Dans les processus de fabrication de semi-conducteurs, différents types des contrôles existent pour maîtriser les procédés et garantir la qualité du produit final. Ces travaux de thèse s’intéressent aux contrôles de défectivité qui visent à maîtriser le risque sur les équipements de production. L'indicateur utilisé est le nombre de produits traités par un équipement depuis la date du dernier produit contrôlé. On s’intéresse à la maîtrise et la réduction du risque sur les équipements de production. Pour cela, différentes stratégies de sélection des lots existent et peuvent être classifiées selon leur capacité à intégrer la dynamique d'une unité de fabrication. Dans les stratégies de sélection dynamique, les lots sont contrôlés en temps réel et en optimisant un critère. Ces stratégies sont récentes et sont beaucoup plus efficaces que les stratégies précédentes, mais aussi plus complexe à mettre en œuvre. Dans ce cadre, nous avons proposé et validé industriellement différents algorithmes pour identifier les lots à relâcher (à ne pas contrôler) dans les files d'attente des lots en défectivité. Nous avons aussi développé et implémenté un modèle d'optimisation de la capacité pour l’atelier de défectivité, qui permet d’évaluer l’impact de paramètres critiques (e.g. plan de production, positions des opérations de contrôles dans la gamme de fabrication, valeurs des limites de risques) dans la gestion du risque global de l'unité de fabrication. / In semiconductor manufacturing, several types of controls are required to ensure the quality of final products. In this thesis, we focus on defectivity inspections, which aim at monitoring the process for defect reduction and yield improvement. We are interested in managing and reducing the risk on process tools (i.e. number of wafers at risk) during fabrication. To reduce this risk, inspection operations are performed on products. However, because inspection operations directly impact the cycle times of products, sampling strategies are used to reduce the number of inspected lots while satisfying quality objectives. Several sampling techniques exist and can be classified according to their capability to deal with factory dynamics. Dynamic sampling strategies have recently been proposed, in which lots to inspect are selected in real time while considering the current production risk. These strategies are much more efficient than previous strategies but more complex to design and implement. In this thesis, a novel approach to select the lots to inspect is proposed. Multiple algorithms have been proposed and validated to efficiently manage the defect inspection queues by skipping (i.e. releasing) lots that do no longer bring enough information. In order to support strategic and tactical decisions, an optimization model for defect inspection capacity planning is also proposed. This model calculates the required defect inspection capacity to ensure the risk limits on process tools when the production conditions change. Industrial results show significant improvements in terms of risk reduction without increasing defect inspection capacity.

Ce travail est consacré à l'étude, par des techniques originales de diffusion dynamique de la lumière, de la dynamique lente de deux systèmes colloïdaux modèles. On a utilisée une technique de Corrélation Résolue dans le Temps (TRC) et des simulations numériques pour sonder, sur une grande plage de concentrations et sur sept décades en temps de relaxation, la dynamique d'un système de sphères dures colloïdales approchant de la transition vitreuse. A faible fraction volumique les temps de relaxation peuvent être représentés par une loi de puissance critique comme prévu par la Théorie de Couplage des Modes (MCT). A des concentrations élevées le temps de relaxation augmente selon une inattendue loi exponentielle critique avec une fraction volumique critique supérieure à celle prévue par MCT. L'étude des fluctuations de la dynamique confirme la présence d'un régime de dynamique activée: ce scénario est le même que l'on retrouve pour les systèmes vitreux moléculaires. Le deuxième sujet étudié est le comportement d'une suspension de colloïdes attractifs soumis à la contrainte gravitationnelle. Initialement, des agrégats de particules sédimentent en formant un gel sur le fond de la cellule. Les techniques spéciales employées nous ont permis de mesurer l'évolution des profils de concentration, des profils de vitesse et la dynamique locale dans la phase gel: la sédimentation peut être complètement décrite par le taux de déformation locale qui permet aussi une remise à l'échelle de la dynamique locale. Le rôle de la friction aux parois des cellules a été sondé par des expériences de polarimétrie et par la résolution numérique d'un modèle poroélastique pour la sédimentation du gel. / We investigated, using original light scattering techniques, the slow dynamics of two different model colloidal systems. We used a Time Resolved Correlation (TRC) technique and numerical simulations to study the dynamics of systems of colloidal hard spheres over a broad range of densities and seven decades in relaxation time. At low volume fraction the equilibrium relaxation time is described by the algebraic divergence predicted by mode-coupling theory (MCT). At higher density the relaxation time increases with an unexpected critical exponential form, whose the critical volume fraction is much larger then the MCT singularity. The fluctuations of the dynamics confirm the presence of an activated regime, as founded in molecular glass formers close to the glass transition. The second research subject concerns the behaviour of suspensions of attractive colloidal particles under gravitational stress. Initially, clusters fall forming a gelled deposit at the cell bottom. Our apparatus allows us to follow over time the concentration profile, the velocity profile and the local dynamics in the gel phase: the settling may be fully described by the local strain rate and dynamics exhibits remarkable scaling properties when time is normalized by strain rate. The role of the solid friction at the cell walls has been investigated by polarimetry experie nces and solving numerically a poroelastic model of gel sedimentation.

