Memoria para optar al Titulo Profesional de Médico Veterinario / El objetivo de este trabajo fue demostrar que la glutatión transferasa M2-2 humana (GST M2-2), protege a los astrocitos de los efectos tóxicos del aminocromo, ya que en estudios in vitro utilizando la enzima recombinante, se demostró que esta enzima conjuga aminocromo con glutation reducido (GSH), formando un metabolito resistente a agentes oxidativos biológicos, bloqueando de esta forma los efectos neurotoxicos generados por aminocromo. GST M2-2 está presente en la sustancia nigra y en astrocitos. Para demostrar la función protectora de esta enzima, se infectó la línea celular de astrocitos humanos U373MG con retrovirus (Gammaretroviridae), los cuales llevan en su genoma un plasmidio con los RNA interferentes (siRNA), necesarios para generar una disminución total o parcial de la expresión de esta enzima. Se utilizaron tres siRNA, los cuales van dirigidos a distintas zonas del RNAm, con el fin de producir secuencias erróneas que impidan la síntesis de la proteína funcional. De los tres interferentes utilizados, todos ellos generaron una disminución de la expresión de la enzima GST M2-2 en diferente magnitud, uno de ellos, el denominado arbitrariamente siGST 6, logró una disminución de la expresión de la enzima de un 82%, siendo éste el mayor nivel alcanzado. Para los ensayos de toxicidad se sintetizó y purificó aminocromo y se agregó a la línea celular de astrocitos humanos U373MG. Se realizó una curva de toxicidad utilizando diferentes concentraciones de aminocromo, (0, 50, 100, 200, 300 y 500 uM) y se evaluó su toxicidad tanto en la línea celular U373MG wild type como en la línea celular U373MG infectada con los distintos interferentes. Los resultados sugieren que la línea celular U373MG wild type es más resistente a los efectos tóxicos generados por aminocromo, debido principalmente a la presencia de la enzima GST M2-2. En aquellas células infectadas con los interferentes se produjo una mayor mortalidad, directamente proporcional al grado de inhibición de la enzima GST M2-2, lo que demuestra y comprueba que esta enzima conjuga aminocromo y bloquea los efectos tóxicos de este / Proyecto FONDECYT 1061083 y Beca Fogarty Internacional Research Collaboration Award (FIRCA), RCA R03 TW07044-1

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La formaldehído deshidrogenasa dependiente de glutatión (FALDH) (EC 1.2.1.1), conocida también como ADH clase III, es un enzima ubícuo, presente en el reino vegetal y animal. La eliminación del formaldehído dentro de la célula se realiza principalmente mediante la FALDH, que utiliza NAD+ como cofactor. El formaldehído es un intermediario del metabolismo celular normal, aunque puede tener también un origen exógeno, siendo un polucionante atmosférico y de aguas residuales. Por otra parte, el formaldehído se forma intracelularmente durante la peroxidación lipídica en situaciones de estrés oxidativo. La eliminación de este formaldehído, que es muy tóxico para la célula, es necesaria para su supervivencia.Recientemente se ha descubierto que la FALDH tiene también actividad S-nitrosoglutatión reductasa. El S-nitrosoglutatión (GSNO) es uno de los más abundantes metabolitos endógenos del oxido nítrico (NO), que actúa como uno de los señalizadores moleculares en los mecanismos de defensa de las plantas.En esta Tesis Doctoral hemos demostrado que la expresión de la FALDH está regulada por herida y por diferentes hormonas vegetales, tales como el ácido jasmónico y el ácido salicílico. También hemos generado plantas transgénicas de A. thaliana portadoras de una construcción antisentido, que presenta una importante disminución de la actividad enzimática FALDH, directamente relacionados con los niveles de proteína. Dichas plantas transgénicas tienen una menor capacidad de metabolizar formaldehído exógeno y presentan un aumento de la resistencia basal a patógenos fúngicos y bacterianos. Por otra parte, las plantas transgénicas con niveles de FALDH modificados (tanto las antisentido como las de sobreexpresión) muestran un fenotipo diferente, principalmente en la raíz. La inmunolocalización en tejidos reveló que la FALDH presenta un patrón de expresión en hojas y en raíz que es específico