do Mn resultou em efeitos motores leves, associado a perda de memória, indicando que este protocolo é adequado como um modelo in vivo para o estudo das fases iniciais da DP.<br> / Abstract : Manganese (Mn) is one of the most abundant metals in the earth's crust, being found in rocks, soil, water and foods. The manganism, syndrome aused as a result of excessive accumulation of Mn in the CNS, has numerous symptoms similar to those seen in Parkinson's disease (PD). However, before the appearance of motor deficits (muscle rigidity, tremor and balance disorders in the upper limbs), both, manganism and PD, shared the appearance of symptoms that are more subtle than the motor symptoms, such as decreased cognition and memory, comportamental disorders. Curcumin, the active and mainly ingredient extracted from the rhizome of Curcuma longa L., a plant belonging to the family Zingiberaceae that has various well documented pharmacological effects, among which antioxidant and neuroprotective. This study evaluated the effect of chronic administration of curcumin in the diet of Swiss mice, with 2 months of age, at doses of 500 ppm and 1500 ppm, concurrently with chronic inhalation of manganese chloride mixture (Mn(OAc)3 - 20 mM), for 1 hour, three times a week, 14 weeks compared to neurochemical and behavioral parameters. Inhalation of Mn did not impair locomotor capacity in the beam walking test, however both, curcumin as Mn, decreased performance of animals in the accurate motor ability, evaluated by the single pellet test. Moreover, the groups that received curcumin and Mn exhibited decreased memory scores in the step down test. Regarding the neurochemical aspects, there were no changes in the enzymes glutathione reductase, glutathione peroxidase, and acethylcholinesterase in the regions of the striatum and hippocampus, nor in the immunocontent of striatal tyrosin hydroxylase. There was a significant increase in the levels of Mn and Fe in the hippocampal region, in parallel to a significant decrease in dopamine and serotonin levels in the groups receiving concomitantly Mn and curcumin. This shows that the hippocampus is more susceptible than the striatum to the Mn inhalation. The interaction between curcumin and Mn is unexpected but revealed the potential toxic effect to flavonoid and metal interaction, which seem to affect neurotransmitter and metal homeostasis in the hippocampus. Since, Mn and curcumin alone did not cause most of these changes, motor and memory deficit seems to be independent of such neurochemical alterations. The Mn treatment protocol resulted in mild effect on motor performance allied to memory impairment, indicating that this protocol is appropriate as an in vivo initial phase PD model.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciênicas Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia / Made available in DSpace on 2013-07-15T22:49:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 221962.pdf: 1212327 bytes, checksum: f8f2289d504f980a3f66876d56787666 (MD5) / Embora a Doença de Parkinson (DP) seja caracterizada como um distúrbio do movimento, muitos estudos têm demonstrado que prejuízos olfativos e cognitivos antecedem os sintomas motores clássicos, e que testes olfativos podem representar uma importante ferramenta no diagnóstico precoce desta doença. Embora a causa primária da DP seja ainda desconhecida, estudos epidemiológicos têm revelado que a sua incidência é aumentada em decorrência da exposição a algumas toxinas presentes no ambiente. O presente estudo teve como objetivo avaliar possíveis alterações nas funções olfativas e cognitivas de ratos tratados com reserpina (i.p.) e MPTP (intranasal), utilizados como modelos experimentais da DP; bem como o envolvimento dos sistemas adenosinérgico e dopaminérgico nestes efeitos. Os resultados demonstram a presença de prejuízos olfativos e cognitivos nos dois modelos utilizados, sendo que estes antecedem o comprometimento da função motora dos animais. Estes resultados confirmam e estendem evidências da importância do desenvolvimento de testes olfativos específicos como uma importante ferramenta no diagnóstico precoce da DP. Além disso, os nossos resultados sugerem o envolvimento dos sistemas adenosinérgico e dopaminérgico nos comprometimentos olfativos e cognitivos verificados no modelo da reserpina, reforçando o potencial terapêutico da cafeína e de antagonistas seletivos dos receptores A2A para adenosina na DP. O presente estudo demonstra ainda que a administração intranasal de MPTP é capaz de induzir alterações neuroquímicas semelhantes as observadas na DP, reforçando a hipótese de que um vírus ou agente químico, presente no meio ambiente, poderia utilizar a cavidade nasal como porta de entrada no organismo e estar relacionado à etiologia da DP. Finalmente, os nossos resultados sugerem que a morte de neurônios dopaminérgicos induzidos pela administração intranasal de MPTP pode estar associada à geração de estresse oxidativo e processo de apoptose mediado por JNK.