Nous démontrons la création d'états intriqués dans un ensemble d’atomes neutres fondée sur la dynamique Zénon quantique (QZD), à l'aide d'un microrésonateur optique. Notre dispositif expérimental combine une puce à atomes avec une cavité Fabry-Perot fibrée (FFP) et nous permet de piéger un ensemble d’atomes de Rb87 dans un seul ventre d'un piège dipolaire créé dans la cavité. Les atomes sont couplés fortement et identiquement au mode lumineux de la cavité, ce qui permet une mesure non-destructive de leur état collectif.Nous réalisons la QZD en modifiant, par des mesures fréquentes, la dynamique induite par radiation micro-ondes. Nous démontrons que la QZD créé des états intriqués multiparticules de façon déterministe et rapide. Nous caractérisons ces états à l'aide de mesures de la fonction de Husimi Q, donnant accès à la partie symétrique de la matrice densité. Nous étudions l’évolution temporelle d'états impliquant un minimum de 3 à 11 atomes intriqués, qui présentent une fidélité par rapport à l'état W à 36 atomes atteignant 0.37. Nous étudions l'influence de la force de la mesure et des imperfections expérimentales et nous montrons que notre système est bien décrit par des modèles simples sans paramètres ajustables.Nous présentons aussi un travail réalisé en vue de l’amélioration des cavités FFP. Nous discutons notamment la limitation due à l'écart en fréquence des modes propres de polarisation dans des cavités formées par deux fibres optiques microfabriquées avec un laser CO2. Nous démontrons que cet effet dépend de la symétrie des structures microfabriquées et qu'il peut être contrôlé tant au niveau de la fabrication que pendant l'assemblage de la cavité. / In this thesis, we show how an optical microcavity setup can create multiparticle entanglement in an ensemble of neutral atoms by means of quantum Zeno dynamics (QZD).Our setup combines an atom chip with a fibre Fabry-Perot (FFP) resonator and allows us to load an ensemble of Rb87 atoms into a single node of an intracavity dipole trap, coupling the atoms strongly and identically to the cavity light field which enables us to perform a quantum non-destructive measurement of their collective state.We realise QZD by modifying the dynamics of the collective state (encoded in atomic hyperfine states addressed with MW radiation) by means of frequent cavity measurements at optical frequency. This QZD is shown to create multiparticle entanglement in a fast and deterministic scheme. To analyse the created states, we reconstruct the symmetric part of the atomic density matrix from 2d measurements of the ensemble's Husimi Q-distribution. We give a time-resolved account of the creation of states with at least 3-11 entangled atoms and fidelity of up to 0.37 with respect to a W state of 36 atoms. Studying the influence of measurement strength and experimental imperfections, we show that our experiments are well described by simple models with no free parameters.This thesis also presents work towards improved FFP cavities. We discuss the problem of frequency splitting of polarisation eigenmodes in cavities made from two fibres microfabricated with a CO2 laser. We show that this effect depends on the symmetry of the microfabricated structures and demonstrate that it can be controlled both at the level of fabrication and when assembling a cavity.