del tipo celular. A nivel subcelular, la FALDH está presente en citoplasma, núcleo y cloroplasto. Esta es la primera vez que se describe la localización cloroplástica de la FALDH. / The glutathione-dependent formaldehyde dehydrogenase (FALDH) is the main enzyme of the formaldehyde detoxification system in eukaryotes. In Arabidopsis, it is coded by a single gene, which is constitutively expressed. To gain more insight into the functional role of this enzyme in plants, we have studied the spatial distribution of the enzyme at cellular and subcellular level. By immunolocalization experiments on root and leaf sections we have demonstrate that the pattern of expression of the enzyme is cell specific. At subcellular level, FALDH localizes in cytoplasm, nucleus and chloroplasts. We have demonstrated that Arabidopsis plants with reduced levels of FALDH, bearing antisense constructs, show a slower rate in formaldehyde elimination. These results confirm the central role of FALDH in formaldehyde metabolism in plants and have important implications in the phytoremediation of environmental formaldehyde. We observed also that the antisense transgenics lines were more resistance to the infection with pathogens (bacteria and fungus).The importance of FALDH has been greatly increased by the discovery of its potent activity toward S-nitrosoglutathione, the condensation product of glutathione and nitric oxide (NO). NO and NO-related metabolites, such as S-nitrosothiols (SNOs) play a central role in signal transduction and host defense. We have investigated the gene response to mechanical wounding and plant hormones involved in signal transduction, showing that the gene is down-regulated by wounding in a JA-dependent pathway, and that it is transcriptionally activated by salicylic acid. This is the first time that regulation of FALDH in response to signals associated with plant defense has been demonstrated.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2015-10-01T14:25:59Z No. of bitstreams: 1 Pietro Araujo dos Santos Efeito... 2015.pdf: 1429638 bytes, checksum: 830edcdf557efac1a5f1e22d8e0e6a23 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2015-10-01T14:26:17Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Pietro Araujo dos Santos Efeito... 2015.pdf: 1429638 bytes, checksum: 830edcdf557efac1a5f1e22d8e0e6a23 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-01T14:26:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pietro Araujo dos Santos Efeito... 2015.pdf: 1429638 bytes, checksum: 830edcdf557efac1a5f1e22d8e0e6a23 (MD5) Previous issue date: 2015 / Universidade Federal da Bahia. Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Doença de Parkinson (DP) é caracterizada por uma perda seletiva e profunda dos neurônios dopaminérgicos da substância nigra pars compacta (SNpc) do mesencéfalo, acompanhada pela espoliação de dopamina no corpo estriado. A maioria dos casos de DP apresenta etiologia multifatorial, com a presença de componentes genéticos e ambientais. Embora existam diferentes causas possíveis, a patogênese da desordem parece convergir para mecanismos relacionados à disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e mau enovelamento proteico. Um modelo estabelecido na literatura para estudo desta doença, tanto in vitro quanto in vivo é a administração de rotenona, um pesticida derivado de plantas que inibe o complexo I mitocondrial e favorece a geração de espécies reativas de oxigênio (ERO), levando a uma espoliação de glutation reduzido (GSH) através do processo de detoxificação destes compostos eletrofílicos, catalisados por glutation S-transferases (GSTs). Sendo assim, a busca por novas substâncias com atividade neuroprotetora é atualmente o foco de estudos, e metabólitos isolados de plantas podem ser fontes destas moléculas. Dessa forma, o 8-metoxipsoraleno (8-MOP), uma furocumarina, foi testado como um possível agente protetor sobre a citotoxicidade causada pela rotenona em modelos in vitro de gliomas, considerando o papel do glutation neste processo. O estudo adotou uma abordagem que associa técnicas bioquímicas e de biologia celular. Ensaios de viabilidade celular foram realizados em células de glioma murino (C6) e glioblastoma multiforme humano (U251) através da redução do brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium (MTT), e visualização por microscopia de contraste de fase. O tipo de morte celular provocada pela rotenona nas células U251 foi realizado por marcação com anexina V e iodeto de propídeo (IP), seguido por quantificação por citometria de fluxo. A determinação do conteúdo de GSH intracelular após tratamento com rotenona e 8-MOP foi visualizado por marcação com monoclorobimano (MCB) nas linhagens C6 e U251. Os resultados demonstraram que a rotenona foi citotóxica em ambas as linhagens, reduzindo a viabilidade e alterando a morfologia celular, enquanto que o 8-MOP não apresentou atividade citotóxica. Contudo, o tratamento com o 8-MOP não foi capaz de proteger as células contra os efeitos deletérios da rotenona. No estudo do tipo de morte celular, a porcentagem de células marcadas com anexina V foi maior nos grupos tratados com rotenona, demonstrando que a morte celular ocorre principalmente por apoptose. A análise com MCB demonstrou que a rotenona espoliou GSH, porém o pré-tratamento com 8-MOP inibiu a espoliação. Embora o 8-MOP não tenha sido bem sucedido na proteção das células, a manutenção do conteúdo de GSH corrobora com estudos prévios que descrevem este composto como um potencial inibidor de GST, uma atividade farmacológica que deve ser testada para confirmar a sua eficácia como agente terapêutico. / Parkinson’s disease (PD) is characterized by a profound and selective loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc) accompanied by midbrain dopamine depletion in the striatum. Most cases of PD present multifactorial etiologies, with the presence of genetic and environmental components. Although there are different possible causes, the pathogenesis of the disorder seems to converge to mechanisms related to mitochondrial dysfunction, oxidative stress and bad protein folding. An established model in the literature to study this disease, both in vitro and in vivo is rotenone administration, a pesticide derived from plants that inhibits the mitochondrial complex I and favors the generation of reactive oxygen species (ROS), leading to reduced glutathione (GSH) depletion through the detoxification process of this electrophilic compound catalyzed by glutathione S-transferases (GSTs). Thus, the search for new substances with neuroprotective activity is currently the focus of studies, and plant isolated metabolites can be sources of these molecules. Thus, 8-methoxypsoralen (8-MOP), a furocoumarin, was tested as a potential protective agent on the cytotoxicity caused by rotenone in glioma cells in vitro models, considering the role of glutathione in the process. The study adopted an approach that combines biochemical and cell biology techniques. Cell viability assays were performed in murine glioma cells (C6) and human glioblastoma (U251) cells through the reduction of 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT), and visualization by phase contrast microscopy. The type of cell death caused by rotenone in U251 cells was performed by staining with annexin V and propidium iodide (PI) followed by flow cytometric quantitation. The determination of intracellular GSH content after treatment with rotenone and 8-MOP was visualized by staining with monochlorobimane (MCB) in the lineages U251 and C6. The results demonstrated that rotenone was cytotoxic to both cell lineages, reducing the viability and changing the cell morphology, whereas the 8-MOP did not show cytotoxic activity. However, the treatment with 8-MOP was not able to protect cells against the deleterious effects of rotenone. In the type of cell death studies, the percentage of cells stained with annexin V was higher in the groups treated with rotenone, demonstrating that cell death occurs primarily by apoptosis. The analysis with MCB has shown that rotenone depleted GSH, but pre-treatment with 8-MOP inhibited the depletion. Although the 8-MOP has not been successful in protecting cells, the maintenance of GSH content corroborates with previous studies that describe this compound as a potential inhibitor of GST, a pharmacological activity that should be tested to confirm its effectiveness as a therapeutic agent.