Prospection de pétrole utilise un équipement appelé tube de forage pour forer le sol jusqu'au le niveau du réservoir. Cet équipement est une longue colonne rotative, composée par une série de tiges de forage interconnectées et les équipements auxiliaires. La dynamique de cette colonne est très complexe parce que dans des conditions opérationnelles normales, elle est soumise à des vibrations longitudinales, latérales et de torsion, qui présentent un couplage non linéaire. En outre, cette structure est soumise à effets de frottement et à des chocs dûs aux contacts mécaniques entre les paires tête de forage/sol et tube de forage/sol. Ce travail présente un modèle mécanique-mathématique pour analyser un tube de forage en configuration horizontale. Ce modèle utilise la théorie des poutres qui utilise l'inertie de rotation, la déformation de cisaillement et le couplage non linéaire entre les trois mécanismes de vibration. Les équations du modèle sont discrétisées par la méthode des éléments finis. Les incertitudes des paramètres du modèle d'interaction tête de forage/sol sont prises en compte par l'approche probabiliste paramétrique, et les distributions de probabilité des paramètres aléatoires sont construits par le principe du maximum d'entropie. Des simulations numériques sont réalisées afin de caractériser le comportement dynamique non linéaire de la structure, et en particulier, de l'outil de forage. Des phénomènes dynamiques non linéaires par nature, comme le slick-slip et le bit-bounce, sont observés dans les simulations, ainsi que les chocs. Une analyse spectrale montre étonnamment que les phénomènes slick-slip et bit-bounce résultent du mécanisme de vibration latérale, et ce phénomène de choc vient de la vibration de torsion. Cherchant à améliorer l'efficacité de l'opération de forage, un problème d'optimisation qui cherche à maximiser la vitesse de pénétration de la colonne dans le sol, sur ses limites structurelles, est proposé et résolu / Oil prospecting uses an equipment called drillstring to drill the soil until the reservoir level. This equipment is a long column under rotation, composed by a sequence of connected drill-pipes and auxiliary equipment. The dynamics of this column is very complex because, under normal operational conditions, it is subjected to longitudinal, lateral, and torsional vibrations, which presents a nonlinear coupling. Also, this structure is subjected to friction and shocks effects due to the mechanical contacts between the pairs drill-bit/soil and drill-pipes/borehole. This work presents a mechanical-mathematical model to analyze a drillstring in horizontal configuration. This model uses a beam theory which accounts rotatory inertia, shear deformation, and the nonlinear coupling between three mechanisms of vibration. The model equations are discretized using the finite element method. The uncertainties in bit-rock interaction model parameters are taken into account through a parametric probabilistic approach, and the random parameters probability distributions are constructed by means of maximum entropy principle. Numerical simulations are conducted in order to characterize the nonlinear dynamic behavior of the structure, specially, the drill-bit. Dynamical phenomena inherently nonlinear, such as slick-slip and bit-bounce, are observed in the simulations, as well as shocks. A spectral analysis shows, surprisingly, that slick-slip and bit-bounce phenomena result from the lateral vibration mechanism, and that shock phenomena comes from the torsional vibration. Seeking to increase the efficiency of the drilling process, an optimization problem that aims to maximize the rate of penetration of the column into the soil, respecting its structural limits, is proposed and solved

Cette thèse porte sur la dynamique, normale à l'interface, d'un contact sec en glissement stationnaire entre deux surfaces de topographies aléatoires, soumis à une faible charge normale. Dans ce contexte, le mouvement d'un patin sous son propre poids a été étudié expérimentalement. Des mesures par vibrométrie laser du déplacement et de la vitesse normale du patin ont confirmé que, lorsque la vitesse de glissement augmente, le patin transite entre un régime où le contact est permanent vers un régime dynamique où il subit décollements, chocs et rebonds.