No sabem quin nom serà emprat en la posteritat per a caracteritzar la nostra era però amb tota seguretat se la podria nomenar l'Era química, tal és el nombre de molècules sintetitzades per l'home que impregnen l'ambient que ens envolta en la nostra vida diària. Per això el nostre concepte de civilització moderna és inconcebible sense un entorn químic superimpost a l'entorn natural. Si la vida humana és millor gràcies a les nostres creacions químiques, o bé serà destruïda per elles, avui més que mai és una qüestió sense resposta (E. Pellegrino, 1976). Amb aquestes declaracions de Pellegrino, es posa de relleu que el propi home és capaç de provocar, a vegades inconscientment, canvis importants en el Medi Am bient, que alteren les repercussions que podríem conside rar "naturals"i els beneficis perseguits es converteixen moltes vegades en perjudicis. Entre ells, l'anomenada "contaminació ambiental" és la causa de trastorns sobre la nostra salut i origen de noves malalties. En aquesta Tesi s'estudien els efectes sobre l'organisme humà d'alguns d'aquestos agents contaminants, els nomenats electrofílics, que es troben abundantment repartits a l'atmosfera de les àrees industrials i urbanes, en molts ambients laborals, i sobre tot al fum del tabac. Aquestos compostos electrofílics són capaços, una vegada ingressats al nostre organisme, de formar enllaços covalents amb les cèl·lules i provocar en elles lesions irreversibles com a mutagènesi i carcinogènesi. Per agreujar més la situació, l'home disposa de sistemes enzimàtics capaços d'augmentar la toxicitat d'alguna d'aquestes substàncies, o inclus de convertir en tòxiques algunes que d'antuvi no ho eren.Sortosament el nostre organisme compta amb diferents mètodes de defensa contra aquestes agressions, entre els que s'hi troben els sistemes de metabolització que permeten eliminar aquestes substàncies el més ràpidament possible. Els compostos electrofílies segueixen majoritàriament la via metabòlica de la conjugació amb el glutation (GSH), mitjançant l'acció de les Glutation S-Transferasa (GST), la qual cosa priva la toxicitat d'aquests agents i facilita la seva excreció. Així doncs, aquest sistema Glutation-Glutation S-Transferasa té un paper clarament detoxificador i pro tector davant d'aquests compostos. El producte final d'aquesta conjugació és un tioèter inactiu, que s'elimina fàcilment per l'orina. Els tioèters seran, per tant, un reflex del grau d'exposició de l'organisme als compostos electrofílics però, a més, ens permetran diferenciar, a igualtat d'ex posició, la millor o pitjor capacitat de detoxificació de cada individu. De tot això es dedueix que, per a valorar la importància d'un contaminant, no és suficient quantificar la seva concentració ambiental, que és el que podríem nomenar "grau de contaminació externa", sinó que s'han de tenir en compte també les interaccions amb els sistemes biològics (metabolització) que poden modificar el compost inicial. D'aquestes interaccions s'obté el que coneixem com a "grau de contaminació interna" o real, que serà molt variable per a cada individu, i no necessàriament coincidirà amb la contaminació externa. Es per tot això que adquireixen tant de valor els no menats indicadors biològics, com a expressió molt fiable de la nomenada Exposició Interna. Els tioèters urinaris han de considerar-se com a indicadors biològics i incluir-se en els plans de monitorització de Salut Pública, com de fet ja passa a d'altres països. En primer lloc, caldrà una coordinació de les funcions de tots els professionals, com són: químics, fisiòlegs, farmacèutics, farmacòlegs, etc., sobrepassant inclus els límits de competències tradicionalment impostes. Existeixen diferents nivells d'actuació i distintes tasques per a tots, i només petits conflictes territorials i jurisdiccionals poden entorpir la bona coordinació d'aquests especialistes en el gran paper que els té reservat la Salut Pública. El farmacòleg, a part de la funció clàssica de descobrir i desenvolupar nous productes, ha de tenir també un paper preponderant en el control d'agents químics em prats en la ramaderia, agricultura i indústria. Ha de dependre d'ells també l'ensenyar i portar a terme treballs d'investigació bàsica, que permetin després, establir sistemes de vigilància i informació, a fi de què la utilització dels agents químics sigui racional. Per tant, allà on existeixi un problema d'interacció d'agents químics amb la vida, la presència del farmacòleg es fa indispensable i adquireix una gran significació social. (E. Pellegrino, 1976).

Les protéines destinées à la sécrétion ou adressées à la membrane transitent par le réticulum endoplasmique (RE) où elles acquièrent leur conformation native et subissent des modifications post-traductionnelles comme la formation de ponts disulfures. Dans ce compartiment, la formation de ponts disulfures repose sur l’activité de l’oxydase Ero1 et de la Protein Disulfure Isomerase (PDI). Ero1 catalyse la formation de ponts disulfures et les transmet à la PDI qui à son tour oxyde les substrats. L’isomérisation ou la réduction terminale des ponts disulfures non-natifs repose sur un système de réduction dans le RE encore non élucidé. Des études suggèrent l’importance du glutathion réduit (GSH) dans ce système de réduction. Le GSH est un tripeptide redox exclusivement synthétisé dans le cytosol. Notre étude s’attache à (i) décrire les flux de glutathion entre RE et cytosol et (ii) identifier les acteurs de ce transport (iii) comprendre l’impact d’une modification de l’homéostasie redox du glutathion sur la physiologie du RE.Nous avons établi un système permettant d’étudier les flux de glutathion entre cytosol et RE. Afin de démasquer ces flux intracellulaires, nous avons utilisé une souche de S. cerevisiae surexprimant le transporteur plasmatique du glutathion, HGT1. Ce système permet de modifier rapidement et drastiquement la concentration cytosolique de glutathion. Les flux intracellulaires engendrés sont ensuite suivis grâce à des sondes redox spécifiques du glutathion adressées dans le RE ou le cytoplasme.(i) Nos résultats suggèrent que le GSH et le GSSG sont importés dans le RE depuis le cytosol. Le GSH est transporté selon un gradient de concentration via un système de transport de diffusion facilité. Ces flux sont également observés lors de stress stimulant la synthèse de GSH (stress thermique, arsenite…).(ii) Le transport de GSH dans le lumen est assuré par le translocon Sec61, et une régulation de cet import par la chaperone luminale Kar2 est observée.(iii) une réduction rapide de l’état redox du glutathion dans le RE conduit à une mort cellulaire programmée non apoptotique, également observée lors d’autre stress RE (traitement tunicamycine). / The endoplasmic reticulum (ER) is the first intracellular compartment of the protein secretion pathway. Protein maturation in this compartment involves protein folding and post-traductionnal modification including formation of disulfide bonds. The formation of disulfide bonds is operated by a highly conserved redox relay made of the thiol oxidase Ero1 and the protein disulfide isomerase (PDI). Ero1p catalyzes disulfide bond formation and relays them by thiol-disulfide exchange to PDI, which in turn oxidizes substrates. Isomerization and terminal reduction of non-native disulfide bonds both rely on a reduction system that remains to be formally identified. Studies however suggest the importance of reduced glutathione in this reducing system. GSH is small redox tripeptide exclusively synthesized in the cytosol. In this study we (i) describe the main parameters of glutathione traffic across the ER membrane (ii) identify the main actors involved in the transport and (iii) analyze the physiological impact of a modification of the ER glutathione redox state.We established a system to monitor the fluxes of glutathione from the cytosol to the ER in S. cerevisiae. To artificially increase fluxes of glutathione, we used a cell over-expressing the GSH plasma membrane transporter HGT1, which when grown in presence of glutathione import high levels of this compound. Consequently, we monitored the intracellular relocation of imported GSH by following GSH fluxes using two specific redox probes. Our data indicate that:(i) GSH is transported into the ER by facilitated diffusion along a concentration gradient. GSSG can also be imported into the ER. Similarly, stress conditions that stimulate GSH synthesis, such as heat shoc, arsenite treatment, also triggered a GSH import in the ER.(ii) GSH import in the ER is achieved by the translocon Sec61, and is regulated by the lumenal chaperone Kar2.(iii) A rapid reduction of glutathione ER redox state leads to the activation of a non-apoptotic programmed cell death pathway, usually observed during high ER stress.