À basse vitesse, le mouvement normal résulte d'un filtrage géométrique des topographies. Les caractéristiques statistiques et spectrales de ce mouvement ont pu être décrites. Les influences de la rugosité, de la longueur de corrélation, de la largeur de bande du spectre de rugosité et de l'aire apparente de contact ont été identifiées et analysées. Ces résultats ont pu être reproduits par des modèles numériques, mais aussi analytiques en adaptant la théorie des valeurs extrêmes. Des modèles de type Bouncing Ball, dont l'excitation est supposée donnée par le processus de filtrage géométrique, ont également été mis en place. Ils reproduisent une large gamme d'observations en régime dynamique, de la transition aux vibro-impacts.Pour tester certaines hypothèses des modèles mis en place, un patin multi-voies original a été développé et a permis d'accéder à la localisation spatiale des micro-contacts transitoires entre surfaces antagonistes. On observe que les micro-contacts sont gouvernés par une longueur caractéristique à basse vitesse de glissement et par un temps caractéristique à haute vitesse. Les rotations du patin deviennent importantes à haute vitesse, modifiant la répartition des micro-contacts à la surface du patin. / This PhD thesis addresses the issue of the dynamics, normal to the interface, of a dry steady-sliding contact between two random topographies under weak normal load. In this context, the motion of a slider under its own weight has been studied experimentally. Measurements, using a laser vibrometer, of the normal displacement and velocity of the slider confirm the existence of a transition, as the sliding speed increases, from a regime of permanent contact to a regime of lift-offs, shocks and rebounds.At low speed, the normal motion is due to a geometrical filtering of the topographies, the statistical and spectral properties of which have been described. The roles of the roughness, including its spectral breadth and correlation length, and of the apparent contact area have been identified and analyzed. Those results have been reproduced not only using numerical models, but also using analytical ones based on the extreme value theory. Bouncing-Ball-like models, the excitation of which is assumed to be given by the geometrical filtering, have also been implemented and match with a broad range of experimental observations in dynamical regime, from the transition to vibro-impacts.To test some of the hypothesis of the models, a new experimental multi-channel slider has been designed and has enabled access to the spatial localization of the transient micro-contacts between the antagonists surfaces. It has been shown that micro-contacts are governed by a characteristic length at low sliding speed and by a characteristic time at high speed. The rotational motion of the slider also increases with sliding speed, changing the micro-contact distribution along the surface of the slider.

Cette thèse de doctorat vise à améliorer la compréhension de la dynamique des groupes, et en particulier à apporter une analyse des liens entre types d’interactions jouées dans des équipes et performance, satisfaction et conflit perçu.Dans un premier temps, la question de l’outil visant à coder les interactions est abordée. Une revue de littérature exhaustive sur les grilles de codage des interactions existantes est effectuée et indique leurs limites et, dès lors, la nécessité de créer une nouvelle grille de codage des interactions. La création d’un nouvel outil tridimensionnel, nommé INSIDE TEAMS3D (IT3D), ainsi que d’un manuel de codage précis, est détaillée. La grille de codage INSIDE TEAMS3D (IT3D) prend en compte la nature des interactions, la convergence entre interactions (accords, désaccords), ainsi qu’une composante socio-émotionnelle (constituante affective ou relationnelle). Son caractère user-friendly, son utilisabilité en temps réel et la fiabilité intercodeurs sont vérifiés.Dans un second temps, des données liant interactions, performance, satisfaction et conflit perçu, sont recueillies auprès de 41 groupes se réunissant et impliquant 264 membres. L’analyse des liens entre types d’interactions jouées et la performance des groupes constitue la première partie de la recherche. La compréhension des liens entre types d’interactions, satisfaction et conflit perçu par les membres est au cœur de la seconde partie de la recherche.Des pistes de développement futur et d’application dans des milieux professionnels sont enfin évoquées. This PhD thesis aims at improving our understanding of group dynamics, and particularly at bringing an analysis of the connections between types of team interactions and performance, satisfaction and perceived conflict. Firstly, the issue of the tool necessary to code interactions is raised. A comprehensive literature review on existing interaction coding systems is done, highlighting their limitations and therefore the need for a new interaction coding system. The creation of a new tri-dimensional tool, called INSIDE TEAMS3D (IT3D), and a coding manual is detailed. The interaction coding system INSIDE TEAMS3D (IT3D) takes into account the functional meaning of interactions, the convergence among interactions (agreements, disagreements) and the interpersonal emotional meaning of interactions (affective or relational part). Its user-friendliness, its usability under live conditions and its interrater reliability are ensured. Secondly, data on interactions, performance, satisfaction and perceived conflict, are gathered from 41 groups and 264 members during meetings. The first part of the research is dedicated to the analysis of the connections between interactions types and group performance. The understanding of the connections between interactions types, satisfaction and perceived conflict is central to the second part of the research.Avenues for future development and possible professional applications are discussed. / Doctorat en Sciences économiques et de gestion / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les raccords et connexions de caténaires ont un rôle important dans l’intégrité électrique et mécanique des caténaires. Ces pièces sont pour la plupart constituées d’un alliage de cuivre Cu-Ni-Si mis en forme par forgeage à chaud. Dans un contexte de fiabilisation du réseau ferroviaire, l’amélioration de leurs performances et de leurs procédés de fabrication est recherchée. Ces travaux se concentrent sur l’étape de mise en forme de ces pièces, et ont pour objectif de mieux comprendre les couplages matériaux-procédés des alliages Cu-Ni-Si.Une campagne expérimentale de compression est menée. Elle permet de développer un modèle rhéologique à base physique décrivant le comportement d’un alliage Cu-Ni-Si dans les gammes de température 800 - 950 °C et de vitesse de déformation 0.1 - 10 s−1. Il tient compte des phénomènes d’adoucissement par restauration et recristallisation dynamiques. Le modèle ainsi créé est ensuite implémenté dans un logiciel éléments finis.Un nouvel essai de formabilité est proposé. Il permet de reproduire les sollicitations mécaniques rencontrées lors d’un procédé de forgeage et vise à déterminer les conditions limites de formabilité d’un matériau. La mise en forme d’une pièce de référence est étudiée par le biais de cet essai. Sa caractérisation précise en matière de champ de déformations et de contraintes permet d’identifier les paramètres expérimentaux. Les résultats identifient une température limite de forgeage en-deçà de laquelle des fissures sont prédites dans la pièce. / Contact wire splices play a leading role in the electric and mechanical integrity of the catenary systems. Most of these parts are made of Cu-Ni-Si alloys and manufactured by a hot forging process. With the aim of increasing the reliability of the railway network, the improvement of their performances and their manufacturing processes is sought. This work is focused on the forming stage of these parts and aims to give a better understanding of the materials-processes couplings for the Cu-Ni-Si alloys.An experimental campaign including compression tests is conducted. It allows the development of a physically-based model to describe the rheological behavior of a Cu-Ni-Si alloy deformed in the temperature range between 800 °C and 950 °C, at strain rates in the range of 0.1 - 10 s−1. It takes into account the work-softening implied by dynamic recovery and dynamic recrystallization. The model thus created is then implemented in a finite element software.A new workability test is proposed. Its purpose is to reproduce the mechanical conditions encountered in a forming process and to determine the critical conditions of workability related to a material. The forging process of a reference part is studied by means of this test. An accurate characterization of the process in terms of strain magnitude and stress field allows the identification of the experimental parameters. The results lead to the identification of a limit temperature of workability below which fractures are predicted in the part.