The aim of this study was to verify the possibility of ibuprofen degradation by selected plant cultures and determination of activities of antioxidant enzymes (peroxidase, catalase, ascorbate peroxidase and glutathione-S-transferase) as markers of oxidative stress caused by ibuprofen. Nicotiana tabaccum (cv. La Burley 21, cv. SR 1 and their GMOs) and Nicotiana glauca were used as experimental plants. The rate of removal of ibuprofen tested by tobacco was decreasing in the following order: N. tabaccum SR1 > N. tabaccum Zm-P60-1-T4 > N. tabaccum TRI 2T2 > N. glauca > N. tabaccum TRI 2T1 > N. tabaccum cv. La Burley > N. tabaccum Zm-P60-1-T5. As the most suitable tobacco for the removal of ibuprofen seemed untransformed N. tabaccum SR1. The long-term experiment showed that plant stress is being manifested even after longtime. N. tabaccum cv. La Burley 21 seemed to be the most tolerant to ibuprofen in compare with the total enzyme activities in cultures with the presence of ibuprofen and controls. N.glauca was the least tolerant cultivar. Keywords: phytoremediation, ibuprofen, Nicotiana tabaccum, Nicotiana glauca, HPLC, peroxidase, catalase, ascorbate peroxidase, glutathion-S-transferase

<p>Balans redoks potencijala u živoj ćeliji predstavlja imperativ održavanja zdravog fenotipa, i u&nbsp;krajnjem, njenog preživljavanja. Nitrozativni stres može ozbiljno naru&scaron;iti ćelijsku redoks&nbsp;homeostazu i, u kombinaciji sa oksidativnim stresom, uticati na ćelijsku proliferaciju i&nbsp;diferencijaciju, a u nekim slučajevima i na aktivaciju maligne transformacije&nbsp;U ovom radu ispitivani su efekti donora NO natrijum-nitroprusida na dve ćelijske linije u&nbsp;kulturi: transformisane&nbsp; ćelije mi&scaron;ijih fibroblasta (L929) i maligne&nbsp; ćelije humane&nbsp;eritroleukemije (K562). Natrijum- nitroprusid (SNP) je fotoreativan molekul sa veoma&nbsp;kratkim poluživotom koji izaziva koncentraciono - zavisnu proliferaciju ili inhibiciju<br />ćelijskog rasta in vitro.NO izaziva različite efekte u zavisnosti od eksperimentalnog modela,&nbsp;svoje relativne koncentracije kao i okruženja u kojem nastaje. Ispitivanja mogućnosti direktne&nbsp;transformacije azot oksida u redoks aktivne vrste kao &scaron;to su nitrozonijum katjon (NO⁺) i&nbsp;nitroksil anjon (NO^-/HNO) i direktni efekti tih redoks potomaka u ćeliji tek su u začetku. U&nbsp;na&scaron;im eksperimentima, kori&scaron;ćenjem donora NO - natrijum nitroprusida (SNP) i dve vrste&nbsp;superoksid dismutaza, CuZn-SOD i Mn-SOD, stvorili smo uslove generisanja vi&scaron;e vrsta&nbsp;signalnih molekula i ispitali odgovor transfomisanih (L929) i malignih (K562) ćelija na njih.&nbsp;Rezultati eksperimenata pokazuju da izabrani parametri (količina slobodnih tiolnih grupa i&nbsp;glutationa) mogu biti relevantni za praćenje efekata egzogenog azot oksida i njegovih redoks&nbsp;potomaka kod različitih, transformisanih i malignih ćelijskih linija.</p> / <p>The redox potential balance in the living cell isthe imperative of continuation of healthy phenotype, and subsequently of its survival. Nitrosative stress may seriously damage cell&#39;s redox homeostasis, and in combination with oxidative stress may influence cell proliferation and differentiation, in some cases even activation of malignant transformation. This paper investigates effects of sodium nitroprusside as&nbsp; NO donor on two cell lines in culture: transformed cells of mice fibroblasts (L929) and malignant cells of human eritroleukemia (K562). The sodium nitroprusside(SNP)&nbsp; is a photo reactive molecule with very short half-life, causing concentration- dependant proliferation or inhibition of cell growth in vitro.The NO causes different effects depending on experimental model, its relative concentration and environment&nbsp; where it is formed. Investigations of possibility of direct transformation from nitrogen oxide to redox-active species as nitrosonium cation (NO+) and nitroxyl anion (NO &minus;/HNO), as well as direct effects ofthose redox descendants within the cell are only in beginning. In our experiments,by using sodium nitroprusside (SNP) as NO donor and&nbsp; two kind of superoxide dismutase, CuZn-SOD and Mn-SOD, we created conditions to generate several kinds of signal molecules and investigated reaction of transformed (L929) and malignant (K562) cells tothose. Results of experiments are showing the parameters chosen (amount of free thiol groups and glutathione) may be relevant in measuring the effect of exogenous nitrate oxideand its redox descendants in different,&nbsp; both transformed and malignant cell lines.</p>