La surveillance de la réponse structurale est fondamentale pour estimer la performance des bâtiments et réduire les pertes lors de futurs séismes. Un moyen pratique de détecter les changements de comportement structural consiste à analyser les variations des propriétés élastiques lors d'excitations dynamiques. Dans ce travail, on montre que les variations de la fréquence fondamentale des bâtiments lors de tremblements de terre (faibles à forts) pourraient être expliquées par des processus élastiques non linéaires qui se produisent à l'intérieur du matériau, et qui finalement affectent le comportement macroscopique global des bâtiments. Ces processus élastiques non linéaires sont responsables de la diminution temporaire ou permanente de la rigidité structurale, pouvant expliquer les processus de récupération des propriétés élastiques observés à la suite d'événements sismiques. Cette étude comble le fossé entre des expériences de laboratoire à l'échelle microscopique et des observations sismologiques à l'échelle macroscopique, où l’élasticité non linéaire est également observée. Dans un premier temps, une base de données sismiques établie dans le cadre de cette thèse est présentée, incluant des réponses de bâtiments instrumentés de façon permanente dans le monde: des milliers d’enregistrements de mouvements sismiques et plusieurs bâtiments du Japon et des États-Unis ont été traités, apportant des connaissances utiles pour le domaine du génie parasismique, notamment pour la prédiction empirique de la réponse structurale en fonction de mesures d'intensité du mouvement au sol. Les incertitudes associées à la prédiction d’endommagement sont présentées, ainsi que l'évaluation de la vulnérabilité d'un bâtiment sous forme de courbes de fragilité. Ensuite, la base de données est utilisée pour analyser les signatures élastiques non linéaires dans les bâtiments, en particulier les effets de la dynamique lente (ou relaxation). Les variations des fréquences de résonance sont étudiées à court et à long terme, en estimant la contribution du sol à la réponse du système sol-structure. Différents états structuraux sont déduits en fonction des amplitudes de chargement et propriétés observées via les enregistrements. Des modèles de relaxation développés en laboratoire sont ensuite adaptés aux données des bâtiments afin de caractériser la densité de fissuration et les hétérogénéités, en effectuant des comparaisons entre les états structuraux avant et après de fortes excitations telles que le séisme de 2011 (Mw=9) de Tohoku (Japon). Les effets des chargements sont observés lors de la récupération des séquences de répliques. Les résultats sont étendus à différentes typologies de bâtiments, en analysant l'influence du matériau et des caractéristiques de chargement, notamment les taux de déformation. Enfin, quelques conclusions générales sont présentées, ainsi qu'une perspective de travail utilisant des outils de machine learning pour prédire la réponse de bâtiments en fonction de signatures élastiques non linéaires observées. / Monitoring structural response is fundamental for evaluating the performance of buildings and reducing losses during future earthquakes. One practical way to detect changes in structural behavior is analyzing variations of elastic properties during dynamic excitations. Here we show that variations in the fundamental frequency of buildings during (weak -to- strong) earthquakes might be explained by nonlinear elastic processes carried out within the structural material, which affect the global macroscopic structural behavior. These nonlinear elastic processes are responsible for both transitory and permanent structural softening, and might explain the intriguing recovery effects observed in the fundamental frequency of buildings following seismic events. This study bridges the gap between microscale laboratory experiments and macroscale seismological observations, where nonlinear elasticity is also observed. In the first part of this study, a new seismic database of building responses is presented: thousands strong motion recordings and several buildings from Japan and US were processed, providing useful tools for the earthquake engineering community, notably for the empirical prediction of structural response as a function of several ground motion intensity measures. Examples of uncertainties associated to damage prediction are presented, as well as the vulnerability assessment of a building throughout fragility curves. Next, the seismic database is used to analyze nonlinear elastic signatures in buildings, particularly the slow dynamics or relaxation effects. Variations of resonant frequencies are monitored at both short and long-term, estimating the contribution of soil in the response of the system soil-structure. Different levels of damage are inferred according to loading amplitudes and structural states. Some laboratory-based models of relaxation are adapted to the building data in order to infer crack-density and heterogeneities over time, making comparisons between structural states before and after large excitations such as the Mw 9 Tohoku earthquake. Conditioning effects are observed during the backbone recovery of aftershocks sequences. The results are extended to different building typologies, analyzing the influence of structural material and loading features, notably strain-rates. Finally, some general conclusions are presented, together with a perspective work using machine learning to predict building response based on nonlinear elastic signatures.

Les mitochondries sont des organites dynamiques dont la morphologie dépend de l’équilibre fusion/fission de leurs membranes. Ce processus essentiel à la survie cellulaire est nommé dynamique mitochondriale et sa dérégulation est associée à des troubles neurologiques. Cependant les mécanismes précis régissant la dynamique mitochondriale ne sont pas élucidés. Cette thèse porte sur la protéine Fzo1p, une grande GTPase de la superfamille des Dynamin-related-Protein. C’est un élément clé impliqué dans la fusion mitochondriale de la membrane externe de la levure. Sa structure et sa dynamique ont été étudiées par modélisation et simulations de dynamiques moléculaires tout-atome dans une bicouche lipidique solvatée. Le modèle structural obtenu tient compte de données expérimentales, de template structuraux, et de modèles ab initio du domaine transmembranaire de Fzo1p. Ce modèle a été validé expérimentalement par mutagenèse dirigée. Des permutations de charges ont confirmé des ponts salins à longue distance prédits dans le modèle. En outre, des mutations ont montré que les domaines coiled-coil de Fzo1p, contrairement à sa partie N-terminale, sont indispensables à sa fonction. L’ensemble des résultats expérimentaux et in silico met en évidence l’implication des domaines charnières dans le changement conformationnel de Fzo1p, ainsi que des résidus critiques affectant sa stabilité. Les précisions atomiques obtenues sur l’interaction de Fzo1p avec le GDP permet de formuler des hypothèses sur le mécanisme moléculaire de la catalyse du GTP pour la fusion membranaire; voire à la compréhension de la dynamique mitochondriale. / Mitochondria are dynamic organelles whose morphology is determined by fusion and fission of their membranes. This essential process is known as mitochondrial dynamics. Defects in mitochondrial dynamics are associated with neurological disorders making the investigation of physiological relevance. However, the precise sequence of events that lead mitochondrial dynamics are still not well characterised. Fzo1p, a large GTPase of the Dynamin-Related Proteins superfamily, is a key component in mitochondrial outer membrane fusion in yeast. During this PhD project I built a model of the protein Fzo1p. The structure and dynamics of the model was investigated through molecular modelling and all-atom molecular dynamics simulation in a fully hydrated lipid bilayer environment. The Fzo1p structural model integrates information from several template structures, experimental knowledge, as well as ab initio models of the transmembrane segments. The model is validated experimentally through directed mutagenesis, for instance charge-swap mutations confirm predicted long-distance salt bridges. A series of mutants indicate that coiled-coil domains are required for protein function at variance with its N-terminal region. Overall, the experimental and in silico approaches pinpoint the hinge domains involved in the putative conformational change and identifies critical residues affecting protein stability. Finally, key Fzo1p-GDP interactions provide insights about the molecular mechanism of membrane fusion catalysis. The model provides insight on atomic level and proposes a structure that will be instructional to understanding mitochondrial membrane fusion.

La fibrillation auriculaire (FA) figure parmi les arythmies les plus courantes chez les patients âgés et dont l’incidence augmente avec l’âge. La compréhension des mécanismes liant les caractéristiques tissulaires et le risque de la FA demeure centrale pour l’optimisation du traitement. Les alternances de la durée du potentiel d’action (APD) dans le tissu cardiaque ont été depuis peu documentées comme l’un des phénomènes qui facilitent la FA. Généralement, la FA est associée à de courtes périodes de stimulation électrique. Récemment, la FA a été observée aux longues périodes de stimulation chez les patients atteints de la FA chronique (FAc). Les mécanismes sous-jacents aux alternances d’APD aux longues périodes de stimulation ne sont pas totalement déterminés. En partant d’un modèle mathématique avec le remodelage électrophysiologique associé à la FAc d’un myocyte auriculaire humain, notre objectif était de premièrement identifier ces mécanismes ainsi, nous avons réalisé une analyse de la sensibilité des alternances aux changements des paramètres du modèle. Dix-huit (18) paramètres associés au remodelage de la FA ont été mis à l’échelle entre 30% et 200% de leur valeur de base. Ensuite, nous avons stimulé le tissu à partir de l’électrode de stimulation pendant des périodes de stimulation (CL) comprise entre 700 ms et 350 ms. Les alternances de la durée du potentiel d’action et du calcium intracellulaire (Cai) ont été quantifiées par la suite au point d’enregistrement. On a validé que les alternances d’APD et de Cai étaient significatives seulement pour le changement du paramètre kiCa qui représente la constante d’inactivation des récepteurs ryanodines (RyR). Sachant que ce sont les alternances discordantes qui constituent un substrat pour la FA, nous avons en second lieu, validé la formation des alternances spatialement discordantes aux longues périodes de stimulation lorsque les alternances étaient occasionnées par la diminution de kiCa. Lorsque les alternances discordantes étaient entraînées par l’hétérogénéité de l’inactivation des RyR, le motif des alternances dépendait des conditions initiales de cette hétérogénéité. Nous avons par la suite déterminé les facteurs dynamiques qui modulaient l’apparition des alternances d’APD et de Cai aux périodes de stimulation pour lesquelles les alternances se sont manifestées. On a trouvé que pour notre modèle de FAc avec la diminution de kiCa, les alternances étaient pilotées par le cycle calcique alors que pour le modèle FAc de base, les alternances résultaient des interactions entre le cycle membranaire et calcique. Ces expériences nous ont permis de développer un modèle itéré qui prenait en compte les variables des cycles membranaires, calciques ainsi que le couplage entre ces cycles. L’analyse des données a révélé que le modèle itéré devait être constitué des variables dépendantes suivantes : calcium stocké dans le réticulum sarcoplasmique (SR), calcium cytoplasmique et la durée du potentiel d’action. Notre modèle itéré a pu reproduire les caractéristiques de la dynamique du système représenté par le tissu auriculaire humain avec le remodelage du FAc stimulé périodiquement. / Atrial fibrillation (AF) is one of the most common arrhythmias in elderly patients, and its incidence increases with age. Understanding the mechanisms linking tissue characteristics and the risk of AF remains central to optimising treatment. Action potential duration (APD) alternans in cardiac tissue have recently been documented as one of the phenomena that facilitate AF. Typically, AF is associated with short periods of electrical stimulation. Recently, AF has been observed at long pacing periods in patients with chronic AF (AFc). The mechanisms underlying APD alternans at long pacing periods are not fully determined. Using a mathematical model with the electrophysiological remodeling associated with AFc in a human atrial myocyte, our aim was first to identify these mechanisms and then to analyse the sensitivity of the alternans to changes in the model parameters. Eighteen (18) parameters associated with AF remodelling were scaled between 30% and 200% of their baseline value. The tissue was then paced from the stimulation electrode at pacing periods (CL) between 700 ms and 350 ms. Action potential duration and intracellular calcium (Cai) alternans were subsequently quantified at the recording point. APD and Cai alternans were found to be significant only for the change in the kiCa parameter, which represents the ryanodine receptor (RyR) inactivation constant. Knowing that it is the discordant alternans that constitute a substrate for AF, we secondly validated the formation of spatially discordant alternans at long pacing periods when the alternans were caused by the decrease in kiCa. When the discordant alternans were driven by heterogeneity in RyR inactivation, the pattern of alternans depended on the initial conditions of this heterogeneity. We then determined the dynamic factors that modulated the appearance of APD and Cai alternans at the pacing periods for which the alternans occurred. We found that for our AFc model with the decrease in kiCa, the alternans were driven by the calcium cycle, whereas for the basic AFc model, the alternans resulted from interactions between the membrane and calcium cycles. These experiments enabled us to develop an iterated model that considered the variables of the membrane and calcium cycles, as well as the coupling between these cycles. Analysis of the data revealed that the iterated model should consist of the following dependent variables: calcium load in the sarcoplasmic reticulum (SR), cytoplasmic calcium and the duration of the action potential. Our iterated model was able to reproduce the characteristics of the dynamics of the system represented by human atrial tissue with the electrophysiological remodeling associated with AFc paced periodically.